Инфекции верхних дыхательных путей и их лечение с использованием Фромилида Уно

Бойкова Н.Э.

Болезни органов дыхания занимают первое место в структуре общей заболеваемости в мире, а удельный вес данной патологии составляет у взрослых 27,6%, у подростков – 39,9% и у детей – 61% [3].

Острые гнойно–воспалительные заболевания среднего уха и околоносовых пазух повсеместно доминируют по распространенности среди заболеваний ЛОР–органов. Нозологические формы инфекции ЛОР–органов чрезвычайно многообразны, однако наиболее актуальными по социальной и клинической значимости являются острые и хронические гнойные средние отиты, острые и хронические гнойные синуситы, а также хронический тонзиллит и его осложнения.

Чаще всего больные с указанной патологией начинают лечение в амбулаторных условиях. Поэтому своевременная и рациональная антибиотикотерапия, начатая на догоспитальном этапе, является исключительно важным фактором, ограничивающим возникновение осложнений, хронизацию процесса, и позволяет излечить пациента в амбулаторных условиях [1,10].

Проблема выбора антибиотика при лечении больных с острой гнойно–воспалительной патологией ЛОР–органов представляется достаточно сложной в связи с динамичной сменой спектра возбудителей на фоне с учетом их резистентности к ранее применяемым препаратам, что затрудняет выработку рекомендаций по назначению лекарственного средства. Основные параметры, которым должен соответствовать препа­рат – спектр действия (наиболее часто встречающиеся микроорганизмы, вызывающие данную патологию), биодоступность, назначение оптимальной терапевтической дозы [4,14].

Микроорганизмы, являющиеся основными современными возбудителями острых форм оториноларингологических инфекций – это прежде всего это S. pneumoniae и H. influenzae. Среди других микроорганизмов наиболее часто выделяются Moraxella catarrhalis, различные виды стрептококков и стафилококков, значительно реже – представители родов нейссерий, коринебактерий и др. Особый интерес вызывают факты все более частого выделения атипичных возбудителей инфекций ЛОР–органов (хламидий, микоплазм и др.), которые зачастую маскируют течение основного заболевания, а также оказывают патологическое действие на различные органы и системы макроорганизма [3,5,8].

К распространенным инфекциям верхних дыхательных путей относятся острый средний отит, острый тонзиллофарингит, бактериальный риносинусит.

Острый средний отит (ОСО) – инфекционное воспаление оболочек воздухоносных полостей среднего уха с появлением выпота в барабанной полости.

Чаще болеют дети. Источником инфицирования ба­ра­банной полости служат микроорганизмы, колонизирующие глотку, поэтому ведущими бактериальными возбудителями ОСО являются Streptococcus pneumoniae и Hae­mo­philus influenzae, определенную роль играют Mora­xel­la catarrhalis и Streptococcus pyogenes. У 60–80% пациентов в течение 1–7 дней происходит полное разрешение клинических проявлений (болевого синдрома и лихорадки) при раннем назначении симптоматического лечения в отсутствие антибактериальной терапии, поэтому на­зна­че­ние антибиотиков всем пациентам с диагнозом ОСО в начале заболевания нецелесообразно. Тем не менее их обязательно назначать детям до 2 лет, а также в случае отсутствия положительной динамики в течение 24–72 ч наблюдения. Как правило, применяют β–лакта­мы внутрь, а в случае их непереносимости – макролиды и у взрослых пациентов дополнительно левофлоксацин. Развитие осложнений (мастоидит, лабиринтит, менингит, абсцесс мозга, тромбоз сигмовидного синуса) является показанием для госпитализации и требует проведения парентеральной антибактериальной терапии.

Острый тонзиллофарингит (ОТФ) – инфекционное воспаление слизистой оболочки ротоглотки и небных мин­далин, склонное к спонтанному разрешению, ослож­няющееся в ряде случаев развитием гнойных процес­сов в окружающих тканях, а при стрептококковой этио­логии – острой ревматической лихорадкой или гломерулонефритом. Относится к наиболее распространенным заболеваниям верхних дыхательных путей в разных возрастных группах, но чаще поражает детей дошкольного и школьного возраста.

