Современные представления о лечении плацентарной недостаточности

Серов В.Н., Тютюнник В.Л., Михайлова О.И.

В настоящее время ключевой проблемой современного акушерства и неонатологии является плацентарная недостаточность (ПН) – клинический синдром, обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте и проявляющийся нарушением роста и развития плода, его гипоксией, которые возникают в результате сочетанной реакции плода и плаценты на различные нарушения состояния беременной. В основе данного синдрома лежат патологические изменения в плодово– и/или маточно–плацентарном комплексах с нарушением компенсаторно–приспособительных механизмов на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях. При этом нарушаются транспортная, трофическая, эндокринная, метаболическая, антитоксическая функции плаценты, лежащие в основе патологии плода и новорожденного [3,7,14].

Принципиально важным вопросом является отношение к ПН, как к самостоятельному клиническому синдрому или симптомокомплексу, сопровождающему основное патологическое состояние, поскольку анализ литературы показывает, что часто плацентарную недостаточность рассматривают отдельно от этиологических факторов – причин и условий ее возникновения и развития. При этом, как правило, констатируется нарушение кровообращения в сосудах фетоплацентарного комплекса вследствие гиповолемии, тромбоза, повышения резистентности сосудов и делается вывод о недостаточном снабжении плода кислородом, наличии трофической недостаточности, после чего следуют рекомендации по улучшению микроциркуляции и доставки кислорода. При этом в тени остаются причины, вызвавшие ПН, а лечение основного заболевания не всегда связывают с профилактикой и лечением плацентарной недостаточности [2,5,9].

О полиэтиологичности данного осложнения свидетельствует большое число описанных факторов риска его развития: возраст матери – до 17 и старше 35 лет, вредные привычки (курение, алкоголь, наркотики), неблагоприятные социально–бытовые условия, по­вреждающее воздействие физических или химических факторов на ранних сроках гестационного периода, наличие очагов латентной инфекции, эктрагенитальная патология, отягощенный акушерского–гинекологический анамнез и осложнения настоящей беременности [3,5,7,13].

В последние годы наблюдается значительный рост плацентарной недостаточности инфекционного генеза. Как известно, этиология инфекционно–ассоциированной ПН может быть настолько разнообразной, насколько известно современной медицине о всевозможных инфекционных и вирусных возбудителях. Так, поражение плаценты может вызываться всеми классами микроорганизмов: бактериями, вирусами, простейшими, грибами и т.д.

Многие инфекционно–воспалительные заболевания во время беременности имеют общие черты: инфицирование плаценты и плода может быть вызвано как острой инфекцией матери, так и активацией хронической, персистирующей инфекции во время беременности; большая часть заболеваний беременных, приводящих к внутриматочной инфекции, протекает в латентной или субклинической форме; активация персистирующей инфекции возможна при любом нарушении гомео­стаза в организме беременной [7,10].

Женщины с хроническими очагами генитальной инфекции имеют исходную гипофункцию яичников, что приводит в последующем к формированию неполноценного фетоплацентарного комплекса. Инфекционные агенты в этой ситуации проникают с большей легкостью в плодные оболочки и плаценту, вызывая нарушение её функций.

Наряду с этим не следует забывать и о возможной сопутствующей соматической патологии, которая сама по себе также способна вызывать развитие плацентарной недостаточности. Многие исследования последних лет были посвящены оценкам риска ПН при наличии экстрагенитальных заболеваний: показано, что частота ее развития составляет 24–45% [4,11].

Важную роль в формировании ПН играет наличие заболеваний сердечно–сосудистой и эндокринной систем. Артериальная гипертензия до беременности у женщин с ПН отмечается в 9,4–17,9%, заболевания щитовидной железы – в 10,5%, нарушения углеводного обмена – в 22,4%. У беременных с артериальной гипотензией наблюдается снижение конечного диастолического объема левого желудочка, формирование гипокинетического типа гемодинамики с возрастанием общего периферического сопротивления, в результате чего не происходит адекватного снижения периферической резистентности в маточных артериях. Следствием этих гемодинамических сдвигов является увеличение частоты ПН почти в 2 раза.

