Возможности применения препарата Азитрал в терапии гнойно–воспалительных заболеваний ЛОР–органов

Гуров А.В., Изотова Г.Н., Юшкина М.А.

Несмотря на значительный прогресс в изучении этиологии и патогенеза гнойно–воспалительной патологии ЛОР–органов и появление большого числа консервативных и хирургических методов лечения, данная проблема продолжает оставаться актуальной в связи с неуклонным ростом числа заболевших. Гной­но–воспалительные заболевания являются преобладающими в структуре ЛОР–патологии, составляя примерно 40% [1].

Предпосылками к возникновению очагов гнойного воспаления в ЛОР–органах являются особенности анатомии и физиологии верхних дыхательных путей, нарушение местной и общей реактивности организма, а также внедрение вирулентных возбудителей.

Известно, что микрофлора, колонизирующая нестерильные отделы дыхательных путей, представлена сапрофитными микроорганизмами, практически никогда не вызывающими заболеваний у человека, и услов­но–па­тогенными бактериями, способными при неблагоприятных для макроорганизма условиях вызывать гнойное воспаление.

К микроорганизмам, являющимся основными современными возбудителями острых форм оториноларингологических инфекций, относятся S. pneumoniae и H. influenzae. Кроме того, довольно часто высеваются Moraxella catarrhalis, различные виды стрептококков и стафилококков, значительно реже – представители родов нейссерий, коринебактерий и др. Все более актуальной представляется роль атипичных возбудителей инфекций ЛОР–органов (хламидий, микоплазм и др.), которые, являясь внутриклеточными паразитами, изменяют течение основного заболевания, вызывая воспаление и других тканей организма.

Острый синусит – инфекционно–воспалительное заболевание околоносовых пазух. По длительности заболевания выделяют острый синусит (менее 3 мес.), рецидивирующий острый синусит (2–4 случая острого синусита за год), хронический синусит (более 3 мес.), обострение хронического синусита (усиление имеющихся и/или появление новых симптомов). Основными возбудителями острого синусита являются Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae: они высеваются из пазух примерно у 70–75% больных [2,3]. Cущест­венно реже встречаются M. catarrhalis, S. pyogenes, S. aureus, облигатно анаэробные микроорганизмы. Не­обхо­ди­мо отметить, что при обострении хронического синусита возрастает роль стафилококковой и стрептококковой инфекции, параллельно с этим снижается удельный вес S. pneumoniae и H. influenzae, при этом достаточно часто обнаруживаются представители семейства En­tero­bac­teriaceae.

При легком и среднетяжелом течении острого синусита наравне с β–лактамными препаратами применяют современные макролиды. Дополнительно назначают местные сосудосуживающие средства.

При обострении хронического синусита используют ступенчатую терапию респираторными фторхинолонами и ингибиторзащищенными пенициллинами, комбинированную терапию цефалоспоринами III–IV поколения с метронидазолом. Особое место в терапии хронического синусита занимают современные макролиды. Как известно, ряд тяжелых госпитальных инфекций (в частности, вызванных стрептококковыми патогенами, P. aeruginosa, E. coli и др.) протекают с формированием биопленок. Биопленки многократно повышают резистентность возбудителей, находящихся под их защитой, к препаратам, традиционно использующимся для лечения упомянутых инфекций. Современные макролидные препараты (и, в частности, азитромицин) разрушают полисахаридный матрикс биопленок, увеличивая проницаемость биопленки для специфических этиотропных препаратов и тем самым при добавлении к стандартной терапии значительно увеличивает их эффективность. Важно отметить, что свойство азитромицина разрушать матрикс биопленок не зависит от наличия или отсутствия активности в отношении возбудителя, образующего пленку. Кроме того, предполагается, что положительный эффект азитромицина при хронических синуситах может быть связан не только с антибактериальной активностью, но и с местным противовоспалительным действием препарата, которое обусловлено ингибированием продукции цитокинов и устранением интраназальной гиперсекреции [2,8].