Среди бактериальных возбудителей наиболее важным является S. pyogenes; стрептококки других серологических групп наблюдаются редко, а этиологическая роль прочих микроорганизмов подвергается сомнению. ОТФ является ведущим симптомом дифтерии и одним из проявлений инфекционного мононуклеоза, а также гонококковой инфекции при оральном сексе.

Антибактериальная терапия направлена прежде всего на эрадикацию S. pyogenes. Амбулаторно в течение 10 дней назначают внутрь b–лактамы, а в качестве альтернативной терапии используют кларитромицин (15 мг на 1 кг веса в сутки в 2 приема), азитромицин (12 мг на 1 кг веса в сутки 5 дней), клиндамицин (20 мг на 1 кг веса в сутки в 3 приема), цефуроксим аксетил (20 мг на 1 кг веса в сутки в 2 приема), либо левофлоксацин (500 мг в сутки у взрослых), характеризующийся высокой антистрептококковой активностью [6].

Почти в 30% случаев терапия ОТФ пенициллином неэффективна, что может быть связано с недостаточной концентрацией антибиотика в очаге воспаления из–за не­соблюдения режимов дозирования, продукцией β–лак­та­маз ротовой флорой, инактивирующей пенициллин до его взаимодействия с S. pyogenes, затруднением проникновения антибиотика в орофарингеальный секрет, локализацией S. pyogenes внутри эпителиальных клеток респираторного тракта, где они оказываются защищенными от действия антибиотика. В этой связи способность макролидов к внутриклеточной локализации обеспечивает им фармакокинетические преимущества перед β–лактамами при лечении ОТФ. Показа­ниями для госпитализации и проведения парентеральной антибиотикотерапии являются распространение инфекционного процесса на глубокие ткани, развитие паратонзиллярного абсцесса, ретро– и парафарингеальных абсцессов, флегмоны.

Бактериальный риносинусит – инфекционное воспалительное заболевание околоносовых пазух.

С одинаковой частотой встречается во всех возрастных группах и обычно является вторичной инфекцией после перенесенной вирусной, вызванной в 50% случаев риновирусами. По длительности заболевания выделяют острый синусит (менее 3 мес.), рецидивирующий острый синусит (2–4 случая острого синусита за год), хронический синусит (более 3 мес.), обострение хронического синусита (усиление имеющихся и/или появление новых симптомов). Основными возбудителями при остром бактериальном синусите (ОБС) являются S. pneumoniae (при пневмококковой инфекции, в отличие от других патогенов, редко наблюдается спонтанное разрешение инфекционного процесса) и H. influenzae, существенно реже встречаются M. catarrhalis, S. pyogenes, S. aureus, анаэробы. Этиология рецидивирующего острого риносинусита принципиально не отличается от ОБС, но при обострении хронического риносинусита возрастает роль стафилококковой и стрептококковой инфекции при снижении удельного веса S. pneumoniae и H. influenzae, чаще встречаются грибы и энтеробактерии.

При легком и среднетяжелом течении ОБС пациентам назначают внутрь β–лак­та­мы в течение 7–10 дней. При аллергии на β–лактамы применяют макролиды (кларитромицин). В качестве вспомогательной терапии применяют интраназальные соляные растворы и местные сосудосуживающие средства. Антигиста­мин­ные препараты не рекомендованы для рутинного использования.

