Актуальные вопросы профилактики гриппа и других ОРВИ

Ерофеева М.К., Позднякова М.Г., Максакова В.Л.

Грипп и другие острые респираторно–вирусные инфекции (ОРВИ) остаются плохо контролируемыми инфекциями. Причин для этого много: высокая контагиозность вирусов, скорость и массивность поражения, полиэтиологичность возбудителей, смешанный характер инфекций, выраженная изменчивость антигенных свойств вирусов, нерациональная фармакотерапия, ограниченность специфической профилактики, а также быстро развивающаяся резистентность к препаратам.

В комплексе противоэпидемических мероприятий против гриппа и ОРВИ используют два основных способа предупреждения вирусных заболеваний: специфическая профилактика (вакцинопрофилактика) и неспецифическая защита с использованием препаратов прямого и непрямого противовирусного действия.

Специфическую профилактику осуществляют при использовании сезонных гриппозных вакцин. Следует отметить, что существующие в настоящее время вакцины защищают только от вирусов гриппа, а не от многочисленных респираторных вирусов, вызывающих простудные или гриппоподобные заболевания. Кроме того, профилактическая эффективность гриппозных вакцин напрямую зависит от совпадения антигенной характеристики вакцинных и эпидемических вирусов. Несмотря на всемирную сеть контроля за циркуляцией вирусов гриппа и строгий отбор наиболее актуальных штаммов для производства вакцин, все же эпидемический штамм всегда может сколько–нибудь отличаться от возбудителей предшествующих эпидемий, входящих в состав вакцины [1].

В 1980–е гг. отставание вакцинных штаммов от эпидемических встречалось довольно часто. К сожалению, подобное наблюдается и в последние годы. Так, в сезон 2003–2004 гг. в состав гриппозных вакцин был рекомендован и включен штамм А/17/Панама/99/242 (H3N2), в то время как заболевания гриппом в эпидемический период были вызваны преимущественно новым штаммом А/Вайоминг/3/03 (H3N2).

Еще сложнее ситуация с включением в состав гриппозных вакцин штаммов вирусов гриппа типа В. В циркуляции присутствуют две антигенные разновидности вируса гриппа типа В, которые имеют эпидемическую значимость: В/Виктория /2/87 и В/Ямагата/16/88. В эпидемический сезон 2005–2006 гг. в состав гриппозных вакцин был включен штамм В/Шанхай/361/02, относящийся к так называемой ямагатской ветви эволюционного древа вирусов гриппа В. Расшифровка этиологической природы вспышек гриппа в Санкт–Петер­бурге в 2006 г. показала, что у подростков и молодых людей заболевания были вызваны вирусом типа В викторианской ветви, не входящим в состав вакцин.

Аналогичная ситуация имела место и в эпидемический сезон 2008–2009 гг., когда в составе гриппозных вакцин присутствовал штамм В/Флорида/4/06 ямагатской линии, а заболевания гриппом в Санкт–Петербурге в феврале – апреле 2009 г. в организованных коллективах детей, подростков и молодежи также были обусловлены вирусом гриппа типа В, относящимся к викторианской эволюционной линии. Из приведенных примеров видно, что главная трудность борьбы с гриппом заключается в необходимости постоянно обновлять состав гриппозных вакцин [7].

Кроме того, в случае возникновения пандемии гриппа сложным представляется в короткие сроки приготовить достаточное количество пандемических вакцин для защиты всего неиммунного населения. Как показала ситуация 2009 г., новый пандемический вирус А (Н1N1) [13] распространялся среди людей быстрее, чем практическая медицина была готова осуществить производство вакцины и вакцинацию эпидемически значимой части населения. Рассчитывать на поступление зарубежных гриппозных вакцин в случае возникновения пандемии будет вряд ли возможно, т.к. другие страны – производители вакцин будут в первую очередь защищать свое население.

Поэтому очевидно, что профилактика эпидемий и пандемий гриппа должна основываться не только на применении противогриппозных вакцин, но и на расширении спектра препаратов для экстренной профилактики гриппа и ОРВИ в условиях начавшейся вспышки [19,27,30,31].