При сахарном диабете, как известно, наблюдается сочетание гормонального дисбаланса с выраженными нарушениями и иммунного статуса, что сопровождается развитием трофических нарушений, сосудистыми и неврологическими осложнениями. Результаты морфологического изучения плацент при сахарном диабете свидетельствуют об изменениях в виде нарушений кровообращения, альтерации, отека и склероза на всех структурных уровнях, включая терминальные ворсины (при этом частота гипотрофии плода составляет 35,5%).

Частота железодефицитной анемии у беременных с ПН достигает 40,6%, при этом патология фетоплацентарного комплекса обусловлена уменьшением концентрации железа в крови беременной и плаценте и, соответственно, приводит к снижению активности дыхательных ферментов [1,6,12].

Немаловажное значение в формировании ПН играет играет патология матки: эндометриоз, гипоплазия миометрия, пороки развития матки (седловидная, двурогая). Фактором риска ПН следует считать миому матки. К группе с высоким риском относят первородящих в возрасте 35 лет и старше с преимущественно межмышечным расположением миоматозных узлов больших размеров, особенно при локализации плаценты в области расположения опухоли, а также при нарушении в ней кровообращения.

Нарушения функционирования иммунной системы в виде аутоиммунных состояний также играют большую роль в развитии ПН. В патогенезе ряда аутоиммунных состояний (системная красная волчанка, склеродермия, антифосфолипидный синдром) участвуют циркулирующие антифосфолипидные аутоантитела, повреждающие эндотелий сосудов, подавляющие продукцию ряда биологически активных веществ, что сопровождается угнетением фибринолиза. Нарушения в системе гемостаза по типу тромбозов подтверждаются результатами морфологических исследований плаценты при антифосфолипидном синдроме: выявлены множественные инфаркты и участки ишемического некроза, представляющие собой структурную основу развития функционального нарушения.

Безусловно, целый ряд лекарственных средств оказывает неблагоприятное влияние на формирование плаценты и развитие плода. В настоящее время определен список препаратов, не разрешенных к применению во время беременности.

Также большое значение в развитии ПН имеет тромбофилия – повышенная склонность организма к тромбозам и тромбоэмболиям. На сегодня известно, что причиной развития акушерской патологии в 70–75% случаев являются наследственные и приобретенные аномалии гемостаза [5,9].

При генетической или приобретенной тромбофилии риск венозного и артериального тромбоэмболизма у беременных резко возрастает. Тенденция к развитию тромбозов у беременных при тромбофилиях касается всех жизненно важных органов, включая систему мать – плацента – плод. Нарушения маточно–плацентарного и плодово–плацентарного кровотока вследствие развития тромбозов сосудов, васкулитов, инфарктов плаценты могут быть причиной самопроизвольных выкидышей, задержки роста плода, внутриутробной гибели плода, преждевременной отслойки плаценты, преэклампсии. При тромбофилии снижена глубина инвазии трофобласта, а имплантация неполноценная (при недостаточности фибринолиза). Группу риска в отношении тромбофилии составляют беременные с отягощенным акушерским анамнезом (тяжелые формы преэклампсии, НЕLLР–синдром, эклампсия, преждевременная отслойка плаценты, привычное невынашивание беременности, преждевременные роды до 34 нед, антенатальная гибель плода, неудачные попытки ЭКО); пациентки с рецидивирующими тромбозами или эпизодом тромбоза в анамнезе или в данную беременность, а также с семейным анамнезом, отягощенным тромбозами [5,10].

