Рациональная антибактериальная терапия воспалительных заболеваний в оториноларингологии на современном этапе

Николаев М.П.

Воспалительные заболевания в оториноларингологии составляют около 87% [11]. В патогенезе этих заболеваний этиологическую роль играют различные бактерии, но преимущественно: Streptococcus pneumonie, Haemophilis influenzae и Moraxella catarralis [13]. В этой связи включение антибактериальных препаратов в схемы патогенетической терапии оправдано. Однако в настоящее время борьба с инфекцией представляет большие трудности. Обусловлено это в большей мере резистентностью микроорганизмов к антибактериальным препаратам [8].

Развитие приобретенной устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам может формироваться различными механизмами:

– изменением проницаемости клеточной стенки бактерий для препарата;

– изменением места действия лекарственного средства в микробной клетке;

– активным выведением антибиотика из микробной клетки;

– продукцией фермента, как b–лактамазы, который гидролизует антибиотик и тем самым инактивирует его.

Поэтому для успешного проведения антибактериальной терапии необходимо выполнение следующих условий:

– антибиотик следует применять только в том случае, если микроорганизм, возбудитель заболевания был чувствителен;

– антибиотик следует использовать в той дозе (разовой, суточной) и вводить таким путем, чтобы обеспечить его непосредственный контакт с возбудителем, причем содержание антибиотика в очаге воспаления должно быть достаточным для подавления роста жизнеспособных организмов;

– антибиотик должен назначаться длительным курсом, в среднетерапевтических дозах с соблюдением кратности приема препарата;

– препарат не должен обладать тяжелыми побочными реакциями.

С учетом изложенного разработаны в настоящее время схемы рациональной антибактериальной терапии воспалительных заболеваний ЛОР–органов [2].

Риносинусит

Доминирующим инфекционным агентом острого риносинусита являются S. pneumoniae, реже встречаются H. influenzae, M.catarralis, S. pyogenus, S. aureus [9]. В подобных случаях препаратом выбора перорально являются ингибиторзащищенный аминопенициллин амоксициллин/клавуланат либо пероральные цефалоспорины II генерации (цефуроксим аксетил), а также макролиды кларитромицин, азитромицин и тетрациклин, доксициклин.

Тяжелое течение риносинусита требует парентерального введения ингибиторзащищенных аминопенициллинов амоксициллина /клавуланата и ампициллина/сульбактама либо цефалоспоринов II (цефуроксима) и III генерации (цефатоксима, цефтриаксона, цефоперазона). При тяжелом течении риносинусита оправдано бактериологическое исследование, и выполнено оно должно быть в более ранние сроки, предшествующие антибактериальной терапии [16].

Хронический риносинусит наиболее вероятными этиопатогенетическими агентами имеет неспорообразующие анаэробные бактерии родов Peptocоccus spp., Peptostreptococcus spp., Vellonella spp., Prevotella spp., Fusobacterium spp., Bacteoides spp., S. Pneumoniae, H. Influenzae, M. Catarralis, S. aureus и грибы родов Candida, Rhizos, Mucor, Aspergillus – как в монокультурах, так и в ассоциациях друг с другом [9]. Препаратом выбора в период ремиссии являются ингибиторзащищенный аминопенициллин амоксициллин/клавуланат, а также фторхинолоны IV генерации моксифлоксацин, гемлоксацин, нитроимидазол, метронидазол, противогрибковый полиен амфотерицин В. В период обострения определяющим фактором является тяжесть течения заболевания: при легком и среднетяжелом течении схемы лечения тождественны таковым при остром риносинусите, при тяжелом течении обострившегося заболевания целесообразно включение фторхинолонов IV генерации. Безусловно показано бактериологическое исследование содержимого околоносовых пазух в такие же сроки с непременным анализом анаэробного роста [10].

Возникающий в условиях реанимации и интенсивной терапии риносинусит у пациентов чаще всего ассоциируется с грамнегативными бактериями: P. aeroginosa. K. Pneumoniae, E. coli, Acinetobacter spp; грампозитивные S. aureus, S. epidermidis и Streptococcus spp. встречаются реже [9]. Лечение таких риносинуситов предполагает парентеральное применение ингибиторзащищенных аминопенициллинов ампициллин/сульбактама, амоксициллин/клавуланата, ингибиторзащищенного карбоксипенициллина тикарциллина/клавуланата, цефалоспоринов III генерации цефотаксима, цефтриаксона, цефоперазона в сочетании с аминогликозидами аминокацином, нетилмицином. Кроме того, показано применение цефалоспорина IV генерации цефепима, карбопенемов имипенема, меропенема, фторхинолонов II генерации ципрофлоксацина, офлоксацина, перлоксацина. Непременно показано бактериологическое исследование содержимого синусов.