Роль химиопрофилактики и химиотерапии особенно возрастает в период пандемий, когда появляется новый штамм гриппа с новой антигенной структурой, а также если речь идет о пациентах с иммунодефицитами (ре­ципиенты донорских органов и костного мозга, ВИЧ–ин­фицированные, пожилые и т.д.). Применение химиопрепаратов является одним из самых массовых, простых, достаточно эффективных способов профилактики и лечения вирусных инфекций [4,5,9–11,18,28,29].

Поиск и создание эффективных противовирусных средств прямого и непрямого действия и возможно более широкого спектра их активности за счет продуктов синтетического происхождения остается чрезвычайно важной задачей практического здравоохранения. С другой стороны, бесконтрольное применение химиопрепаратов, в особенности прямого действия, быстро приводит к селекции лекарственно–устойчивых штаммов, что существенно снижает эффективность не только профилактики, но и терапии уже заболевших людей [8].

Появление резистентности при использовании синтетических соединений в качестве монотерапии вирусных инфекций в последние десятилетия стало основной причиной ограниченного использования противогриппозных химиопрепаратов. Первые данные о вирусах, резистентных к ремантадину и дейтифорину, были опубликованы в начале 1980–х гг. [15,17]. Вирусы гриппа H1N1 и H3N2, устойчивые к дейтифорину, ремантадину и адапромину, были выделены на территории России и Монголии начиная с 1982 г. Резистентность вирусов обу­словлена не только спонтанной мутацией под действием химиопрепаратов, но и влиянием используемых вакцин [17].

Была изучена также чувствительность дейтифорин–резистентного варианта вируса гриппа к другим противогриппозным препаратам, в частности, была обнаружена высокая чувствительность к рибавирину, но практически нечувствительность к имеющим сходное строение ремантадину [3] и адапромину [14]. Устой­чи­вая резистентность к дейтифорину, ремантадину и адапромину была обнаружена у штаммов вируса гриппа А (H1N1), выделенных в 1985–1988 гг., отличительной особенностью которых явилось несоответствие их антигенной структуры доминирующим вариантам [16]. Мониторинг антивирусной резистентности среди выделенных вирусов показал, что при использовании известных препаратов изменения происходят в различных генах, оставаясь внутри одного подтипа вируса H1N1 [26].

Амантадин и ремантадин в настоящее время имеют очень низкую эффективность против вирусов гриппа. Исследования, проведенные в США [24] и азиатских странах [25], показали, что устойчивые мутации вируса гриппа A /H3N2 отмечаются примерно у 90% больных, принимающих ремантадин. Общемировая тенденция развития устойчивости вируса гриппа А к производным адамантана увеличивается. Современные изоляты пандемического вируса гриппа A (H1N1) 2009 практически на 100% являются ремантадин–устойчивыми.

Резистентность к препаратам адамантанового ряда появляется в результате точечной мутации вируса. У мутантов изменяется структура трансмембранного домена М2 белка, что приводит к изменению структуры ионного канала вируса [32]. В результате доступность ключевого аминокислотного остатка резко ограничивается, карбоциклический остов химиопрепаратов оказывается неспособным проникнуть в полость ионного канала и, следовательно, блокировать обмен протонов. Недавние исследования показали, что устойчивые к лекарству вирусы–мутанты ослабляют связывание химического препарата за счет дестабилизации спиральной молекулярной структуры [33].

Проблема появления устойчивости вируса гриппа к препаратам приводит к ситуации, когда набор противовирусных средств оказывается крайне мал. Вследствие этого у больных наблюдается селекция устойчивых к препаратам штаммов, и вероятность их появления нарастает с увеличением продолжительности лечения и широты использования лекарственных средств в клинической практике. Поэтому крайне важно иметь как можно более широкий набор противогриппозных препаратов с различным механизмом действия.