Следует отметить, что среди осложнений беременности, наиболее часто приводящих к развитию ПН, существенным фактором является преэклампсия. Хроническая ПН при преэклампсии встречается в 30,6–51,5%, задержка развития плода – в 22,7–43,9%, гипоксия плода – в 28,0–51,5% наблюдений. На фоне преэклампсии ПН развивается не только при наличии манифестной формы данной патологии, но даже при моносимптомных вариантах преэклампсии. Частота клинических проявлений ПН пропорциональна степени тяжести преэклампсии и составляет при легкой, среднетяжелой и тяжелой степени для задержки развития плода 16, 22 и 62% соответственно, а для гипоксии плода – 39,5, 58,3 и 71,4%. При проведении допплерометрического исследования в 91,05% выявляются нарушения маточно–плацентарного, плодового и внутриплацентарного кровотока различной степени тяжести. Комплексный анализ показателей кровотока в маточных и спиральных артериях, артерии пуповины и ее терминальных ветвях позволил установить, что при преэклампсии первично нарушение кровообращения отмечается в спиральных артериях и лишь затем регистрируются патологические кривые скоростей кровотока в маточных артериях [2,12].

Среди осложнений беременности, приводящих к ПН, одно из ведущих мест занимает длительная угроза преждевременного прерывания. Частота этой патологии в числе факторов риска задержки развития плода составляет от 9,4 до 22,6%. Угрозу прерывания беременности следует одновременно рассматривать и как причину, и как следствие плацентарной недостаточности. В связи с различной этиологией плацентарной недостаточности при угрозе прерывания беременности патогенез этого осложнения имеет различные варианты, а прогноз для плода зависит от степени развития защитно–приспособительных реакций. У пациенток с угрозой прерывания беременности преимущественно выявляются компенсированная и субкомпенсированная формы ПН с нарушением кровотока в артерии пуповины и ее терминальных ветвях [4,6,10].

Выделение этиологических факторов формирования ПН позволяет дифференцированно подходить к ее лечению, которое должно быть длительным.

Все мероприятия, применяемые для лечения беременных с хронической ПН, делятся на общие и направленные непосредственно на улучшение функций плаценты (транспортной, трофической, дезинтоксикационной, эндокринной и др.) [3,7].

К мероприятиям общего характера относятся:

1. Устранение физических и эмоциональных нагрузок, дозированный постельный режим. Это способствует снижению общего периферического сопротивления сосудов, увеличению ударного объема сердца и почечного кровотока, нормализации маточно–плацентарного кровообращения и является важным немедикаментозным мероприятием. Применяют также успокоительные фитосборы (настой валерианы, на­стойка пустырника).

2. Сбалансированный рацион питания, содержащий повышенное количество белка. Беременным с экстрагенитальной патологией необходима диета с учетом стола, рекомендуемого для данного вида патологии.

3. Лечение сопутствующих экстрагенитальных заболеваний с привлечением врачей смежных специальностей.

Соответственно фармакотерапия ХПН включает в себя различные группы препаратов.

Препараты, улучшающие микроциркуляцию и реологические свойства крови (антиагреганты,

антикоагулянты)

Антиагреганты – медикаментозные средства, тормозящие агрегацию тромбоцитов, снижающие повышенную концентрацию фибриногена и улучшающие микроциркуляцию.

Одним из наиболее часто используемых антиагрегантов является дипиридамол. Средняя доза дипиридамола составляет 50–150 мг в сут., возможна комбинация – ацетилсалициловая кислота 100 мг + дипиридамол 75–100 мг в сут. Также используется пентоксифиллин. Как правило, в течение 5–7 дней проводят инфузионную терапию, а затем переходят на таблетированные формы препарата. Внутри­венно капельно вводят 100 мг пентоксифиллина, растворенного в 400 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы. Таблетированные формы назначают по 1 табл 3 раза в сут. в течение 2–3 недель.

Ксантинола никотинат назначают по 1 табл. 3 раза в сут. в течение 2 недель; внутримышечно по 2 мл 15% раствора. Препарат расширяет периферические сосуды, улучшает микроциркуляцию, оксигенацию и питание тканей, снижает периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает агрегацию тромбоцитов.