Тонзиллофарингит

Поскольку бактериологическое обсеменение одновременно захватывает слизистую оболочку миндалин и глотки, то обоснован термин тонзиллофарингит. При тонзиллите и тонзиллофарингите доминирует S. Piogenes, значительно превосходя по распространенности Streptococcus spp. групп C и G и экзотическую Arcanobacrium haemolyticum, определенную роль в возникновении и развитии тонзиллофарингитов могут играть Mycoplasma pneumoniae [18] и Chlamidophila pneumoniae [22]. Терапия острого тонзиллита опирается на пероральное применение природного пенициллина и аминопенициллина амоксициллина, а также цефалоспорина I генерации цефалодроксила, бензитилпенициллина. Альтернативой непереносимости пациентами лактамов служит применение лечебных схем на основе макролидов эритромицина, азитромицина, спирамицина, кларитромицина, рокситромицина. При непереносимости же и лактамов, и макролидов препаратами выбора становятся линкосамиды линкомицин, клиндамицин. Бактериологически подтвержденное присутствие M. pneumoniae и C. pneumoniae требует применения макролида азитромицина [15].

Рецидивирующий тонзиллит требует применения лечебных схем на основе ингибиторзащищенного амоксициллина/клавуланата, перорального цефалоспорина II генерации цефуроксим аксетила и линкосамидов линкомицина и клиндамицина [10].

Наружный отит

Локализованный наружный отит (фурункул слухового прохода) в большинстве случаев ассоциируется со Staphilococcus spp., среди которых преобладают S. aureus и S. epidermidis [20,24], в том числе их метициллин–резистентные штаммы, требуют системного применения антибактериальных препаратов лишь изредка при появлении симптомов интоксикации. В подобных случаях показано применение резистентных к пенициллиназе пенициллина оксациллина, ингибиторзащищенных аминопенициллинов ампициллина/сульбактама, аминоксициллина/клавуланата либо пероральных цефалоспоринов I генерации цефалексина, цефадроксила в наиболее тяжелых случаях. Оправдано применение парентерального цефалоспорина I генерации цефазолина [21], при рецидивирующем тяжелом течении наружного отита оправдано применение гликопептида ванкомицина и оксазолидинона линезадолида [10] и антибактериальных препаратов резерва грампозитивной кокковой направленности. Возможно местное применение природного антибиотика мупаирацина [1,9].

Диффузный наружный отит чаще ассоциируется с грамнегативной (Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonos aeoginosa), нежели с грампозитивной (S. aureus, Enterococcus faecalis) бактериальной флорой и дрожжеподобными и плесневыми грибами [Schawal, 2002], требует местного лечения антисептиками, мупироцином и противогрибковыми азолами клотримазолоном, аллиламинами нафтифином и тербинафином [5]. В случае генерализации процесса показано пероральное применение ингибиторзащищенных аминопенициллинов ампициллина/сульбактама, амоксициллина/клавуланата и пероральных цефалоспоринов (цефалолексин, цефадроксил, цефаклор, цефуроксил аксетил) [3].

Злокачественный наружный отит, обычно формирующийся на фоне сахарного диабета и ассоциирующийся вообще исключительно с P. aeroginosa, требует применения антисинегнойных антибактериальных препаратов в комбинации с аминогликозидами II (томбрамицин, нетилмицин) и III (амикацин) генераций; уреидопенициллинов азлоциллина, пиперациллина (тазобактама, ингибиторзащищенного карбоксипенициллина тикарцилина/клавуланата, парентеральных цефалоспоринов III (цефтазидим, цефапирозон) и IV (цефепил) генераций, монобактама азтреонама, фторхинолона II генерации ципрофлоксацина [23]. В случаях, не связанных с сахарным диабетом, злокачественный отит ассоциируется с S. aureus и Streptococcus spp. и для его излечения наряду с парентеральными цефалоспоринами III (цефтазидим, цефоперазон) и IV (цефепим) генераций может быть применен карбапенем меропенем [10].

Тактика антибактериальной составляющей лечения остеомиелита височной кости, ассоциирующегося, как правило, с P. aeroginosa, не отличается от таковой при злокачественном наружном отите [10].