Новой и весьма перспективной группой противовирусных препаратов являются интерфероны (ИФН) и индукторы интерферона. В настоящее время не вызывает сомнений положение о том, что одной из основных причин высокой инфекционной заболеваемости являю­тся вторичные иммунодефицитные состояния (ИДС). Именно лица с ИДС первыми вовлекаются в эпидемический процесс, что является пусковым механизмом его активизации в организованных коллективах. По официальным данным, около 50% населения России страдает иммунодефицитами различной этиологии. ИДС (вторичные) способствуют более частому развитию у пациентов распространенных инфекционных заболеваний, в особенности ОРВИ. В свою очередь частые ОРВИ инициируют и усиливают вторичные иммунодефициты [18].

По данным Ф.И Ершова, состояние системы ИФН в современной человеческой популяции может трактоваться как «постоянно углубляющийся дефицит». Если в 1990–е гг. только у 20% здоровых индивидуумов можно было констатировать проявления состояния ИФН–де­фицита, то в настоящее время аналогичными критериями он выявляется у более чем 1/4 по α–ИФН и у более чем 1/3 по γ–ИФН обследованных лиц [6]. Факторы, способствующие этому, различны. Прежде всего это связано с изменением экологической обстановки окружающей среды, интенсивным развитием информационных технологий (компьютеризация, мобильная связь, телевидение), и как следствие – к развитию стресс-зависимых состояний, приводящих к снижению сопротивляемости организма, ослаблению иммунной системы и развитию различных патологических изменений у человека. Вместе с вышеперечисленным наблюдается интенсивный рост числа вирусных и бактериальных инфекций, появление новых неконтролируемых инфекций (SARS, птичий грипп), возбудители которых не чувствительны к общепринятой терапии, что приводит к гиперстимуляции иммунной системы и ведет к ее истощению. Увеличение числа больных, страдающих аллергическими и аутоиммунными заболеваниями, новообразованиями, формирует популяцию людей с вторичными иммунодефицитами, вызванными как хроническими инфекциями, так и действием техногенных факторов.

В этой связи особого внимания заслуживают препараты ИФН – низкомолекулярного белка глобулиновой природы, вырабатываемого организмом в ответ на ряд неблагоприятных воздействий, в том числе и на вирусную инфекцию [4,12]. ИФН проявляют свою активность против большинства вирусов, играют важнейшую роль в иммунном ответе организма на внедрение инфекционного начала. ИФН – группа биологически активных белков или гликопротеинов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции, которые относят к видоспецифичным цитокинам. Сис­те­ма ИФН включает в себя отвечающие за синтез ИФН гены и их рецепторы, сами ИФН, специфические клеточные рецепторы и, наконец, ферментные системы клеток, активирующиеся при взаимодействии ИФН с этими рецепторами, прежде всего 2′,5′–олигоаденилсинтетазу и протеинкиназу [4,6].

Способностью вырабатывать ИФН в той или иной степени обладают все клетки организма, но наиболее ярко она выражена у иммунокомпетентных клеток. В зависимости от антигенной структуры ИФН и клеток–продуцентов выделяют продуцируемые макрофагами ИФН–α, фибробластами ИФН–β и Т–клетками ИФН–γ. α–ИФН и β–ИФН имеют одинаковые рецепторы и относятся к первому типу ИФН, а γ–ИФН – ко второму типу: иммунным, многофункциональным ИФН, синтезируется только клетками иммунной системы, это натуральные киллеры, Т–хелперы, Т–супрессоры. Установлено, что интерфероногенез складывается из трех четко следующих друг за другом этапов (индукция, продукция, действие) и представляет собой своеобразную цепную реакцию в ответ на «сигнал тревоги» – чужеродную генетическую информацию. Противо­вирус­ная активность ИФН не связана с непосредственным воздействием на вирион, а является следствием изменения обменных процессов на клеточном уровне. ИФН подавляют репродукцию генетического материала вирусов на стадии, которая является обязательной для всех вирусов, – они блокируют начало трансляции, т.е. синтез вирусоспецифических белков, распознавая и дискриминируя вирусные информационные РНК от клеточных. Непосредственно механизм действия ИФН заключается в индукции синтеза протеинкиназы, которая фосфорилирует один из инициирующих факторов трансляции.