При обострении хронического синусита используют ступенчатую терапию респираторными фторхинолонами и ингибиторзащищенными пенициллинами, комбинированную терапию цефалоспоринами III–IV поколения с метронидазолом. Особое место в терапии хронического синусита занимает кларитромицин. Как известно, ряд тяжелых госпитальных инфекций, в частности вызванных P. aeruginosa, E. coli и др., протекают с формированием биопленок. Биопленки многократно повышают резистентность возбудителей, находящихся под их защитой, к препаратам, традиционно использующимся для лечения упомянутых инфекций. Кларитро­мицин разрушает полисахаридный матрикс биопленок, увеличивая проницаемость биопленки для специфических этиотропных препаратов и, таким образом, при добавлении к стандартной терапии значительно увеличивает их эффективность. Важно отметить, что свойство кларитромицина разрушать матрикс биопленок не зависит от наличия или отсутствия активности в отношении возбудителя, образующего пленку. Кроме того, предполагается, что положительный эффект кларитромицина при хронических синуситах может быть связан не только с антибактериальной активностью, но и с местным противовоспалительным действием препарата, которое обусловлено ингибированием продукции цитокинов и устранением интраназальной гиперсекреции

Одним из основных принципов амбулаторной антибактериальной терапии является назначение антибактериальных препаратов в таблетированном виде и резервирование форм для парентерального введения для использования в условиях стационара.

Использование пероральных антибиотиков снимает актуальность вопросов постинъекционных инфильтратов и абсцессов, опасности заражения гепатитом, СПИДом и другими инфекциями, позволяет получить серьезное экономическое преимущество при лечении.

Стартовая антибактериальная терапия инфекционных заболеваний дыхательных путей предусматривает эмпирический подход к назначению антибиотиков. В настоящее время выбор препарата для эмпирической терапии инфекций должен основываться на следующих свойствах: эффективности, безопасности (нежелательные явления), комплайенсе (возможность перорального применения, независимость от приема пищи, назначение 1–2 раза/сут., короткий курс терапии).

Практика показывает, что нерациональный выбор антибактериальных препаратов (АБ) приводит не только к клиническим неудачам, но и способствует формированию резистентности. К сожалению, около 75% антимикробных средств в мире применяются нерационально (ВОЗ, 1996–2004). Кроме того, важная роль отводится безопасности препарата, особенностям фармакокинетики у конкретного больного (наличие почечной, печеночной недостаточности, сопутствующая медикаментозная терапия) [2].

В настоящее время макролидные АБ лидируют по частоте назначения при внебольничных инфекциях. Это связано с такими особенностями препаратов данной группы [6,9,12]: оптимальным спектром действия; хорошей фармакокинетикой; высоким уровнем безопасности (меньшее количество нежелательных лекарственных реакций по сравнению с другими группами антимикробных препаратов); неантибиотической активностью; высокой клинической эффективностью.

Все макролиды действуют на уровне 50S–субъединицы рибосомы бактериальной клетки, вызывая нарушение синтеза белка. В то же время они не угнетают синтез белка у человека, поскольку у человеческих рибосом не имеется указанной субъединицы. Макролиды обладают клинически значимой активностью против грамположительных кокков, пиогенного стрептококка (β–гемоли­тического стрептококка группы А); из грамотрицательных кокков – против M. catarrhalis.

Макролиды обладают рядом свойств, довольно привлекательных для лечения ЛОР–патологии: это широкое антимикробное действие (примерно такое же, как и природные пенициллины), антибактериальная активность по отношению к респираторным патогенам. Быстро и интенсивно накапливаясь, они легко проникают через слизистую оболочку дыхательных путей и уха. Отдельным достоинством этих препаратов является хорошая концентрация в воспаленных тканях и экссудате барабанной полости, и, что особенно важно – в лимфоидной ткани. Очень важно, что в большинстве случаев у штаммов стафилококка, устойчивых к пенициллину, аминогликозидам и тетрациклину, чувствительность к макролидам сохраняется [37,38].

Некоторые представители макролидов известны давно: например, эритромицин и олеандомицин широко применялись в оториноларингологии. Однако эти «старые» макролиды имеют ряд существенных недостатков, ограничивающих их широкое использование. К таковым относятся легкость разрушения в кислой среде желудочно–кишечного тракта, быстрое выведение из организма с желчью и фекалиями, что делает необходимым частый прием препарата в течение суток, выраженные диспептические расстройства, малая активность по отношению к стафилококку, худшие по сравнению с новыми макролидами фармакокинетические свойства.

