Рациональные подходы к применению жаропонижающих препаратов у детей

Ключников С.О., Барсукова М.В., Дубович Е.Г., Суюндукова А.С.

Врач всегда должен назначить какое–либо лекарство – сегодня данный стереотип достаточно четко сформирован у населения. И практические врачи успешно поддерживают его, сводя все взаимоотношения с пациентом к щедрой выписке разнообразных лекарственных средств. Такой подход приводит к тому, что население, и дети в том числе, потребляют огромное количество лекарственных препаратов. Все это наряду с агрессивностью рекламы, информационной «вседозволенностью» и доступностью самих лекарственных препаратов вносят существенную, если не определяющую, лепту в нерациональную терапию заболеваний. Последствиями подобной терапии являются не только значительные финансово–экономические потери (до 30–50%), но и очевидное негативное влияние на здоровье населения, ухудшение которого нередко декларируется в разных кругах общества. При этом нужно признать, что целенаправленные исследования данного вопроса единичны, а проблема в целом остается вне зоны пристального внимания как организаторов здравоохранения, так и ученых–медиков.

Мы поставили перед собой, на первый взгляд, простую задачу – ответить на вопрос, какова сегодня реальная лекарственная нагрузка у детей в амбулаторных условиях. Нам можно возразить, что при наличии протоколов и стандартов лечения заболеваний, а также формуляров, основанных на принципах доказательной медицины, поставленный вопрос неуместен. Однако итоги нашего исследования, к сожалению, свидетельствует об обратном.

Нами был проведен анализ лекарственной нагрузки, которую получают дети дошкольного возраста в амбулаторных условиях детских поликлиник в городе Москве. В расчет принимались только те сведения о лекарственных препаратах, которые были указаны педиатрами в амбулаторных картах. С целью анализа лекарственной нагрузки случайным образом были отобраны амбулаторные карты 245 детей. В зависимости от возраста дети были разделены на 3 группы: первого года жизни, от 1 года до 3 лет и от 3 до 7 лет. В результате установлено, что количество лекарственных средств (ЛС), приходящихся на одно заболевание, невелико и составляет 1,42; 2,23 и 1,84 у детей, достигших 1 года жизни, 3 и 7 лет соответственно. Приведен­ные цифры позволяют усомниться в актуальности дискуссий по проблемам политерапии, во всяком случае, для детей дошкольного возраста. Более существенным, на наш взгляд, является вопрос рационального применения лекарственных препаратов.

Подтверждением могут служить следующие данные нашего анализа амбулаторных карт. По частоте назначений самыми востребованными оказались 3 группы препаратов: антибиотики, антигистаминные препараты и иммуномодулирующие средства. При этом из общего числа детей 1–го года жизни каждому пятому из них (20,5%) назначались антибактериальные препараты. К 3–летнему возрасту число детей, получающих антибиотики, увеличивается до 28% и достигает уже 79,2% к 7–летнему возрасту. Среднее число курсов антибактериальных препаратов варьировало от 2,0 до 3,2 на 1 ребенка.

Достаточно сложным представляется и вопрос о назначении антигистаминных препаратов. По данным проведенного анализа, число детей 1–го года жизни, в лечении которых использовались эти средства, составила 40,9%, к 3 годам – 56%, достигая 70,8% к 7 годам. В среднем число курсов антигистаминных препаратов варьировало от 1,6 до 3,2 на одного ребенка. При этом не представляется возможным найти каких–либо иных обоснований для назначения антигистаминных препаратов, тем более для препаратов 1–го поколения, кроме как лечение ОРВИ. Так, у детей в возрасте от 1 года до 3 лет хлоропирамин назначался в 61% случаев, клемастин – в 26%, а в группе детей до 7 лет хлоропирамин назначался уже в 100% случаев, а клемастин – только в 19%. В то же время именно для данной группы ЛС характерны негативные эффекты, возникающие при применении у детей, в частности сонливость, головокружение, нарушение координации, чувство усталости, сухость во рту, тошнота, вероятность рвоты, болей в желудке, запоров, экстрапирамидных расстройств, агранулоцитоза, возможны также повышение аппетита и увеличение массы тела [1,2].