Из биологических свойств ИФН следует указать на его активное участие совместно с другими цитокинами как в запуске и интенсификации механизмов специфического иммунитета, так и в самой ранней стимуляции неспецифических факторов защиты [6]. Под действием ИФН повышается эффективность иммунного распознавания антигенов, усиливаются фагоцитарная и цитолитическая функции иммунокомпетентных клеток, направленные на элиминацию возбудителя. Это позволяет рассматривать препараты интерферона как одни из наиболее перспективных средств защиты от ОРВИ. Природные (лейкоцитарный, фибробластный, иммунный) ИФН относятся к первому поколению препаратов. Рекомбинантные ИФН относят к препаратам второго поколения, они не только значительно дешевле природных, но и более безопасны. Такими препаратами являются достаточно широко применяемые в России для профилактики и лечения гриппа гриппферон, Реаферон ЕС липинт, Ингарон и др. [6,12].

Новой и весьма перспективной группой лекарственных средств, вызывающих в организме человека образование собственных (эндогенных) α–ИФН, β–ИФН, γ–ИФН, являются индукторы интерферона [2,6]. Образование эндогенного ИФН является более физиологичным процессом, чем постоянное введение больших доз экзогенного ИФН.

Индукторы интерферона представляют собой весьма разнородную группу высоко– и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, сочетающих в себе ряд положительных качеств – высокий уровень и широкий спектр специфической активности, способность подавлять вирусную репродукцию, достаточную длительность противовирусного действия, высокий химиотерапевтический индекс [20,21]. Противо­вирус­ная активность ряда индукторов ИФН в целом совпадает с ранее выявленной активностью экзогенных ИФН.

Важными свойствами индукторов ИФН является их способность вызывать пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтических и профилактических эффектов, а также стимулировать нейтрофилы периферической крови, увеличивая их противовоспалительный потенциал, что особенно важно при широко распространенных смешанных (вирусно–бактериальных) инфекциях. Индукторы ИФН хорошо сочетаются с химиопрепаратами, антибиотиками, иммуномодуляторами. Важным качеством этой группы препаратов является способность некоторых индукторов ИФН «включать» синтез ИФН в определенных популяциях клеток и органах, что в ряде случаев имеет определенные преимущества перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов ИФН. В результате изучения соединений различной природы – акридонов, флуоренонов – был выявлен ряд перспективных индукторов ИФН.

Среди индукторов интерферонов первого поколения следует отметить производные акридинуксусной кислоты. Низкомолекулярный синтетический индуктор интерферона, относящийся к классу акридонов, – циклоферон обладает широким спектром противовирусной активности, эффективен в отношении бактерий, простейших, обладает иммуномодулирующим действием, радиопротективной активностью, ингибирует рост злокачественных клеток. Циклоферон индуцирует синтез раннего α–интерферона. Ввиду низкой токсичности соединения возможны его и пероральное, и парентеральное использование. В качестве средства экстренной профилактики ОРВИ и гриппа в период повышенного подъема заболеваемости также целесообразно назначать циклоферон [19].

Новым перспективным препаратом, который в последнее время находит широкое применение, является препарат Лавомакс®. Это современный препарат – индуктор ИФН, оказывающий иммуномодулирующий эффект и обладающий широким спектром противовирусного действия. Лавомакс® выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, 0,125 г.

Основным действующим веществом препарата Лавомакс® является тилорон – первый из описанных пер­оральных эффективных низкомолекулярных индукторов ИФН, который приводит к заметному и достоверному увеличению титров ИФН у лиц с его низкими фоновыми значениями. Тилорону, как и другим индукторам ИФН, свойственно явление гипореактивности – снижение уровня синтеза ИФН в ответ на повторное введение индуктора через короткий интервал времени. Противо­вирусные эффекты тилорона коррелируют с титрами ИФН в сыворотке, что позволяет рассматривать способность продуцировать эндогенный ИФН как основной механизм антивирусной активности [22].