Средний отит

Острый средний отит в подавляющем большинстве случаев характеризуется присутствием наиболее часто встречающегося грамположительного C. pneumoniae и реже грамнегативных H. influenzae и M. catarralis. На долю прочих ассоциирующихся с острым средним отитом бактерий приходится не более 10% случаев: грампозитивные S. pyogenes и S. aureus, крайне редко встречаются бактериальные ассоциации [Butter, Willias, 2003]. Все перечисленные виды бактерий за исключением S. pyogenes обладают выраженной способностью к формированию резистентности к тем или иным антибактериальным препаратам. Препаратом выбора является аминопенициллин аминоксициллин, отсутствие эффекта от которого является основанием перехода на ингибиторзащищенный аминопенициллин амоксициллин/клавуланат либо цефалоспорины II (пероральный цефуроксим аксетил) или III (парентеральный цефтриаксон) генераций. Макролиды (кларитромицин, азитромицин) могут быть препаратами выбора при противопоказаниях к применению лактамов общего характера. Проведенная ранее безрезультативная антибактериальная терапия требует применения ингибиторзащищенных аминопенициллинов уже на первом этапе лечения [10].

Гнойная форма хронического среднего отита ассоциируется с присутствием S. aureus либо P. аeruginosa, хотя нередко в его этиопатогенезе принимают участие дрожжеподобные грибы родов Candida и Gedrichum, плесневые грибы родов Aspergillus, Phycomycetes, Rhyzopus, Actinomyces, Peniecillium, Scopulariopsis, Cephlosporium, Mucor, Altenaria [5] и многокомпонентные ассоциации бактерий с почти непременным участием анаэробов.

Стартовая антибактериальная терапия опирается на применение ингибиторзащищенного аминопенициллина амоксициллина/клавуланата. Однако бактериально подтвержденное присутствие P. aeruginosa требует применения антисинегнойных антибактериальных препаратов в комбинации с аминогликозидами II (тобрамицин, нетилмицидин) и III (амикацин) генераций; уреидопенициллинов азлоциллина, пенициллина, пепирациллина и ингибиторзащищенного его аналага пиперациллина (тазобактам, ингибиторзащищенного карбоксипенициллина тикарциллина/клавуланата, парентеральных цефалоспоринов III (цефтазидим, цефоперазон) и IV (цефепим) генераций, монобактама, азтреонама, фторхинолона II генерации ципрофлоксацина; отомикоз требует применения противогрибковых азолов миконазола, флуконазола и полиена амфотерицина В [3].

Как видно из вышеизложенного, современная практическая оториноларингология немыслима без применения целого набора антибактериальных препаратов, включая лактамные антибиотики b–лактамы, аминогликозиды, макролиды, фторхинолоновые линиосалиды, гликопептиды, оксазолидономы, тетрациклины, нитроклидазолы, особняком стоящий мупироцин, противогрибковые полиены и азолы. Перечисленные антибактериальные препараты, изученные к настоящему времени с различной степенью подробности, различаются как механизмом действия, так и эффективностью при клиническом применении.

Суммарный спектр действия современных антибактериальных препаратов потенциально охватывает все значимые для оториноларингологической патологии бактерии. Широкое применение этих препаратов, к сожалению, не всегда оправданное и рациональное, оказывает выраженное давление отбора на микроорганизмы и селекцию резистентных и мультирезистентных к антибактериальным средствам штаммов. Существование таких штаммов вносит серьезные коррективы в планирование схем эмпирической антибактериальной терапии – наиболее рациональной стратегии стартовой этиопатогенетической терапии в оториноларингологии. Планомерная систематическая бактериологическая и эпидемиологическая оценка степени распространенности приобретенной резистентности бактерий к антибактериальным средствам призвана стать научной основой для разработки схем рациональной антибактериальной терапии и мер по предотвращению глобального распространения резистентных и мультирезистентных штаммов бактерий в биосфере.

Вторичное бактериальное воспаление ЛОР–органов у пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии или в реанимациях, составляет около 25% от всех госпитальных инфекций [12]. Наиболее частыми являются инфекции дыхательных путей (33%).

Сложность лечения таких больных обусловлена тяжестью состояния и полимикробным характером инфекции, высоким уровнем резистентности бактерий к традиционным антибиотикам. Необоснованность бессистемного применения антибиотических средств приводит к распространению устойчивых штаммов микроорганизмов.