Острый гнойный средний отит (ОГСО) – острое воспаление слизистой оболочки воздухоносных полостей среднего уха с появлением гнойного отделяемого в барабанной полости. Наиболее частым путем проникновения инфекции в среднее ухо является тубогенный – через слуховую трубу. Источником инфицирования служат микроорганизмы, колонизирующие носоглотку, поэтому ведущими бактериальными возбудителями ОГСО являются Streptococcus pneumoniae и Haemop­hilus influenzae, определенную роль играют Moraxella catarrhalis (встречающиеся чаще именно в детском возрасте) и Streptococcus pyogenes. У 60–80% пациентов в течение 1–7 дней происходит полное разрешение клинических проявлений (болевого синдрома и лихорадки) при раннем назначении симптоматического лечения в отсутствие антибактериальной терапии, поэтому назначение антибиотиков всем пациентам с диагнозом ОГСО в начале заболевания нецелесообразно. Тем не менее их применение обязательно в случае отсутствия положительной динамики в течение 24–72 ч наблюдения. В данной ситуации помимо традиционных β–лактамов, существует возможность использования современных макролидов, одним из представителей которых является препарат Азитрал®; (азитромицин) и у взрослых пациентов дополнительно имеется возможность назначения «респираторных» фторхинолонов, обладающих антипневмококковой активностью. Развитие осложнений (различные формы мастоидита, внутричерепные ослож­нения) явля­ется показанием для госпитализации, требует назначения парентеральной антибактериальной терапии и своевременного хирургического лечения [4,5,7].

Острый тонзиллит, или ангина (ОТ) – острое инфекционное заболевание, сопровождающееся воспалением небных миндалин, осложняющееся в ряде случаев развитием гнойных процессов в окружающих тканях (паратонзиллярный абсцесс, парафарингит), а при стрептококковой этиологии – острой ревматической лихорадкой или гломерулонефритом.

Среди бактериальных возбудителей наибольшее значение имеет S. pyogenes – β–гемолитеческий стрептококк серологической группы А (БГСА). Стрептококки других серологических групп редко являются возбудителями тонзиллярной патологии, а этиологическая роль прочих микроорганизмов подвергается сомнению.

С целью адекватной терапии острой тонзиллярной патологии необходимо назначение антибиотиков. При этом препаратами выбора для лечения острой тонзиллярной патологии наряду с β–лактамными антибиотиками являются и современные макролиды, в частности Азитрал®; (азитромицин). Препаратами выбора могут являться также «респираторные» фторхинолоны, характеризующиеся антистрептококковой активностью [4,6].

Однако необходимо помнить: в ряде случаев стартовая терапия ОТ пенициллинами не эффективна, что может быть связано с недостаточной концентрацией антибиотика в очаге воспаления из–за несоблюдения режимов дозирования, продукцией β–лактамаз микрофлорой полости рта, инактивирующей пенициллин до его взаимодействия с S. pyogenes, с затруднением проникновения препарата в орофарингеальный секрет, локализацией S. pyogenes внутри эпителиальных клеток респираторного тракта, где они оказываются защищенными от действия антибиотика. В этой связи способность макролидов к внутриклеточной локализации обеспечивает им фармакокинетические преимущества перед β–лактамами при лечении тонзиллофарингита. Показаниями для госпитализации и проведения парентеральной антибиотикотерапии являются распространение инфекционного процесса на глубокие ткани, развитие паратонзиллярного абсцесса, ретро– и парафарингеальных абсцессов, флегмоны шеи.

Начальная антибактериальная терапия гнойно–воспалительных заболеваний ЛОР–органов предусматривает эмпирический подход к назначению антибиотиков, так как бактериологическое исследование, позволяющее идентифицировать возбудитель и определить его антибиотикочувствительность, занимает в среднем от 3 до 5 сут.

Практика показывает, что нерациональный выбор антибактериальных препаратов приводит не только к неудовлетворительному результату лечения, но и способствует формированию резистентности микрофлоры. В настоящее время выбор антибактериального препарата, применяемого в амбулаторных условиях, определяется такими параметрами, как высокая эффективность, безопасность, возможность перорального применения, независимость от приема пищи, короткий курс терапии.