Требует особого внимания обнаруженный нами факт популярности разнообразных иммуномодулирующих средств, превышающей таковую у антибиотиков и антигистаминных препаратов. Так, частота применения иммуномодулирующих средств у детей 1–го года жизни составила 47,7%. Необходимо обратить особое внимание, что дети 1–го года жизни имеют незрелую, только формирующуюся иммунную систему, которая испытывает колоссальную антигенную нагрузку, и при этом в каждом втором случае подвергаются дополнительно активной «модуляции». Анализ медицинской документации наводит на мысль, что педиатры назначают данные препараты вообще без каких–либо обоснований, «на всякий случай», или, что значительно чаще, для лечения острых проявлений ОРВИ. К 3–летнему возрасту количество детей, получивших иммуномодулирующие препараты, увеличивается до 64% и достигает к возрасту 7 лет 66,7%. При этом среднее число курсов иммуномодулирующих препаратов варьировало в анализируемых группах от 1,3 до 3,0 на одного ребенка.

Тревожные факты, приведенные в данной статье, можно было бы объяснить недостаточной внимательностью участковых педиатров при заполнении амбулаторных карт, и здесь, разумеется, необходимо вспомнить о реальной перегруженности врачей разнообразной медицинской документацией, сезонно возникающем колоссальном числе вызовов, требующих незамедлительного внимания, и т.д. Конечно, это давало бы некоторую надежду, что если хоть не «на бумаге», то в действительности дети получают корректное лечение. Однако наши последующие наблюдения свидетельствуют об иных реалиях [3]. Во время конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» в г. Москве (октябрь 2008 г.) нами было проведено анкетирование участковых педиатров, в рамках которого было предложено решить следующую клиническую задачу:

«Мальчик 4 лет жизни, болен 2–е сутки, отмечено снижение аппетита, повышение температуры до 37,4–37,8°С, заложенность носа, редкий сухой кашель. Из анамнеза: ребенок развивался нормально, ОРBИ болел редко. При осмотре – состояние средней тяжести, носовое дыхание затруднено, необильное слизистое отделяемое из носа, аденоидные вегетации 1–2–й ст., гиперемия стенок зева, гипертрофия миндалин 1–2–й ст., налетов нет. В легких хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, систолический шум на верхушке. Требуется назначить лечение».

В анкетировании участвовали педиатры, из которых 75% имели стаж работы более 10 лет, что давало основания нам предположить у них солидный клинический опыт. Итоги полученных ответов были следующими. В 45% анкет было назначено одновременно 5 (!) и более лекарственных препаратов. В 10% анкет при вышеописанной минимальной выраженности клинической картины ОРВИ и начале заболевания (2–е сутки) редко болеющему ребенку были назначены антибактериальные препараты: амоксициллин или мидекамицин.

В 40% анкет врачи назначили жаропонижающие средства при условии, что у ребенка температура не превышала 37,8°С. Наиболее популярными оказались: парацетамол, ибупрофен, нимесулид, вибуркол (свечи), а в 5% анкет – метамизол натрия (!). Не углубляясь в патофизиологические механизмы, напомним только о том факте, что повышение температуры – это необходимая реакция организма, способствующая формированию сложнейшего процесса его защиты при вирусной инфекции. Столь агрессивное и нерациональное применение жаропонижающих средств, как следует из данных анкет, безусловно, влияя на клинические проявления заболевания, может существенно затруднить диагностику и выбор своевременной терапии, что особенно значимо для детей младшего возраста.