В этиологической структуре основных инфекций преобладают прежде всего стафилококки (Staphlococcus aureus 30% коагуляционегативные Staphilococcus spp. – 19%), P. aeruginosa (29%). Также встречаются другие грамотрицательные бактерии, прежде всего – Escherichia coli (13%), Acinetobacter spp. (9%), Klebsiella spp. (8%), Enteribacter spp. (7%), Proteus spp. (6%). Среди грамположительных бактерий большое значение имеют Enterococcus spp. и Streptococcus spp., характеризующиеся устойчивостью ко многим антибактериальным средствам [17].

При ранних риносинусогенных орбитальных и внутричерепных осложнениях, возникающих в первые сутки пребывания пациентов в стационаре, характер флоры зависит от особенностей патологии околоносовых пазух, приведшей к развитию данного гнойного воспаления процесса (в 50% выделены Streptococcus spp., в 40% – Staphilococcus spp., в 10% – бактерии кишечной группы: Enterococcus spp., Proteus spp., Escherichia coli). При бактериологическом исследовании содержимого субпериостального орбитального абсцесса у детей преобладает аэробная флора (Stretococcus spp., Staphilococcus spp., H. Influenzae, M. catarralis и др.), а у больных старше 15 лет практически всегда имеет место смешанная флора, почти всегда обнаруживаются анаэробные бактерии (Bacteriodes spp., Veillonella spp., Peptostrepcoccus spp., Fusobacterium spp. и др.) [7]. Описаны грибковые орбитальные осложнения, встречающиеся преимущественно у пациентов с иммунодефицитным состоянием.

Абсцесс надгортанника

При абсцессе надгортанника основным этиологическим фактором является H. influenzae типа B, а также определенное значение имеют грамотрицательные кокки (гемолитический Streptococcus spp., S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus) и анаэробные бактерии (Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp.) [7].

При гнойно–воспалительных процессах в клеточных пространствах шеи (абсцессы, флегмоны) микробиологическим исследованием выявляются в 45% наблюдений S. aureus, несколько реже S. pyogenes. Среди возбудителей были обнаружены также различные виды анаэробных бактерий.

Подавляющее большинство анаэробов чувствительны к ингиторзащищенным пенициллинам, ингибиторзащищенным цефалоспоринам, метронидазолу. фторхинолонам IV поколения.

При первых признаках инфекции, не дожидаясь результатов бактериологического исследования, следует начинать антибактериальную терапию немедленно [4,6]. Обычно назначают комбинацию двух и более антибактериальных средств, чтобы максимально охватить спектр потенциальных возбудителей. Длительность терапии должна быть достаточной для подавления жизнедеятельности возбудителя, элиминацию которого завершает иммунная система. При адекватном выборе антибиотиков и быстром наступлении эффекта бывает достаточно 7 дней. При тяжелых и осложненных формах лечение проводится более длительно. Показанием к переходу на альтернативные препараты являются невозможность применения средств первого выбора (например, аллергическая реакция), отсутствие клинического эффекта от препарата первого выбора в течение 48–72 часов при нетяжелом и 36–38 часов – при тяжелом течении инфекции, а также развитие серьезных нежелательных лекарственных реакций.

Причинами неэффективности антибактериальной терапии являются наличие высокой резистентности микроорганизмов, развитие суперинфекции (Enterobacter spp., Pseudomonos spp., грибы и др.); позднее начало адекватной антибактериальной терапии, неправильный выбор антибиотика (например, недостаточная биодоступность препарата и, как следствие, плохая пенетрация в респираторную систему либо неактивность антибиотика в отношении причинного патогена), несоблюдение режима дозирования препарата (способ введения, разовая доза, интервал между введениями).

Полимикробная структура нозокомиальной инфекции верхних дыхательных путей определяет и в значительной степени ограниченный выбор эффективных антибактериальных средств. Назначаемые антибиотики должны быть высокоактивными против всех аэробных и анаэробных возбудителей, они должны оказывать быстрый бактерицидный эффект, хорошо проникать в инфицированные ткани, обладать минимальным побочным эффектом [Reed,1998].

В качестве эмпирической терапии ранней госпитальной инфекции верхних дыхательных путей в отделениях интенсивной терапии или реанимации могут быть рекомендованы в режиме монотерапии при высеве S. pneumoniae – цефалоспорины III, P. aeruginosa – фторхинолон III–IV, H. influenzae, S. aureus – тикарциллин–клавуланат; в режиме комбинированной терапии – S. pneumoniae – цефалоспорин II–III + амоксициллин/клавуланат + аминогликозид; P. influenzae – оксациллин + аминогликозид, тикаррцин/клавуланат + аминогликозид, имипенем/ципластин, меропенем.

