Современные жаропонижающие средства в практике врача–педиатра: вопросы эффективности и безопасности

Заплатников А.Л.

В педиатрической практике повышение температуры тела является одним из наиболее частых патологических состояний, требующих оказания неотложной помощи [1–5].

Причинами лихорадки у детей в основном являются различные инфекционно–воспалительные заболевания [1,2,4]. Повышение температуры тела при этом является неспецифической защитной реакцией, активирующей систему иммунитета. В результате проникновения в организм инфекционных агентов происходит активация факторов врожденного иммунитета (в первую очередь – фагоцитирующих клеток). При этом в фагоцитах возрастает образование эндогенного пирогена (синоним – лейкоцитарный пироген), представляющего собой группу белков, среди которых были выделены два активных полипептида с относительной молекулярной массой 13000–20000. Указанные полипептиды обозначают интерлейкином–1 (ИЛ–1) и именно их рассматривают в качестве основных медиаторов развития лихорадки и других процессов острой фазы воспаления. Установлено, что ИЛ–1 стимулирует секрецию простагландинов, амилоидов А и Р, С–реактивного белка, гаптоглобина, a1–антитрипсина и церулоплазмина. Под действием ИЛ–1 повышается эффективность фагоцитоза, возрастает цитотоксическая активность натуральных киллеров, усиливается пролиферация Т–лимфоцитов–хелперов и инициируется продукция Т–лимфоцитами интерлейкина–2 (ИЛ–2), g–интерферона и других цитокинов. Одновременно повышается экспрессия рецепторов адгезии и рецепторов к ИЛ–2. Кроме этого, под действием ИЛ–1 происходит усиление пролиферации и дифференцировки В–лимфоцитов, стимуляции секреции антител и экспрессии мембранного Ig–рецептора. Суммируя представленные выше данные, можно сделать вывод о том, что защитный эффект лихорадки при инфекционном воспалении заключается в активации факторов врожденного иммунитета, что способствует в дальнейшем формированию полноценного адаптивного иммунного ответа [6–11].

Патогенез гипертермии при инфекционно–воспалительных заболеваниях был расшифрован после открытия роли ИЛ–1 в качестве основного медиатора развития лихорадки. Было установлено, что в нормальных условиях ИЛ–1 не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако при воспалении ИЛ–1 достигает преоптической области передней части гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется циклооксигеназа (ЦОГ), что приводит к образованию простагландинов и повышению внутриклеточного уровня циклического аденозин–3’,5’–монофосфата (цАМФ). Увеличение концентрации цАМФ способствует внутриклеточному накоплению ионов Са2+, изменению Na/Са–соотношений и переключению процессов теплопродукции и теплоотдачи на новый уровень взаимодействия. В результате этого повышается образование тепловой энергии и снижается теплоотдача. Повышение теплопродукции достигается за счет усиления метаболических процессов и сократительного термогенеза. Одновременно происходит сужение сосудов кожи и подкожной клетчатки, уменьшается скорость периферического сосудистого кровотока, что приводит к снижению теплоотдачи. Устанавливается новый, на более высокой точке уровень температурного гомеостаза, что приводит к повышению температуры тела [3,7–11].

В целом имеющиеся данные убедительно показывают, что гипертермия, активируя факторы иммунной защиты, создает условия, препятствующие распространению в организме инфекции, и способствует эффективной элиминации возбудителя [6,11]. Однако лихорадка, как и всякая неспецифическая защитная реакция, при истощении компенсаторных механизмов или при гиперэргическом варианте может стать причиной развития патологических состояний. Особо следует отметить, что на развитие неблагоприятных последствий лихорадки могут оказать влияние индивидуальные факторы и отягощенный преморбидный фон. Так, у детей с тяжелыми заболеваниями органов кровообращения и дыхания лихорадка может привести к развитию декомпенсация этих систем. У детей с патологией ЦНС (последствия перинатальной гипоксии, синдром гемато–ликворных нарушений, гидроцефалия, эпилепсия и др.) лихорадка может спровоцировать развитие приступа судорог. Не менее важное значение для развития патологических состояний при гипертермии играет и возраст детей. Так, установлено, что чем младше ребенок, тем опаснее для него быстрый и значительный подъем температуры тела в связи с высоким риском развития нарушений витальных функций [1–5].