Низкомолекулярный синтетический индуктор ИФН Лавомакс® стимулирует образование в организме α–, β– и γ–ИФН. Основны­ми продуцентами ИФН в ответ на введение Лавомакса® являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т–лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. После приема внутрь максимум продукции ИФН определяется в последовательности: кишечник – печень – кровь через 4–24 ч. Препарат обладает иммуномодулирующим, иммунокорригирующим, противовирусным действием. Иммуномодулирующее действие осуществляется посредством восстановления адекватного соотношения иммунокомпетентных клеток (Th/Ts) и нормализации синтеза антител в организме. Меха­низм противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус–специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов.

Лавомакс® эффективен в отношении широкого круга ДНК– и РНК–содержащих вирусов. В клинике препарат успешно применяется против различных вирусных инфекций, в том числе вызванных вирусами гриппа, другими респираторными вирусами, вирусами гепатита и герпес–вирусами. Для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ Лавомакс® разрешен с 18 лет. Взрослым при лечении гриппа и ОРВИ назначают по 125 мг 1 раз в первые 2 дня, затем по 125 мг через 48 ч, на курс – 6 таблеток. Для профилактики гриппа и ОРВИ препарат назначают в дозе 125 мг 1 раз/нед. в течение 6 нед. Курсовая доза – 750 мг (6 таблеток). Побочные действия – возможно развитие диспепсии, кратковременного озноба, аллергических реакций.

На базе ФГУН «Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Роспотребнад­зора проведено клинико–эпидемиологическое плацебо–контролируемое наблюдение по изучению профилактической эффективности препарата Лавомакс® в отношении гриппа и ОРВИ. В наблюдении участвовали взрослые лица, относящиеся к группе повышенного риска по заболеваемости гриппом и ОРВИ. Методом случайной выборки были сформированы две равноценные группы – основная и контрольная – по 100 человек. Лица из основной группы принимали Лавомакс® по схеме, разработанной для профилактики заболеваемости гриппом и ОРВИ: по 1 таблетке 0,125 г 1 раз/нед. (фиксированные дни) в течение 6 нед. Лицам из контрольной группы специфическая и неспецифическая профилактика не проводилась [23].

С целью подтверждения этиологии респираторного заболевания у всех заболевших был взят материал (носоглоточные смывы) для исследования методом ИФА. Данные лабораторной диагностики свидетельствовали о преимущественной циркуляции вирусов парагриппа 2 типа и аденовирусов, вирусы гриппа не выделены. Результаты исследования показали, что применение Лавомакса® для профилактики ОРВИ по стандартной схеме в течение 6 нед. привело к выраженному снижению заболеваемости ОРВИ в основной группе по сравнению с контрольной группой в течение всего периода приема препарата и двух недель дополнительного наблюдения (всего 8 нед.). Индекс эффективности составил 4,0 при соответствующем показателе защищенности 75%, что свидетельствует о высокой профилактической активности Лавомакса®. Средняя продолжительность случая ОРВИ в основной группе (на фоне профилактического использования препарата) достигла 2,0±1,00 сут., в группе контроля – 10,08±5,23 сут., т.е. использование Лавомакса® для профилактики ОРВИ привело к сокращению средней продолжительности случая ОРВИ в опытной группе по сравнению с контрольной группой в 5,4 раза.

Полученные данные свидетельствуют о высокой клинико–эпидемиологической эффективности препарата в отношении широкого спектра респираторных вирусов. Является удобной схема применения с целью профилактики – 1 раз/нед. Отсутствие побочных реакций и нежелательных явлений позволяет рекомендовать противовирусный препарат Лавомакс® в качестве современного средства для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ у взрослых в период сезонного и эпидемического подъема заболеваемости.