Проведение антибиотикотерапии в амбулаторных условиях является непростой задачей, поскольку нерациональный выбор «стартового» антибиотика затягивает течение гнойной инфекции, приводит к развитию осложнений. Именно поэтому амбулаторная антибиотикотерапия требует своевременности назначения антибактериального препарата, эмпирического выбора антибиотика с учетом предполагаемой микрофлоры, определения оптимально эф­фективного пути введения антибиотика в организм, а также своевременной оценки клинической эффективности наз­наченного антибактериального препарата через 48 ч с решением вопроса о продолжении лечения выбранным препаратом при его эффективности или замене на альтернативный антибиотик – при отсутствии эффекта. Резуль­таты многочисленных клинических испытаний, выполненных за рубежом и в нашей стране, доказали высокую эффективность лечения нетяжелых и среднетяжелых гнойно–воспалительных ЛОР–заболеваний пероральными формами современных антибиотиков. Именно с появ­лением таких антибактериальных препаратов, по фармакокинетическим параметрам, не уступающим инъекционным формам, с биодоступностью, достигающей 80–95%, стала возможной замена травмирующего парентерального пути введения препарата на щадящие формы лечения. Необ­ходимо помнить, что непосредственное влияние на соблюдение режима приема препарата пациентами, а соответственно, и на эффективность лечения, относится кратность приема препаратов в течение дня. Чем выше кратность приема, тем вероятнее нарушение схемы дозирования, и наоборот. Отчасти эту проблему решает разработка препаратов с медленным, ступенчатым высвобождением действующего вещества, которое делает возможным однократное применение лекарственного средства.

В последнее время все больше внимания уделяется группе препаратов, относящихся к макролидам, с учетом перспективы их использования в оториноларингологии.

Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14–членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15–членные (азитромицин) и 16–членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин) [4].

Механизм их действия связан с взаимодействием с 23S РНК компонентом каталитического центра пептидтрансферазы 50S–субъединицы мембраноассоциированных рибосом бактериальных клеток. Связывание макролидов с рибосомами чувствительных клеток приводит к нарушению пептидилтрансферазной активности и ингибированию реакций транслокации и транспептидации, вследствие чего нарушается нормальный процесс синтеза бактериального белка.

Мишенью макролидам служит большая ¬50S–субъе­диница рибосом, состоящая из двух – 5S и 23S – молекул рибосомальной РНК, а также молекул акцессорных белков нескольких типов. Вследствие связывания молекул макролидов с большой субъединицей рибосом необратимо ингибируется процесс элонгации полипептидной цепи, иными словами, блокируется процесс биосинтеза белка бактериальной клетки. Молекулы макролидов обладают значительной молекулярной массой, позволяющей им с относительной легкостью проникать сквозь массивный слой пептидогликана клеточной стенки грамположительных бактерий, однако проникновение сквозь не слишком крупные поры наружной мембраны клеточной стенки гра¬мотрицательных бактерий представляет собой качественно более сложный процесс, что и определяет в общих чертах спектр активности этой группы антибактериальных препаратов.

Чувствительностью к макролидам обладают, таким образом, большинство грамположительных бактерий (среди которых S. aureus, S. pneumoniae и S. pyogenes), отдельные роды (виды) грамотрицательных (среди которых H. influenzae), а также микоплазмы и хламидии. Приобретенная резистентность к макролидам распространена среди бактерий не слишком широко: для M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, например, она не описана вовсе.

Возможность применения этих препаратов обус­ловлена активностью в отношении всех вышеперечисленных патогенов, включая атипичных возбудителей, а также тем фактом, что макролиды способны накапливаться в высоких концентрациях в макрофагах, нейтрофилах, лимфоидной ткани. Доказанное потенцирование иммуномодулирующего эффекта (за счет действия на специфические и неспецифические факторы естественной резистентности макроорганизма) делает применение этих препаратов особенно привлекательным в оториноларингологической практике, где вялотекущие гнойно–воспалительные заболевания на фоне местного иммунодефицита встречаются достаточно часто. Новые макролиды (особенно азитромицин), накапливаясь в клетках ткани, обладают пролонгированным действием, при этом в терапевтических концентрациях оказывают бактерицидное действие. Хорошо распределяясь в организме, макролиды способны преодолевать гистогематологические барьеры (за исключением гематоэнцефалического), значительно превосходя в этом β–лактамные антибиотики.

Макролиды являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов. Нежела­тель­ные реакции при их приеме в целом встречаются крайне редко. Наиболее частыми побочными эффектами являются симптомы со стороны желудочно–кишечного тракта (тошнота, тяжесть в эпигастральной области), которые, как правило, выражены умеренно и быстро проходят при приеме лекарств после еды.