Установлено, что у взрослых механизм подъема температуры при лихорадке предусматривает в основном ограничение теплоотдачи. У грудных детей наиболее значительную роль играет усиление недрожательного термогенеза в буром жире (расположен в комочках Биша, межлопаточной области, в средостении, вдоль аорты и крупных сосудов, вдоль позвоночника и симпатического ствола, в брюшной полости, за грудиной, вокруг почек и надпочечников; быстро истощается к окончанию неонатального периода) и других органах под катехоламиновым влиянием. Подогрев области спинального осциллятора теплой кровью, оттекающей от соседней бурой жировой клетчатки, предупреждает дрожь. Лихорадка для ребенка – более энергоемкий процесс, чем для взрослого, поэтому маленькие дети при лихорадке быстро худеют. Интенсивный липолиз повышает риск кетоацидоза и усугубляет клинические проявления лихорадки [4].

В развитии лихорадочных состояний выделяют следующие периоды.

Statum incrementi (первая стадия лихорадки) при типичном течении и средней тяжести длится не более 3–4 ч от запуска метаболических процессов.

Statum fastigii (стадия стояния температуры, акматическая фаза) – означает, что новая установочная точка достигнута. На высоте этой стадии терморегуляция осуществляется по механизмам, аналогичным норме. Теплопродукция и теплоотдача уравновешены, больному ни жарко, ни холодно; кожные сосуды расширены, температура кожи увеличилась, озноб и дрожь исчезли; дыхание учащено; диурез снижен. По высоте температуры во время этой фазы различают лихорадку субфебрильную (до 38°С), слабую (до 38,5°С), умеренную (до 39°С), высокую (до 41°С), гиперпиретическую (выше 41°С). Длительность акматической фазы может варьировать от нескольких часов до нескольких недель.

Statum decrementi (стадия угасания, падения температуры) наступает при исчерпании экзогенных пирогенов, прекращении продукции эндогенных и под действием естественных или ятрогенных антипиретиков. В эту стадию резко усиливается теплоотдача, так как установочная точка смещается вниз, а кожная температура и температура крови воспринимаются гипоталамусом как повышенные. Стимулируется интенсивное потоотделение, перспирация и диурез. Падение температуры может быть постепенным, литическим (в течение нескольких суток) и быстрым, критическим (за 1–2 ч), при этом резкое расширение кожных кровеносных сосудов может осложниться коллапсом. Однако в настоящее время классический цикл из 3 фаз характерен для нелеченной лихорадки и наблюдается редко.

Патологическим вариантом лихорадки является гипертермический синдром, при котором повышение температуры сопровождается значительными нарушениями микроциркуляции, метаболическими расстройствами и нарастающей полиорганной недостаточностью. Лихорадка может быть опасной у детей с острой респираторной вирусной инфекцией в следующих случаях:

• при наличии тяжелого легочного или сердеч­но–со­судистого заболевания, тяжелой пневмонии, ум­ственной недостаточности, течение которых может ухудшиться при лихорадке;

• при очень высокой температуре (более 41°С);

• у детей до 5 лет, особенно от 6 мес. до 3 лет, когда имеется риск развития фебрильных судорог, а также у детей первых 2 мес. жизни, которые тяжелее переносят лихорадку, чем дети более старшего возраста [4].

Вопросы о пользе и вреде лихорадки и соответственно объеме необходимой антипиретической терапии решаются в каждом конкретном случае индивидуально с учетом конституциональных особенностей ребенка, преморбидного фона и характера основного заболевания.

Важно учитывать, что падение температуры не является простым следствием исчерпания ресурса пирогенов, а имеет характер активной реакции, управляемой естественными антипиретиками. К ним могут быть отнесены некоторые гормоны, например аргинин–вазопрессин, адренокортикотропин, α–меланоцитстимулирующий гормон, кортиколиберин и сами глюкокортикоиды. Многие аспекты ответа острой фазы ингибируются соматостатином и эндогенными агонистами опиоидных и барбитуровых рецепторов (эндорфины, энкефалины).