Большинства этих недостатков лишено поколение макролидов второго выбора (или новые макролиды): азитромицин, мидекамицин, рокситромицин, диритромицин, кларитромицин, джозамицин, ровамицин.

Кларитромицин – один из последних синтезированных макролидов, быстро завоевавший фармацевтический рынок АБ благодаря оптимальному соотношению эффективности и безопасности. Он обладает следующими фармакокинетическими особенностями: способностью создавать высокие концентрации в тканях, превышающие таковые в плазме; высокой тропностью к тканям дыхательной системы; внутриклеточным проникновением и накоплением; образованием активных метаболитов [17,18]. До недавнего времени одним из факторов, уменьшающим комплайенс при назначении кларитромицина, был двукратный режим дозирования препарата.

Недавно разработанная новая лекарственная форма кларитромицина – Фромилид Уно – имеет защитную кислотоустойчивую оболочку, способствующую медленному высвобождению активного вещества в тонком кишечнике. Таблетка также содержит альгинат кальция, который в присутствии воды набухает и постепенно вытесняет молекулы кларитромицина, в результате чего обеспечивается постоянное всасывание препарата и возможность однократного приема его в течение суток. При сравнении однократного (Фромилид Уно) и двукратного (обычный Фромилид) применения АБ выявлено, что фармакокинетика этих двух форм практически идентична – достоверно сравнимы пиковая и остаточная (в течение 24–36 ч) концентрации активного вещества. Достоверно уменьшились колебания концентрации кларитромицина и его метаболита (14–гидроксикларитромицина) в плазме. В то же время при проведении клинических испытаний обнаружено повышение биодоступности кларитромицина пролонгированного действия при приеме во время еды [21,25,34].

Немаловажным преимуществом Фромилида Уно является то, что действие препарата на мотилиновые рецепторы ЖКТ выражено в гораздо меньшей степени по сравнению с другими макролидами. Это способствует снижению таких побочных проявлений, как боль, тошнота и рвота, особенно характерных при применении эритромицина.

Очень важными являются неантибиотические особенности Фромилида: иммунотропная активность и противовоспалительное действие. Фромилид повышает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, обладает синергическим эффектом с комплементом сыворотки крови, увеличивает активность Т–хел­перов [19,32,33]. Наряду с этим препарат характеризуется наибольшей ингибирующей активностью в отношении провоспалительных цитокинов в группе макролидов. Фромилид способен блокировать процесс распространения инфекции за пределы первичного очага уже в первые 2–4 ч после приема, что связывают с быстрым захватом АБ лейкоцитами и таким же быстрым высвобождением во внеклеточное пространство, что вызывает гибель бактерий. Препарат может воздействовать на процессы перекисного окисления липидов, а также (в отличие от других макролидов) уменьшать образование лейкотриена В4, ответственного за хемотаксис нейтрофилов и приводящего к инициации воспаления. Кроме того, немаловажным механизмом противовоспалительного действия Фромилида является его способность ингибировать выработку и высвобождение NO альвеолярными макрофагами, что уменьшает воспаление дыхательных путей. Все вышеописанные особенности Фромилида свидетельствуют о том, что при его применении уменьшается степень интраназальной гиперсекреции и наблюдается улучшение реологических свойств мокроты [11,34].

При применении препарата эквивалентные терапевтические дозы кларитромицина пролонгированного действия (Фромилид Уно) и обычного кларитромицина (Фромилид) будут следующими: взрослым и детям в возрасте старше 12 лет назначают по 1 таблетке Фромилида Уно (500 мг) каждые 24 ч, что соответствует режиму назначения обычного Фромилида по 250 мг каждые 12 ч. Для лечения тяжелых инфекций суточную дозу Фромилида Уно увеличивают до 1000 мг (2 таблетки по 500 мг) каждые 24 ч, что адекватно схеме лечения Фромилидом по 500 мг каждые 12 ч. Курс лечения обычно составляет 5–14 сут. [5]

Что же выделяет Фромилид Уно среди других антибактериальных препаратов?