Таким образом, оригинальный отечественный ин­дуктор эндогенного ИФН Лавомакс®, обладающий противовирусным, иммуномодулирующим действием, эффективен при профилактике гриппа и ОРВИ и является хорошей альтернативой для защиты от указанных заболеваний в эпидемический и межэпидемический период.

Литература

1. Бурцева Е.И. Специфическая профилактика гриппа в условиях современного эпидемического процесса: Автореф. дисс… докт. мед. наук. – М., 2005. – 52 с.

2. Гариб Ф.Ю. Повышение противовирусной активности при сочетанном использовании индукторов интерферона / Ф.Ю. Гариб, А.П. Ризопулу // Тез. докл. Росс. науч.–практ. конф., посв. 110–летию каф. инф. болезней ВМедА им. С.М. Кирова «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины». – СПб., 2006. – С. 74.

3. Грибкова Н.В., Н.Ф. Казак, В.И. Вотяков. Изучение чувствительности к ремантадину и рибавирину вируса гриппа А, резистентного к 2–(1 –аминоэтил)–бицикло[2.2.1]гептан хлориду. – Вопросы вирусологии. – 1984. – № 29 (5). – С. 619–621.

4. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. – М.: Медицина, 1998. – 186 с.

5. Ершов Ф.И., Чижов Н.П., Тазулахова Э.Б. Противовирусные средства. – СПб., 1993. С. 11–15.

6. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2005. – 368 с.

7. Ерофеева М.К. Современные проблемы гриппа и его специфической профилактики / Ерофеева М.К., Никоноров И.Ю. // TERRA MEDICA nova. – 2009. – № 2 (57). – С. 3–9.

8. Зарубаев В.В. Чувствительность к химиопрепаратам циркулирующих в России штаммов вируса гриппа в эпидсезоны 2006–2008 гг. / В.В. Зарубаев, В.М. Гусева, А.А. Штро // Бюллетень Проблемной комиссии / Под ред. В.И. Покровского, Д.К. Львова, О.И. Киселева, Ф.И. Ершова. – СПб. – Б.и. – Вып. 2. – С. 97–98.

9. Карпухин Г. И. Профилактика и лечение гриппа. – Л.: Медицина, 1991. – 192 с.

10. Киселев О.И. с соавт. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРВИ. – СПб., 2000.

11. Киселев О.И. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей. – СПб., 2002.

12. Киселев О.И. Интерферон–гамма: новый цитокин в клинической практике. ИНГАРОН / О.И. Киселев, Ф.И. Ершов, Э.Г. Деева. – М.: Изд–во «Дмитрейд График Групп», 2007. – 348 с.

13. Киселев О.И. Геном пандемического вируса гриппа А/H1N1. – 2009. – СПб. – М.: Изд–во «Дмитрейд График Групп», 2011. – 164 с.

14. Козелецкая К.Н., Медведев М.Л., Голубев Д.Б. Чуствительность к ремантадину и другим химиопрепаратам вирусов типа А 1982–1983 гг. выделения // Микробиологический журнал. – 1986. – № 48 (4). – С. 67–71.

15. Козелецкая К.Н., В.М. Блинов, В.А. Каргинов, В.В. Бурмистрова, А.Н. Синяков, Д.Б. Голубев. Изменение функциональной активности и первичной структуры белка М2 у резистентных к ремантадину и дейтифорину вариантов вируса гриппа: общие и индивидуальные отличия от исходного штамма., // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. – 1989. – № 6. – С. 33–38.

16. Козелецкая К.Н., Гринбаум Е.Б., Жамсрангийн М., Бурмистрова В.В., Киселев О.И. Выделение и изучение свойств современных вирусов гриппа А (Н1N1) с природной резистентностью к ремантадину // Вопросы вирусологии. – 1990. – 35, № 4. С. 289–293.

17. Козелецкая К.Н., Каргинов В.А., Киселев О.И., Мишин В.П., Гринбаум Е.Б., Бурмистрова В.В. Происхождение резистентности к химиопрепаратам у природных изолятов вируса гриппа А Вестник Российской академии медицинских наук. – 1995. – № 5. – С. 36–41.