В связи с этим, несмотря на защитный характер лихорадки, в клинической практике нередко возникают ситуации, требующие применения жаропонижающих средств. При этом выбор терапевтической тактики при лихорадке у детей должен определяться не только детальной оценкой клинических и анамнестических факторов, но и быть максимально индивидуализирован [1,2,4,5]. В каждом конкретном случае при этом необходима верификация причин гипертермии, адекватная оценка состояния ребенка, а также корректный анализ особенностей его преморбидного фона. Принятие решения о необходимости применения при этом антипиретиков должно основываться не только на показателях уровня гипертермии. Обязателен детальный анализ клинических симптомов, оценка состояния и самочувствия ребенка. Важно проанализировать, как ребенок переносит лихорадку, изменяется ли при этом его поведение, активность, аппетит и т.д. Так, если у «исходно здорового» ребенка повышение температуры тела до 38,5–39oС не сопровождается нарушением самочувствия, плохим аппетитом, отказом от питья, а кожа его влажная, розовая, ладони и стопы теплые, то от назначения жаропонижающих препаратов можно воздержаться, ограничиваясь физическими методами охлаждения. Однако если у ребенка на фоне лихорадки, независимо от уровня температуры тела (даже до 38–38,5oС), отмечается ухудшение состояния, имеются озноб, миалгии, плохое самочувствие, бледные и сухие кожные покровы, холодные дистальные отделы конечностей и другие проявления, антипиретики, наряду с другими способами терапии токсикоза, должны быть назначена незамедлительно.

Установлено, что у детей с неотягощенным преморбидным фоном повышение температуры тела при ОРВИ в пределах 38–39oС при отсутствии токсикоза не требует медикаментозной антипиретической терапии. Вмес­те с тем у детей из группы риска возможны различные осложнения на фоне менее значительного повышения температуры. Это определяет необходимость назначения жаропонижающих средств таким пациентам при более низком уровне гипертермии. В группу риска по развитию осложнений при лихорадке должны быть включены дети первых 2 месяцев жизни, дети с фебрильными судорогами в анамнезе, а также дети с заболеваниями ЦНС, с хронической патологией органов кровообращения, дыхания и наследственными метаболическими нарушениями [1,2,4].

При наличии показаний для назначения жаропонижающих лекарственных средств вопрос о выборе конкретного антипиретика и способе его введения решается с учетом клинических проявлений и индивидуальных особенностей ребенка. В настоящее время в качестве стартовых жаропонижающих препаратов у детей используют антипиретик ацетоминофен (парацетамол) и ибупрофен, относящийся к группе нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов (НПВП). Механизм действия НПВП заключается в ингибировании ЦОГ. При этом в результате необратимого торможения циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты уменьшается образование простагландинов. В результате этого происходит нормализация внутриклеточного содержания циклического цАМФ, ионов Са2+ и Na/Са–соотношения, что сопровождается уменьшением теплопродукции и приводит к нормализации температуры тела (антипиретический эффект НПВП). Кроме жаропонижающего эффекта, в отличие от ацетоминофена НПВП обладают также анальгезирующей и противовоспалительной активностью. Это связано с тем, что НПВП приводят к снижению концентрации простагландинов не только в ЦНС, но и в месте воспаления. В результате уменьшается образование брадикинина, эндогенных пирогенов, других биологически активных веществ, радикалов кислорода и NO в locus morbi, что приводит к снижению активности воспалительного процесса и сопровождается уменьшением болевой рецепции. Таким образом НПВП, ингибируя циклооксигеназу и уменьшая синтез простагландинов, оказывают комбинированное действие, выражающееся в противовоспалительном, обезболивающем и жаропонижающем эффектах [2,4,12–14].

Как уже было отмечено ранее, препаратами выбора при лихорадке у детей являются антипиретик ацетоминофен (парацетамол) и нестероидный противовоспалительный препарат ибупрофен, обладающий не только жаропонижающим, но и анальгетическим, и противовоспалительным эффектами [1–2,4,14]. Ацетилсали­ци­ло­вая кислота и ее производные, ранее широко использовавшиеся в педиатрической практике, в настоящее время не разрешены для лечения детей с гриппом и другими ОРВИ из–за высокого риска развития синдрома Рейе [1]. В настоящее время в арсенале врача–педиатра имеется большое количество различных препаратов парацетамола и ибупрофена. При этом доказано, что по сравнению с парацетамолом ибупрофен быстрее купирует лихорадку и характеризуется большей продолжительностью действия [12,13]. Среди препаратов ибупрофена особый интерес вызывает «Нурофен для детей», который хорошо зарекомендовал себя в детской практике. «Нурофен для детей» выпускается в виде суспензии для приема внутрь (в 1 мл суспензии – 20 мг ибупрофена) и в виде ректальных суппозиторий (в 1 суппозитории – 60 мг ибупрофена) [14]. «Нурофен для детей» разрешен к применению с 3–месячного возраста и может быть использован в разовой дозировке 5–10 мг/кг с интервалом 6–8 часов. При этом максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг/кг/сут. «Нурофен для детей» в виде ректальных суппозиториев рекомендован для купирования лихорадки у детей в возрасте от 3 мес до 2 лет, а «Нурофен для детей» в виде суспензии для приема внутрь показан детям от 2 до 12 лет. Применение препарата в рекомендуемых дозировках, как правило, характеризуется высокой эффективностью и хорошо переносится. Следует особо отметить, что применение жаропонижающих препаратов, и «Нурофе­на для детей» в том числе, должно быть обязательно согласовано с врачом, т.к. в противном случае ситуационное купирование лихорадки может стать причиной поздней диагностики таких серьезных заболеваний, как пневмония, пиелонефрит, менингит и др. В большинстве случаев инфекционных заболеваний при адекватно и своевременно назначенной этиотропной терапии использование антипиретиков, как правило, ограничивается 2–3 днями.