При лихорадочных состояниях идеальным следует считать подбор средств, которые, максимально уменьшая неблагоприятные симптомы лихорадки или гипертермии, не нарушают течение физиологических процессов. Кроме того, необходимо напомнить, что основным критерием выбора жаропонижающих средств у детей является безопасность и эффективность. Исходя из этого положения, в настоящее время только парацетамол и ибупрофен полностью отвечают критериям безопасности и эффективности и официально рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения для использования в педиатрической практике в качестве жаропонижающих средств. Они разрешены в Россий­ской Федерации для безрецептурного отпуска и могут назначаться детям с первых месяцев жизни, как в стационаре, так и в домашних условиях [5].

Препарат парацетамол обладает жаропонижающим, анальгезирующим и очень слабым противовоспалительным эффектом, т.к. реализует свой механизм действия (ингибирует синтез простагландинов, блокируя циклооксигеназу) преимущественно в центральной нервной системе и не обладает периферическим действием. Ибупрофен имеет более выраженные жаропонижающий, анальгетический и противовоспалительный эффекты, что определяется его периферическим и центральным механизмом. Частота нежелательных эффектов на фоне применения парацетамола и ибупрофена в качестве жаропонижающих средств примерно одинакова и составляет 8–9% [6,7].

Различия в эффективности препаратов определяются некоторыми особенностями механизмов их действия. Имеются качественные изменения метаболизма парацетамола, которые зависят от возраста ребенка, т.е. от зрелости системы цитохрома Р–450. Кроме того, задержка выведения препарата и его метаболитов может отмечаться при нарушении функций печени и почек. Суточная доза 60 мг/кг у детей является безопасной, но при ее увеличении может наблюдаться гепатотоксическое действие препарата. При наличии у ребенка недостаточности глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы и редуктазы глютатиона назначение парацетамола может вызвать гемолиз эритроцитов, лекарственную гемолитическую анемию.

Ибупрофен обладает выраженным жаропонижающим, анальгезирующим и противовоспалительным действием. В большинстве исследований показано, что ибупрофен так же эффективен при лихорадке, как и парацетамол [8,9]. Однако по материалам работ Autret E. и соавт. [10], жаропонижающий эффект ибупрофена в дозе 7,5 мг/кг выше, чем у парацетамола в дозе 10 мг/кг и ацетилсалициловой кислоты (10 мг/кг). Это проявлялось большим снижением температуры через 4 ч и у большего числа детей. Такие же данные были получены в двойном слепом исследовании в параллельных группах при повторном приеме ибупрофена 7 и 10 мг/кг и парацетамола 10 мг/кг у детей от 5 мес. до 13 лет [11].

Ибупрофен блокирует ЦОГ как в ЦНС, так и в очаге воспаления (периферический механизм), что и об­у­славливает его не только антипиретический, но и противовоспалительный эффект. В результате уменьшается фагоцитарная продукция медиаторов острой фазы, в том числе и ИЛ–1 (эндогенного пирогена). Снижение концентрации ИЛ–1 также способствует нормализации температуры. Ибупрофен проявляет двойное болеутоляющее действие – периферическое и центральное. Болеутоляющее действие проявляется уже в дозе 5 мг/кг и более выражено, чем у парацетамола. Это позволяет эффективно использовать ибупрофен при слабой и умеренной боли в горле, боли при тонзиллитах, острых средних отитах, зубной боли, боли при прорезывании зубов у младенцев, а также для купирования поствакцинальных реакций [12,13].

В качестве дополнительных доказательств эффективности ибупрофена можно привести результаты наших исследований. В частности, под наблюдением находилось 30 детей, поступивших с респираторной инфекцией в отделение патологии детей раннего возраста. Возраст варьировал от 3 мес. до 2 лет. Все дети были разделены на две группы: 1–я группа – 20 человек – получала свечи Нурофен для детей (60 мг), 2–я – 10 детей – получала свечи с парацетамолом (80 мг). По группам дети распределялись случайным образом и были сопоставимы между собой по полу. Так, в 1–й группе было 13 мальчиков и 7 девочек, тогда как во 2–й – 5 мальчиков и 5 девочек. Однако в последующем 2 ребенка из первой группы и 1 ребенок из второй были исключены из исследования в связи с ухудшением общего состояния и осложненным течением основного заболевания (пневмония), что потребовало проведения интенсивной терапии.