18. Мезенцева М.В. Закономерности функционирования и направленная коррекция цитокиновой регуляторной сети: Автореф. дисс. …докт. биол. наук. – М., 2006. – 42 с.

19. Романцов М.Г. Фармакотерапия гриппа, включая вирус типа А/Hsw1N1 и респираторных вирусных заболеваний / М.Г. Романцов, Т.В. Сологуб, А.Л. Коваленко. Лекции для врачей. – СПб., 2011. – 36 с.

20. Селькова Е.П. Использование отечественного препарата Амиксин в профилактике ОРВИ / Е.П. Селькова, Г.Г. Онищенко // Тез. докл. 7–го Росс. конгр. «Человек и лекарство». – 2000. – С. 221.

21. Учайкин В.Ф. Применение арбидола и амиксина в качестве этиотропной терапии гриппа и ОРВИ у детей / В.Ф. Учайкин, Ф.С. Харламова, С.Р. Чешик // Педиатрия. – 2004. – № 5. – С. 73–77.

22. Корюкова Е.Б. Лавомакс в лечении генитального герпеса // В сб.: Лавомакс в клинической практике. – М.: МДВ, 2007. – С. 145 – 155.

23. Лыткина И. Профилактическая эффективность препарата Лавомакс при гриппе и ОРВИ / И. Лыткина, Т. Гренкова // Врач. — 2010. — № 4. — С. 64–67.

24. Bright R.A., Shay D.K., Shu B., Cox N.J., Klimov A.I., Adamantane resistance among influenza A viruses isolated early during the 2005–2006 influenza season in the United States // JAMA, 2006, 295 (8), 891–4.

25. Deyde V.M., Xu X., Bright R.A., Shaw M., Smith C.B., Zhang Y., Shu Y., Gubareva L.V., Cox N.J., Klimov A.I., Surveillance of reitance to adamantanes among influenza A(H3N2 and A(H1N1) viruses isolated worldwide // J. Infect. Dis., 2007, 196 (2), 249–57.

26. Cheng P.K.C., Leung T.W.C., Ho E.C.M., Leung P.C.K., Ng A.Y.Y., Lai M.Y.Y. and Lim W.W.L. Oseltamivir– and Amantadine–Resistant Influenza Viruses A (H1N1) // Emerg Infect Dis., 2009, 15(6), 966–968.

27. Ferguson N.M., Cummings D.A., Fraser C., Cajka J.C., Cooley P.C., Burke D.S., Strategies for mitigating an influenza pandemic // Nature, 2006, 442 (7101), 448–52.

28. Islam T. and von Itzstein M., Anti–influenza drug discovery: are we ready for the next pandemic? // Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, 2008, 61, 293–352.

29. McCullers J.A. The clinical need for new antiviral drugs directed against influenza virus // Journal of Infectious Diseases, 2006, vol. 193(6), 751–753.

30. Meanwell N.A., Belema M., Carini D.J., D'Andrea S.V., Kadow J.F., Krystal M., Naidu B.N., Regueiro–Ren A., Scola P.M., Sit S.Y., Walker M.A., Wang T., Yeung K. S. Developments in antiviral drug design, discovery and development in 2004. [Review] // Current Drug Targets – Infectious Disorders, 2005 vol. 5(4), 307–400.

31. Narain J.P., Kumar R., Bhatia R. Pandemic (H1N1)2009:Epidemiological, clinical and prevention aspects // The National Medical Journal of India, 2009, 22(5):e1–e6.

32. Du Q.–S, Wang S.–Q., Huang R.–B., Chou K.–C. Computational 3D structures of drug–targeting proteins in the 2009–H1N1 influenza A virus // Chem. Phys. Lett., 2010, 485,191–195.

33. Wang J.–F., Wei D.–Q., Chou K.–C. Insights from investigating the interactions of adamantane–based drugs with the M2 proton channel from the H1N1 swine virus // Biochem Biophys Res Commun, 2009, 388 (2), 413–7.