При выраженных признаках структурной и хронометрической коагуляции, гиперфибриногенемии, хронической форме ДВС–сидрома препаратами выбора являются антикоагулянты, которые назначают с учетом анализа гемостазиограммы.

Длительная терапия антикоагулянтами должна быть обоснованной, проводиться в оптимальных дозах, под тщательным динамическим контролем показателей гемостаза 1 раз в 2 недели, в условиях специализированного стационара.

Метаболические препараты

Используют препараты, повышающие устойчивость головного мозга и тканей плода к гипоксии (антигипоксанты, нейропротекторы). Одним из хорошо изученных антиоксидантов является Актовегин, основой фармакологического действия которого является его влияние на процессы внутриклеточного метаболизма, улучшение транспорта глюкозы и поглощения кислорода в тканях. Включение в клетку большого количества кислорода приводит к активизации процессов аэробного окисления, увеличению энергетического потенциала клетки.

При лечении беременных с хронической ПН Акто­вегин назначают по 4–5 мл (160–200 мг) на 200–400 мл 5% раствора глюкозы внутривенно капельно через день, курс лечения – 10 инфузий. После инфузионной терапии переходят на пероральный прием Актовегина по 1 дра­же форте (200 мг) 3 раза в сут. в течение 2 недель.

К этой группе относятся также растворы аминокислот по 400 мл внутривенно капельно через день. Длительность лечения зависит от степени выраженности страдания плода.

Также применяют активаторы кровообращения и метаболизма, к которым относится Инстенон (по 2 мл на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида 1 раз в сут в течение 5 дней или через день). Это комбинированный препарат, обладающий нейропротективным действием, основанным на взаимном потенцировании эффектов составляющих его компонентов: он активирует метаболизм миокарда, снижает общее периферическое сопротивление сосудов, усиливает мозговой кровоток, не вызывая феномена «обкрадывания», имеет прямой ноотропный эффект, повышая адаптационные возможности ретикулярной формации ствола головного мозга. Нейропротективное действие заключается в избирательной стимуляции обмена веществ головного мозга на основе повышения утилизации глюкозы и кислорода вследствие активации анаэробного гликолиза и пентозных циклов в условиях гипоксии.

Также на протяжении всего периода беременности необходимым и обязательным является проведение витаминотерапии.

Препараты, способствующие расслаблению мускулатуры матки

Известно, что периодическое или длительное повышение тонуса миометрия способствует нарушению кровообращения в межворсинчатом пространстве вследствие снижения венозного оттока. В связи с этим в комплексную терапию хронической ПН у пациенток с повышенной сократительной активностью матки следует включать спазмолитики (дротаверин по 2 табл 3 раза в сут. или дротаверин форте по 1 табл. 3 раза в сут., магне–В6 по 4 табл. в сутки, папаверин по 1 свече 3 раза в сут.) и β–адреномиметики (Гинипрал), являющиеся производными эпинефрина и норэпинефрина, освобождающихся при стимуляции симпатических нервных окончаний.

Наличие β–рецепторов в других тканях (в мускулатуре сердца, в бронхах, кишечнике) определяет частоту тяжести побочных действий β–миметиков, а также на образование гликогена в печени и инсулина в поджелудочной железе. На β–рецепторы сердечно–сосудистой системы их влияние менее выражено.