Спектр макролидных препаратов, применяемых в настоящее время в клинической практике, достаточно широк, однако наибольшее значение в современной ме­ди­цине и, в частности, оториноларингологической прак­тике имеют новые макролиды, среди которых 15–членный препарат – Азитрал®; (азитромицин). Азитрал®; выпускается в капсулах 250 и 500 мг. Дозировка подбирается в зависимости от возраста и веса пациента. Препарат назначается 1 раз в сутки за 1 ч до или через 2 ч после еды. Азитромици́н является полусинтетическим антибиотиком, первым представителем подкласса азалидов, несколько отличающихся по структуре от классических макролидов. Препарат был получен модификацией 14–членных макролидов путем включения атома азота в лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода. Кольцо при этом превращается в 15–членное, хотя и перестает быть лактонным. Данная структурная перестройка обусловливает значительное повышение кислотоустойчивости препарата – в 300 раз по сравнению с эритромицином. Связываясь с 50S–субъ­единицей рибосом, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение бактерий, в высоких концентрациях оказывает бактерицидный эффект. При этом действует на вне– и внутриклеточных возбудителей.

В тканях Азитрал®; локализуется преимущественно внутриклеточно, накапливаясь в особенно больших количествах в лизосомах альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, причем последние представляют собой наиболее объемное и стабильное депо препарата. По степени накопления в данных клетках Азитрал® имеет преимущества перед другими макролидами. Благодаря аккумуляции в фагоцитах, способных активно захватывать препарат из крови, интерстициальной жидкости и фибробластов, препарат селективно распределяется в очаги инфекционного воспаления. Показано, что концентрации антибиотика в очагах инфекции достоверно выше (примерно на 24–36%), чем в здоровых тканях, причем они коррелируют со степенью воспалительного отека. В то же время в зоне гистаминового отека, не сопровождающегося нейтрофильной инфильтрацией, накопления азитромицина не отмечается. Привлекательной является и фармакокинетика препарата. Азитрал® создает высокие тканевые концентрации, которые выше таковых в плазме крови. Выведение из организма – в неизмененном виде через желудочно–кишечный тракт, печеночному метаболизму практически не подвергается.

Не создавая высоких концентраций в крови, благодаря высокой липофильности, Азитрал® хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы, ткани и среды. Он накапливается в них в очень больших концентрациях (в десятки–сотни раз превышающих сывороточные уровни) и удерживается в течение длительного времени. Это дает возможность для проведения трехдневного курса терапии, необходимого для создания терапевтических депонированных концентраций препарата в очаге поражения, которые самостоятельно поддерживаются после отмены препарата в течение необходимого для лечения периода времени. Следует отметить также, что азитромицин является одним из возможных препаратов, разрешенным к применению у беременных и детей раннего возраста [3].

Указанные факты позволяют рассматривать Азит­рал®, как препарат выбора для лечения гнойно–воспалительных заболеваний ЛОР–органов.

Литература:

1. Соусова Е.В. Эпидемиология гнойно–септических инфекций ЛОР–органов в условиях амбулаторно–поликлинических учреждений: Автореф. дисс... канд. мед. наук. – СПб., 1997. – 14 с.

2. Тарасов А.А. Особенности клинической картины и обоснование выбора антибиотиков при остром бактериальном синусите различной этиологии. Автореф. дис... канд. мед. наук. – Смоленск, 2003. – 15 с.

3. Страчунский Л.С. ,Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Антибактериальная терапия. Практ. руководство.– М, 2003 – 42 с.

4. Страчунский Л.С., Тихонов В.Г., Кулешов С.Е., Асмоловский В.М. Сравнительная клиническая эффективность и переносимость азитромицина (сумамеда) и эритромицина у больных с синуситами // Антибиотики и химиотерапия. — 1993. — Т. 38, № 1. — С. 13–16.

5. Тарасова Г.Д., Строганов В.П., Омельяновский В.В., Пекли Ф.Ф. Антибактериальная терапия воспаления среднего уха в детском возрасте // Вестник оториноларингологии. — 1997. — № 6. — С. 12–13.

6. Foulds G., Shepard R.M., Johnson R.B. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 1990. — Vol. 25, Suppl. A. — P. 73–82.

7. Stankovska–Kceva S., Jancevska A., Tudjarova A. Azythromycine — in treatment on otitis media acute in children age // XVIII th World Congress in Otorhinolaryngology. — Rome, 25–30 June, 2005. — P. 543.

8. van Buchem F.L., Knottnerus J.A., Schrijnemaekers V.J., Peeters M.F. Primary care– based randomised placebo–controlled trial of antibiotic treatment in acute maxillary sinusitis //Lancet. – 1997. – Vol.349. – P.683–68