При использовании антипиретиков следует помнить, что указанные лекарственные средства имеют определенные противопоказания. Так, парацетамол противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, почек, органов кроветворения, а также при дефиците глюкозо–6–дегидрогеназы. Одновременное использование парацетамола с барбитуратами, противосудорожными препаратами и рифампицином повышает риск развития гепатотоксических эффектов [14]. Ибупрофен противопоказан при обострении язвенной болезни желудка и 12–перстной кишки, «аспириновой триаде», тяжелых нарушениях печени, почек, органов кроветворения, а также при заболеваниях зрительного нерва. Ибупрофен способствует повышению дигоксина в крови [14]. Необходимо отметить, что при одновременном применении ибупрофена с калийсберегающими диуретиками возможно развитие гиперкалиемии. Следует также помнить о том, что использование ибупрофена одновременно с другими диуретиками, а также с антигипертензивными средствами ослабляет их действие [14].

В тех случаях, когда пероральное или ректальное введение жаропонижающих препаратов первого ряда (парацетамол, ибупрофен) невозможно или нецелесообразно, для оказания неотложной помощи может быть оправдано ситуационное парентеральное введение метамизола. При этом разовые дозы метамизола не должны превышать 5 мг/кг (0,02 мл 25% р–ра на 1 кг массы тела) у младенцев и 50–75 мг/год (0,1–0,15 мл 50% р–ра на год жизни) у детей старше года [2,5]. При лихорадке, сопровождающейся признаками токсикоза, а также при гипертермическом синдроме целесообразно парентеральное введение комбинации антипиретиков, спазмолитиков и антигистаминных препаратов (или нейролептиков) в возрастных дозировках. При внутримышечном введении допустима комбинация этих лекарственных средств в одном шприце. Дети с гипертермическим синдромом, токсикозом, а также с некупирующейся лихорадкой после оказания неотложной помощи должны быть экстренно госпитализированы [1,2,5].

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что рациональное применение жаропонижающих лекарственных средств и строгое соблюдение официальных рекомендаций по режиму их дозирования позволяет добиться эффективного результата, уменьшая до минимума риск развития побочных и нежелательных явлений.

Литература

1. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика/ Научно–практическая программа Союза педиатров России. М: 2002, 69 с

2. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н., Творогова Т.М. Лихорадка у детей: дифференциальная диагностика и терапевтическая тактика. М: Медпрактика, 2006, 54 с.

3. Лоурин М.И. Лихорадка у детей. М.:Медицина.1985..

4. Таточенко В.К. Рациональное применение жаропонижающих средств у детей РМЖ, 2000,3–4: 40 – 42.

5. Цыбулькин Э.Б. Лихорадка. Угрожающие состояния у детей. С.–Пб: Специальная литература, 1994:153 – 157.

6. Ashman R.B., Mullbacher A. Infection disease, fever and the immune respons. Immune Today 1984 5: 268–271.

7. Atkins E. Patogenesis of fever. Physiol. Rev. 1960 40: 520 – 646

8. Duff G.M., Durum S.K. The pyrogenic and mitrogenic actions of interleukin –1 are related. Nature1983 304: 449 – 451.

9. Lewis G. Prostaglandins in inflammation J. Reticuloendothel. Soc. 1977 4: 385 – 400

10. Oppenheim J., Stadler B., Sitaganian P. et al. Properties of interleukin –1. Fed. Proc.1982. 2: 257 – 262.

11. Saper C.B., Breder C.D. Endogenous pyrogens in the CNS: role in the febrile respons. Prog. Brain Res. 1992 93: 419 – 428.

12. Esch van A. Antipyretic efficacy of ibuprofen and acetaminophen in children with febrile seizures Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1995 149 (6): 632 – 637.

13. Lesko S.M., Mitchell A.A. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen. A practitioner–based randomized clinical trial JAMA 1995 273 (12): 929 – 933.

14. Государственный реестр лекарственных средств. М.: МЗиСР РФ (интернет–версия www/drugreg.ru, обновление 25.01. 2011).