1. Избирательность действия, а, следовательно – безопасность применения. В этом аспекте Фромилид Уно является лидером в лечении заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Под избирательным действием Фромилида Уно понимают высокую активность препарата в отношении трех типичных (Streptococcus Рneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis) и трех атипичных (Chlamydia pneumoniae, Myco­plasma pneumoniae, Legionella pneumophila) микроорганизмов – наиболее распространенных возбудителей инфекций дыхательных путей, при сохранении жизнеспособности нормальной микрофлоры кишечника.

По эффективности кларитромицин не уступает не только другим макролидам, но также цефалоспоринам I и II поколений, защищенным и незащищенным пенициллинам. Некоторые исследования указывают, что по активности против стафилококков, пневмококков и гемофильной палочки кларитромицин может превосходить такие широко применяемые в лечении респираторных инфекций антибиотики, как рокситромицин, цефаклор и амоксициллин.

2. Клиническая эффективность, которая определяется уникальным фармакокинетическими свойствами Фромилида Уно. Ретардная форма обеспечивает пролонгированный антибактериальный и высокий терапевтический эффект в режиме дозирования 1 раз/сут. [27].

Пролонгированная форма – это медленное и постепенное высвобождение активного вещества по мере продвижения таблетки по желудочно–кишечному тракту, и интенсивное тканевое накопление кларитромицина обеспечивает его постоянное присутствие в высоких концентрациях в очаге инфекции (органах дыхания). Достигая высокой сывороточной концентрации, кларитромицин хорошо проникает в ткани, накапливается в них, но при этом и в крови поддерживаются достаточно высокие концентрации препарата.

Фромилиду Уно свойствен эффект «2 в 1». Что это означает? Приблизительно половина дозы кларитромицина, поступая в организм, метаболизируется в печени с образованием активного метаболита – 14–гидроксикларитромицина, который по антибактериальной активности не уступает предшественнику. Благодаря синергизму со своим активным метаболитом кларитромицин сохраняет высокую активность, даже если уровень препарата в крови несколько ниже минимальной подавляющей концентрации.

Кларитромицин благодаря хорошей растворимости как в воде, так и в липидах легко проникает внутрь клеток (в т.ч. и в клетки иммунной системы – макрофаги и нейтрофилы) и накапливается в них в высоких концентрациях. Он свободно обменивается между межклеточной и внутриклеточной средой, и уровень антибиотика в очаге всегда превышает минимальную подавляющую концентрацию для многих патогенов.

3. Удобство применения, а значит, и повышение комплайенса терапии. Использование антибиотиков внутрь, особенно пролонгированных форм (Фромилид Уно), значительно уменьшает риск распространения бактериальной инфекции, нивелирует потребность в дополнительных затратах (шприцы, спирт и т.д.), минимизирует проявления токсического действия препарата, оптимально для лечения в поликлинических условиях и, что очень важно, повышает комплайенс. Прием 1 раз/сут. оптимален для использования.

Фромилид Уно является препаратом первого ряда для больных, в анамнезе у которых есть аллергия на пенициллины.

Макролиды столь же эффективны, как пенициллины, и обеспечивают эрадикацию возбудителя из миндалин более чем у 90–95% больных, тем самым осуществляют надежную профилактику серьезных осложнений ангин – ревматизма и гломерулонефрита [16,23,28].

По данным крупного европейского многоцентрового исследования, при лечении тонзиллита или фарингита у 1065 детей кларитромицин был эффективен у 95% больных. Данные о равной высокой клинической (98 и 97%) и бактериологической (86 и 88%) эффективности кларитромицина и амоксициллина при тонзиллофарингите были получены в контролируемом исследовании с участием 191 ребенка [15,26].

Фромилид Уно в дозе 1 таблетка (500 мг) 1 раз/сут. на протяжении 7–10 дней рекомендуется при лечении фарингита или тонзиллита у детей старше 12 лет.