Механизм действия β–миметиков проявляется через адренергическую стимуляцию, что ведет к увеличению образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из АТФ путем активации фермента аденилатциклазы. За счет действия цАМФ осуществляется обратный выход Са2+ из клеток в депо и расслабление гладкой мускулатуры. β–миметики вызывают увеличение потока крови через ткани и органы, повышение перфузионного давления и снижение сопротивления сосудов. Действие на сердечно–сосудистую систему проявляется возрастанием частоты сердечных сокращений, уменьшением систолического и диастолического давления. Такой кардиотропный эффект необходимо учитывать при проведении терапии этими препаратами, особенно при их взаимодействии с другими лекарственными средствами. Для снижения побочных сердечно–сосудистых действий обязательно назначают блокаторы кальциевых каналов. Как правило, соблюдение правил использования β–миметиков, режима дозирования, четкий контроль за состоянием сердечно–сосудистой системы позволяют избежать серьезных побочных эффектов. Кроме токолитического действия, β–миметики улучшают маточно–плацентарный кровоток за счет снижения сосудистого сопротивления на уровне артериол и, соответственно, расширяют сосуды в системе маточно– и плодово–плацентарного бассейнов тем самым улучшая кровоток в сосудах системы мать – плацента – плод.

В последние годы в России наиболее распространенным и часто используемым препаратом из группы β–миметиков является Гинипрал – гексопреналин, селективный β2–симпатомиметик, расслабляющий мускулатуру матки. Вследствие своей селективности Гини­прал оказывает незначительное действие на сердечную деятельность и кровоток беременной и плода.

Максимально быстрый эффект удается получить при внутривенном введении β–миметиков. Гинипрал вводят внутривенно капельно в дозе 5 мг в 400 мл 0,9% раствора раствора натрия хлорида со скоростью 10–30 кап/мин, внутрь назначают по 2,5 мг или 1,25 мг 4–6 раз в сут.

Применение β–миметиков в минимальных дозах позволяет нормализовать фетоплацентарный кровоток, повысить насыщение тканей плода кислородом, ликвидировать ацидоз и нормализовать биохимические параметры. Назначение препарата Гинипрал в профилактической дозе по 1/4–1/2 таблетки (125–250 мкг) 4–6 раз в сутки длительно позволяет достичь устойчивой релаксации матки и добиться повышения кровотока в сосудах плаценты, что особенно важно у больных с плацентарной недостаточностью и привычным невынашиванием беременности.

Для профилактики плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска рекомендуется применять Актовегин и Гинипрал перорально: Актове­гин–драже пролонгированного действия (200 мг) – по 1 драже в сутки + Гинипрал (0,5 мг) по 1/2 или 1 таблетке от 2 до 3 раз в сутки. Сочетанное применение β–ми­ме­тиков и Актовегина оказывает положительное влияние на тонус миометрия и кровоток в плаценте, что обеспечивает предупреждение гипоксических повреждений плода вследствие длительных сокращений матки при угрозе прерывания беременности.

Антибактериальные, противовирусные препараты, а также иммунокорригирующая терапия (при ПН инфекционного генеза)

У беременных с острой или обострением хронической инфекции крайне важно проведение мероприятий, направленных на борьбу с инфекцией и улучшение защитных резервов в системе мать – плацента – плод. При плацентарной недостаточности инфекционного генеза, наряду с улучшением показателей гемодинамики и метаболизма в системе мать – плацента – плод, большое значение имеют профилактика и лечение острой инфекции или обострения хронической.

При инфекциях лечение беременных проводят согласно рекомендациям, которые являются специфичными для каждой нозологической формы. При бактериальной этиологии заболевания показано назначение антибактериальных препаратов, если отсутствует возможность обследования или необходимо провести срочную терапию, антибиотики применяют с учетом основного возбудителя для определенного инфекционного заболевания. Что касается противовирусных препаратов, их обычно назначают в III триместре беременности и строго по показаниям (при первичной инфекции или обострении хронического процесса).

О необходимости коррекции показателей иммунитета при хронической ПН инфекционного генеза свидетельствуют убедительные данные, полученные при комплексном обследовании беременных, а также морфологическом и гистохимическом исследовании последа. Применяют иммуноглобулинотерапию (октагам, пента­глобин, интраглобин) и лечение препаратами интерферона.