Оценка клинической эффективности эмпирического лечения производится через 48–72 часа после его начала. К этому времени поступают микробиологические данные, включающие идентификацию возбудителей и определение их чувствительности к антибактериальным препаратам.

С учетом изложенного выше приводим схему антибактериальной терапии инфекций уха, горла и носа в условиях стационара (табл. 1).

Можно заключить, что в настоящее время в арсенале антибактериальных средств против любого известного возбудителя бактериальных инфекций имеются такие антибиотики, как Панклав, рокситромицин лек, лендамицин и др. Но для проведения рациональной терапии необходимо помнить:

– при остром среднем отите ошибкой является назначение антибиотиков, неадекватных по спектру (оксациллин, линкомицин, гентамицин, сульфаниламиды);

– при остром среднем отите не рекомендуется назначать потенциально токсичные антибиотики (ко–тримоксазол, хлорамфеникол, аминогликозиды, тетрациклины);

– при остром синусите не следует назначать линкомицин (не действует на H. influenzae), оксациллин (малоактивен против пневмококка, не действует на H. influenzae), гентамицин (не действует на S. pneumoniae, H. influenzae);

– ко–тримоксазол не может быть рекомендован к широкому применению при синусите из–за высокой резистентности к нему S. pneumonie, H. influenzae и высокого риска развития тяжелых токсико–аллергических реакций (синдромы Стивенса–Джонсона, Лайелла).

Литература

1. Богданович Т.М., Страчунский Л.С. Клин микробиол антимикроб тер 1999; 1:!: 57–65.

2. Жуховицкий В.Г.Бактериологическое обоснование рациональной антибактериальной терапии в оториноларингологии// Вестн. оторинолар.2004:1: 5–15.

3. Каманин Е.И., Стецюк О.У. В кн.: практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под редакцией Л.С.Страчунского М.2002;379:211–218.

4. Крюков А.И. Туровский А.Б., Жуховицкий В.Г. Антибактериальная терапия ранних проявлений бактериалдьного воспаления верхних дыхательных путей у пациентов, находяшихся в отделении интенсивной терапии // Вестн. оторинолар. 2005; 1: 49–52.

5. Кунельская В.Я. Микозы в оториноларингологии. М., 1989.

6. Рязанов С.В.Рациональная антимикробная химиотерапия острых заболеваний верхних дыхательных путей. Consilium medicum 2004,6^1:4–7

7. Страчунский Л.С., Каманин Е.И, Тарасов А.А. и др. Клин микробиол антимикроб тер 1999; 1:1:83–88

8. Страчунский Л.С. Белоусов Ю.Б.,Козлов С.Н.Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии М.,2002.:214–218.

9. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей. М.,2002.

10. Страчунский Л.С.,Богданович Т.М. В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л.С. М.2002;379:32–39.

11. Фанта И.В.Научное обоснование организации специализированной амбулаторно–поликлоинической оториноларингологической помощи взрослдому населению крупного промышленного города в современных условиях: Автореф. дисс... канд. мед. наук. С–ПРетербург,2003.

12. Яковлев С.В., Суворова М.П.Антибиотики и химиотерпия. 1997; 42:10:23–28.

13. Bishai W.R. Otolaring Head Neck Surg 2002, 127:Suppl 6:3–9.

14. Butler C.C.,Williams Curr Infexct Dis Rep 2003:205–212.

15. Desrosiers M. J Otolaringol2002:Suppl 2:2–14.

16. Johnson B.C., Arvi A.Postgrad Med: 2003:11:115–118.

17. FinegoldS.M.,Wexler H.M. Clin Infect Dis 1996:23: Suppl 1^9–14.

18. ManiloffJ.Mycoplasmas molecular biologi and pathogenesis Washington 1992/

19. Reed M.D. Pediat Infect Dis J 1998:17:12: 1195–1199.

20. Roland P.S.,Stroman D.W.Laryngoscope 2002:112:1166–1177/

21. Sander R. Am Fam Physican2001:63:927–942.

22. Stephens R.S.Chlamidia:intractlllarbiology,pathogenesis and immunity. Washington 1999

23. SchapowalA/Ear Nose Throat J 2002:81 Suppl1 21–22.

24. Walsche P., Rowley H.,Timon C. Clin Otolaryngol 2001: 26:218–220.