При поражениях небных миндалин использование Фромилида Уно позволяет предотвратить развитие гломерулонефрита и ревматических осложнений. Помимо этого, позитивным свойством применения этого препарата при бактериальных инфекциях ротоглотки является создание постантибиотического эффекта – продолжение подавления роста микроорганизмов при удалении антибиотика из среды. В терапии бактериальных инфекций ротоглотки особенно привлекательным эффектом Фромилида Уно является возможность стимуляции функции иммунокомпетентных органов, которые представляют собой структуры лимфоидно–глоточного кольца Вальдейера–Пирого­ва. Миндалины и лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками верхних дыхательных путей, обусловливают резистентность не только верхних, но и нижних дыхательных путей и пищевода. Проникая внутрь макрофагов, фибробластов, нейтрофильных лейкоцитов, Фромилид Уно способен транспортироваться вместе с клетками, оказывая антимикробное действие непосредственно в очаге воспаления [1].

Кларитромицин хорошо проникает в слизистую придаточных пазух носа и накапливается там в концентрациях, превышающих сывороточные и минимальные подавляющие концентрации для возбудителей синусита. По данным многоцентрового европейского исследования с участием 310 детей, страдающих острым синуситом, и 315 детей с ринитом эффективность кларитромицина при синусите составила 97,3%, а при рините – 93,8% [24,31]. Фромилид Уно 1 раз/сут. на протяжении 7 дней рекомендован при лечении синуситов. Приме­нение Фромилида Уно для лечения гнойных синуситов вполне оправдано вследствие представлений о спектре действия этого препарата в отношении основных современных возбудителей указанных заболеваний, а также способности создавать стойкие высокие внутритканевые концентрации.

В связи с активным поступлением и кумуляцией Фромилида Уно в полостях среднего уха он может с успехом использоваться для терапии средних отитов [38].

Название «Фроми­лид Уно» отражает основные достоинства препарата. У – «уникальная технология пролонгированного высвобождения – prolonged releasе», что обеспечивает равномерные эффективные концентрации препарата в течение суток, минимизирует побочные действия, создает независимость от приема пищи, Н – «надежное лечение». Спектр противомикробного действия препарата Фромилид Уно охватывает всех наиболее значимых возбудителей инфекций респираторного тракта, включая и атипичных. Клинические испытания подтверждают надежность лечения. О – «однократный прием»: несомненное преимущество не только для лечащего врача, но и для пациента. Благодаря применению 1 раз/сут. комплайентность, а следовательно, практическая эффективность препарата Фромилид Уно в повседневной жизни по сравнению с антибактериальными средствами, которые необходимо применять 2 и более раз в сутки, зачастую оказывается выше.

Большой клинический опыт, основанный на серьезной научно–практической доказательной базе, свидетельствует о том, что макролиды являются разумной альтернативой существующим сегодня классам антимикробных препаратов при внебольничных инфекциях. Учитывая распространенность атипичных возбудителей при внебольничных инфекциях верхних дыхательных путей (Mycoplasma spp., Clamidophyla spp. и Legionella sp.), при состоянии пациентов средней степени тяжести и тяжелых, схемы лечения должны включать препараты, перекрывающие спектром воздействия данных возбудителей. Рациональной является комбинация b–лактамных антибиотиков с макролидами. По критериям «эффективность» и «безопасность» лидирующее положение среди макролидов занимает кларитромицин (Фроми­лид и Фромилид Уно пролонгированного действия). Появле­ние кларитромицина с замедленным высвобождением позволило улучшить переносимость препарата, повысить приверженность пациентов к лечению.

Литература

1. Гуров А.В. Пролонгированная форма кларитромицина в лечении острой гнойно–воспалительной патологии ЛОР–органов//РМЖ. – 2008. – т.16. – № 22. – С. 1520–1524.

2. Захаров Н.В., Карпов О.И. Применение макролидов при внебольничных респираторных инфекциях // Российский медицинский журнал. – 2007. – №18. – С. 32– 40.

3. Зубков М.Н. Алгоритм терапии острых и хронических инфекций верхних и нижних дыхательных путей // РМЖ. – 2009. – т.17. – № 2.– С. 123–131.

4. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и соавт. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС–I и ПеГАС II. Клиническая микробиология антимикробная химиотерапия.

5. Костромина В.П., Ярощук Л.Б. Фромилид УНО – новая форма и новые возможности в лечении заболеваний органов дыхания у детей // Украинский пульмонологический журнал. – 2006. – № 1. – С. 49–52.

6. Abad–Santos F, Galvez–Mugica MA, Espinosa de los Monteros MJ, Gallego–Sandin S, Novalbos J. Meta–analysis of clarithromycin compared with other antimicrobial drugs in the treatment of upper respiratory tract infections // Rev Esp Quimioter. – 2003. – v. 16(3).– P.313–24.

7. Asada M, Yoshida M, Suzuki T, Hatachi Y, Sasaki T, Yasuda H, Nakayama K, Nishimura H, Nagatomi R, Kubo H, Yamaya M. Macrolide antibiotics inhibit respiratory syncytial virus infection in human airway epithelial cells // Antiviral Res. – 2009. – v. 83(2). – P.191–200. .

8. Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections // Eur Respir J. – 2004. – v.24(1). – P.171–81.

9. Charles L., Segreti G. Choosing the right macrolide antibiotic. A guide to selection //Drugs. — 1997 — Vol. 53, № 3 — P. 349–357.

10. Drusano G. L., Craig W. A. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infections //J. Chemother. — 1997. — Vol. 9, № 3. — P. 38–44.

11. Giamarellos–Bourboulis EJ. Macrolides beyond the conventional antimicrobials: a class of potent immunomodulators // Int J Antimicrob Agents. – 2008. – v.31(1). – P.12–20.

12. Guay D. R. Macrolide antibiotics in paediatric infectious diseases //Drugs. — 1996. — Vol. 51, № 4. — P. 515–536.

13. Ishi K., Saito Y., Itai S., Nemoto M., Takayama K., Nagai Т. Comparative study of pharmacocinetic parameters between clarithromicin and erythromycin stearate in relation to their physicochemical properties // Drug Develop. Pharm. — 1998. — Vol. 24, № 2. — P. 129–137.

14. Jacobs R. F., Schutze G. E., Young R. A. et al. Antimicrobial agents. In: Principles and practic of pediatric infectious diseases // S.S. Long, L. Principles and practic of pediatric infectious diseases // S.S. Long, L.K. Pickering, C. G. Prober (Eds.). New York. — 1997. — P. 1604–1662.11.

15. Kamdar M.K., Coles S. J. Comparison of clarithromycin suspension and amoxycillin syrup for the treatment of children with pharyngitis and/or tonsillitis // Br.J. Clin. Pract. — 1997. — Vol. 51, № 3. — P. 133–137.

16. Kardas P. Comparison of patient compliance with once–daily and twice–daily antibiotic regimens in respiratory tract infections: results of a randomized trial// J Antimicrob Chemother. – 2007. – v.59(3). – P.531–6.

17. Klein J. O. History of macrolide use in pediatrics //Pediatr. Infect.Dis. J. — 1997. — Vol. 16, № 4. — P. 427–431.

18. Klein J. O. Clarithromycin: where do we go from here? //Pediatr. Infect. Dis. J. — 1993. — Vol. 12, № 3. — P. 148–151.

19. Kohyama T, Yamauchi Y, Takizawa H, Itakura S, Kamitani S, Kato J, Nagase T. Clarithromycin inhibits fibroblast migration. Respir Med. – 2008. – v.102(12). – P.1769–76.

20. Langtry H. D., Brogden R. N. Clarithromycin. A review of its efficacy in the treatment of respiratory tract infections in immunocompetent patients //Drugs. — 1997. — Vol. 53, № 6. — P. 973–1004.

21. MacLeon C. M. Novel clarithromycin research //In: Macrolides in New Millenium. 1998, Crete. — P. 34–35.

22. Martin SJ, Garvin CG, McBurney CR, Sahloff EG. The activity of 14–hydroxy clarithromycin, alone and in combination with clarithromycin, against penicillin– and erythromycin–resistant Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2001; 47 (5): 581–7.