Методом выбора для профилактики и лечения хронической рецидивирующей инфекции, а также ПН во II и III триместрах беременности является плазмаферез – удаление определенного объема плазмы крови, содержащей патологические элементы для коррекции клеточного, белкового, электролитного, коллоидного и водного состава крови. Детоксикация достигается путем экстракорпоральной элиминации токсических продуктов клеточного метаболизма, которые при различных патологических состояниях (особенно при инфекции) присутствуют в плазме крови. Кроме того, плазмаферез деблокирует фагоцитарную активность клеток крови, выполняя роль детоксикационного фактора. Реокор­ригирующий эффект реализуется посредством значительного удаления плазмы или части форменных элементов и плазменных факторов свертывания, грубодисперсных белков, определяющих уровень вязкости плазмы крови. Иммунокорригирующий эффект осуществляется путем механического удаления из кровяного русла антигенов, в том числе аутоантигенов, обеспечивая тем самым повышение надежности функционирования иммунной системы.

Учитывая вышесказанное, основными направлениями для предупреждения развития и лечения ПН являются воздействия, направленные на улучшение маточно–плацентарного кровообращения и микроциркуляции, нормализации газообмена в системе мать – плод, улучшении метаболической функции плаценты, восстановлении нарушений функции клеточных мембран.

Таким образом, адекватное и своевременное лечение хронической ПН с использованием современных препаратов способствует повышению вероятности благоприятного исхода беременности и позволяет избежать прогрессирования нарушений в системе мать – плацента – плод.

Литература

1. Зарубина Е.Н., Бермишева О.А., Смирнова А.А. Современные подходы к лечению хронической фетоплацентарной недостаточности. Проблемы репродукции. 2000: 5; 16–8

2. Волощук И.Н. Морфологические основы и патогенез плацентарной недостаточности: Автореф дис. ... докт. мед. наук. М: 2002.

3. Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. Руководство для врачей М; 2004: 494с.

4. Макаров О.В., Козлов П.В., Насырова Д.В. Синдром задержки развития плода: современные подходы к фармакотерапии. Российский вестник акушера–гинеколога. 2003; 3; 6;18–22.

5. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности.– М.; Триада–Х, 2002.– 304с.

6. Сидорова И.С., Макаров И.О. Клинико–диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности.– М.: Медицинское информационное агентство, 2005.–296с.

7. Тютюнник В.Л. Хроническая плацентарная недостаточность при бактериальной и вирусной инфекции (патогенез, диагностика, профилактика, лечение): Автореф дис. ... докт. мед. наук. М: 2002.

8. Baptiste–Roberts K, Salafia CM, Nicholson WK, Duggan A, Wang NY, Brancati FL. Maternal risk factors for abnormal placental growth: the national collaborative perinatal project. BMC Pregnancy Childbirth. 2008; 23;8:44.

9. Chou AK, Hsieh SC, Su YN, Jeng SF, Chen CY, Chou HC, Tsao PN, Hsieh WS. Neonatal and pregnancy outcome in primary antiphospholipid syndrome: a 10–year experience in one medical center. Pediatr Neonatol. 2009; 50(4):143–6.

10. Costa SL, Proctor L, Dodd JM, Toal M, Okun N, Johnson JA, Windrim R, Kingdom JC. Screening for placental insufficiency in high–risk pregnancies: is earlier better? Placenta. 2008; 29(12):1034–40.

11. Ergaz Z, Avgil M, Ornoy A.Intrauterine growth restriction–etiology and consequences: what do we know about the human situation and experimental animal models? Reprod Toxicol. 2005 Sep–Oct, 20(3):301–22.

12. Harkness UF, Mari G. Diagnosis and management of intrauterine growth restriction. Clin Perinatol. 2004; 31(4):743–64

13. Hui L, Challis D. Diagnosis and management of fetal growth restriction: the role of fetal therapy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008; 22(1):139–58.

14. Neerhof M.G., Thaete L.G. The fetal response to chronic placental insufficiency. // Semin. Perinatol.–2008.– Vol. 32.– P.201–205.