Группы в целом были сопоставимы и по структуре диагностированных нозологических форм, которая была следующей:

• в 1–й группе: острое респираторное заболевание – 18, обструктивный синдром – 9, бронхит – 5, пневмония – 2, гнойный отит – 3, пиелонефрит – 2 случая;

• во 2–й группе – острое респираторное заболевание – 9, обструктивный синдром – 5, бронхит – 2, гнойный отит – 2, пиелонефрит – 1 случай.

При поступлении в стационар все дети обеих групп получали антибактериальную терапию (пенициллинового ряда – ампициллин или цефалоспорины – цефуроксим и др.).

Свечи с жаропонижающими препаратами назначались всем наблюдаемым детям при температуре только выше 38°С. При этом с момента поступления детям в обеих группах применялся сходный комплекс лечебных мероприятий и дезинтоксикационной терапии. Разли­чия заключались лишь в выборе жаропонижающего средства.

Необходимо отметить, что при применении свечей Нурофен для детей и парацетамола, осложнений, каких–либо побочных эффектов или аллергических реакций зафиксировано не было. Хотя в силу особенностей контингента детей (грудной и ранний возраст), а также необходимости применения антибактериальных препаратов и комплексной терапии в ряде случаев наблюдались: рвота, разжиженный стул, появление сыпи или обострение симптомов экссудатив­но–ка­та­рального диатеза. Однако индивидуальный анализ свидетельствует о том, что возникновение вышеописанных признаков не связано с применением жаропонижающих средств.

Последующий анализ течения основного заболевания и его осложнений позволил выявить следующие особенности наблюдаемых групп детей. Бо’льшая часть детей из 1–й и 2–й групп, как правило, поступающая из домашних условий, до попаданния в стационар уже получала симптоматическую и жаропонижающую терапию самыми различными средствами. При этом длительность заболевания варьировала от 2 до 8 дней, да­же несмотря на тот факт, что все эти дети – 9 (1–я груп­па) и 4 (2–я группа) человек были первых 2 лет жизни и с учетом выраженности клинических проявлений, очевидно, нуждались в более ранней госпитализации. Наряду с этим в каждом втором случае применялась антибактериальная терапия в домашних условиях.

При сборе анамнеза установлено, что родители применяли нерациональную, а зачастую хаотичную терапию, используя различные по торговым названиям препараты с единым действующим веществом, что, безусловно, не позволяло проанализировать суммарную дозу полученных ребенком тех или иных лекарственных средств, но и объективно оценить эффективность или скорее неэффективность применявшихся лекарственных средств. При этом часто родители использовали гомеопатические средства и «народные» способы, в той или иной степени влияющие на эффективность лекарственных препаратов и течение основного заболевания.

Часть детей поступила в отделение из дома ребенка. Особенностью этих 6 детей (4 и 2 соответственно) было то, что, несмотря на раннее начало комплексной терапии (как правило, 1–2 день, реже 3–й день заболевания) и раннюю госпитализацию, температурная реакция не соответствовала общей симптоматике. Именно данный контингент детей дольше всех нуждался в жаропонижающей терапии, и Нурофен для детей и парацетамол применялся в течение 2 и даже 3 дней. Это может быть следствием значительных обменных и регуляторных нарушений, характерных для данной категории детей, о чем косвенно может свидетельствовать наличие в анамнезе жизни подобных эпизодов респираторных заболеваний, сопровождавшихся гипертермическим синдромом (в 3 случаях в сочетании с судорожным синдромом).