23. McCarthy J., Hedrick J., Gooch M. A short course of clarithromycin suspension vs. penicillin V suspension in children with streptococcal pharyngitis //ICMASK. — Barcelona. — 1998. — P. 140–141.

24. Miyazawa Т., Iino Y., Ogawa K., Kishimoto H., Kakinuma M., Shiga J. Mucous pathology and macrolide treatment of paranasal sinusitis in children //Jpn. J. Antibiot. — 1998. — Vol. 51. P. 100–102.

25. Nightingale C. H. Pharmacocinetics and pharmacodynamics of newer macrolides //Pediatr. Infect. Dis. J. — 1997. — Vol. 16. —P. 438–443.

26. Normand Y, Drugeon H, Abbas S, Palestro B. Software modeling for better understanding of pharmacokinetic–pharmacodynamic relationships: application to azithromycin in the treatment of streptococcal tonsillitis and in acute exacerbation of chronic bronchitis. Therapie 2004; 59 (1): 155–62.

27. Periti P., Mazzei T. Clarithromicin: pharmacokinetic and pharmacodynamic interrelationships and dosage regimen //J. Chemother. — 1999. — Vol. 11, № 1. — P. 11–27.

28. Pichichero M. E. Group A streptococcal tonsillopharyngitis: cost effective diagnosis and treatment //Ann. Emerg. Med. — 1995. —Vol. 25, № 3. — P. 390–403.

29. Rodriguez W. J., Wiedermann B. L. The role of newer oral cephalosporins, fluoroquinolones, and macrolides in the treatment of pediatric infections //Adv. Pediatr. Infect. Dis. — 1994. — № 9. — P. 125–159.

30. Simpson JL, Powell H, Boyle MJ, Scott RJ, Gibson PG. Clarithromycin targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma Am J Respir Crit Care Med. – 2008. V.177(2). – P.148–55.

31. Soriano F, Granizo JJ, Coronel P et al. Antimicrobial susceptibility of H.influenzae, H.parainfluenzae and M.catarrhalis isolated from adult patients with respiratory tract infections in four European countries. The ARISE project. Int J Antimicrob Agents. – 2004.– v.23. – P. 296–99.

32. Sugiyama K, Shirai R, Mukae H et al. Differing effects of clarithromycin and azithromycin on cytokine production by murine cells Clin Exp Immunol. 2007. – v.147(3). – P. 540–546.

33. Tamaoki J, Kadota J, Takizawa H. Clinical implications of the immunomodulatory effects of macrolides. Am J Med 2004; 117 (Suppl. 9A). – P. 5–11.

34. Tarlow M. J., Block S. L., Harris J., Kolokathis A. Future indications for macrolides //Pediatr. Infect. Dis. J. — 1997. — v.16. – № 4. —P. 457–462.

35. Weiss K, Restiery C, Quach C et al. Changing susceptibilities of invasive Streptococcus pneumoniae strains to penicillin, cefuroxime, erythromycin and clarithromycin from 1990 to 1998 in Montreal, Canada. Abstr. of 5–th ICMAS & KO, Seville. 2000. – P. 1–5.

36. Wiedermann B. L. Macrolides: clarithromycin and azithromycin //Pediatr. Rev. — 1998. — v.19. – № 7.– P. 238–239.

37. Wierzbowski AK, Hoban DJ, Hisanaga T, DeCorby M, Zhanel GG. The use of macrolides in treatment of upper respiratory tract infections. Curr Allergy Asthma Rep. 2006. – v.6(2). P. 171–181.

38. Zhanel GG, DeCorby M, Noreddin A et al. Pharmacodynamic activity of azithromycin against macrolide–susceptible and –resistant Streptococcus pneumoniae simulating clinically achievable free serum, epithelial lining fluid and middle ear fluid concentrations// J Antimicrob Chemother. – 2003. – v.52 (1). – P. 83–88.