Особенностью данной категории детей является состояние (5 из 6 детей), обусловленное перенесенной внутриутробной и/или интранатальной гипоксии, а также гипоксически–травматическим поражением центральной нервной системы. Из них 3 ребенка родились недоношенными, что в значительной мере обуславливает как особенности самой температурной реакции при респираторной инфекции, так и ответ на применение жаропонижающих средств.

Целесообразно отметить, что положительная динамика на жаропонижающие средства имела некоторые различия у детей, поступивших в отделение в различное время года – весной и осенью. В сентябре–октябре 2009 г. отмечались более высокие цифры при повышении температуры – до 39,5–40,3°С, что оказывало влияние на тактику ведения грудных детей. При этом можно отметить, что свечи Нурофен для детей оказались более эффективными, т.к. не только снижали температуру, но и купировали болевой синдром, обусловленный выраженной интоксикцией и вирусной спецификой. Также эффект проявлялся в улучшении самочувствия детей, нормализации сна и аппетита. В группе детей, получавших парацетамол, эти проявления сохранялись значительно дольше.

Можно отметить и тот факт, что необходимость применения свечей Нурофен для детей составила в среднем 2,55 раза, тогда как парацетамола – 3,25. При­знаем, что статистически достоверное различие данных показателей не получено (p>0,05) вследствие небольшого числа наблюдений и существенных индивидуальных особенностей, описанных ранее. Тем не менее полученные сведения указывают на целесообразность проведения специального исследования по экономической целесообразности применения Нуро­фена для детей.

Сравнивая клиническую эффективность Нурофена для детей и парацетамола, можно констатировать, что оба препарата оказывают выраженный жаропонижающий эффект. В отличие от парацетамола свечи «Нурофен для детей» имеют более широкий клинический эффект, что важно учитывать при ведении детей с отягощенным преморбидным фоном.

Литература

1. Малахов А.Б., Волков И.К., Малахова–Капанадзе М.А. Антигистаминные препараты и их место в терапии аллергических заболеваний. Справочник поликлинического врача, 2007, № 1.

2. Пампура А.Н., Кожевников С.А. Антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний у детей. Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2008, №1, с. 7–12.

3/ Ключников С.О., Барсукова М.В, Дубович Е.Г., Суюндукова А.С. Вестник РГМУ, 2008.№4 (63), Специальный выпуск. Материалы 1 объединенного форума детских врачей. Орел, 19–23 мая 2008 г.

4. Костенко А.Ю., Генералова Г.А., Алимова Е.Ю., Ключников С.О. Лихорадка и гипертермия у детей. Том 2. Под редакцией В.Ф. Демина, С.О. Ключникова, Г.А. Самсыгиной, РГМУ, 2002, с. 367–382.

5. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): выпуск 1. ГЭОТАР МЕДИЦИНА. 2000. 975 с.

6. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л. Острая лихорадка у детей // РМЖ, том 13, 2005. – №17 – с. 1165–1170.

7. Таточенко В.К. Ребенок с лихорадкой // Лечащий врач, 2005. – №1. – с. 16–20.

8. Aksoylar S. et al. Evaluation of sponging and antipyretic medication to reduce body temperature in febrile children. Acta Paediatrica Japonica 1997; 39: 215–217.

9. Kelley M.T., Walson P.D., Edge H. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ibuprofen isomers and acetaminophen in febrile children. Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 52: 181–9.

10. Autret E. et al. Evaluation of ibuprofen versus aspirin and paracetamol on efficacy and comfort in children with fever. EurJ Clin 1997; 51: 367–371.

11. Sidler J. et al. A double–blind comparison of ibuprofen and paracetamol in juvenile pyrexia. Br. J. Clin. Pract. 1–990; 44(Suppl. 70): 22–25.

12. Лебедева Р.Н., Никода В.В. Фармакотерапия острой боли. АИР–АРТ. М., 1998, с.184.

13. Bertin L., G. Pons et al. Randomized, double–blind, multicenler, controlled Trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children // J Pediatr 1991, 119(5): 811–4.