Причины бронхиальной обструкции у детей и направления терапии

Геппе Н.А., Селиверстова Н.А., Малышев В.С., Машукова Н.Г., Колосова Н.Г.

Нарушение бронхиальной проходимости является одной из наиболее частых проблем в педиатрической практике. Причины разнообразны, но наиболее часто бронхиальная обструкция возникает при острых респираторных вирусных инфекциях. При этом необходимо учитывать факторы, предрасполагающие к возникновению нарушений бронхиальной проходимости.

Описано несколько фенотипов бронхиальной обструкции, возникающей у детей, имеющих как клиническое, так и прогностическое значение. Выделяют фенотип транзиторной обструкции (обструкция только в первые три года жизни), персистирующей обструкции (обструкция в течение первых 6 лет жизни) и обструкции с поздним началом (после 3 лет). Также у детей с обструкцией после 3 лет выделяют атопический и неатопический фенотип, сочетающийся с атопией, и без атопии. Пред­ставляет интерес длительное наблюдение за детьми, в котором показано, что у детей с транзиторной обструкцией есть изменения легочной функции с рождения, еще до первого эпизода обструкции [1]. Дети с персистирующей обструкцией (высокий риск развития бронхиальной астмы) имеют нормальную функцию легких при рождении, но к 4–6 годам у них формируются обструктивные нарушения. Таким образом, один из существенных факторов, предрасполагающий к вирус–индуцированным симптомам в первые годы жизни, – это уменьшение просвета дыхательных путей вследствие антенатальных проблем.

Обструктивные заболевания легких у недоношенных детей обычно связывают с комбинацией незрелости легких, оксигенотерапией и вентиляторной поддержкой. Особенно это касается детей с низкой массой при рождении и тяжелым неонатальным респираторным заболеванием. Однако недоношенные дети с изначальным отсутствием неонатального заболевания также имеют сниженную респираторную функцию при обследовании в более позднем возрасте. Предполагается, что у недоношенных детей может быть склонность к «обструктивному паттерну». Тестирование на втором году здоровых недоношенных показывает, что у этих детей не нормализуется функция легких в раннем возрасте, в период наибольшего роста легких. Механизм персистирующего снижения функции дыхательных путей у детей, родившихся недоношенными, не детерминирован и может быть результатом более мелкого размера дыхательных путей и снижения эластичности легочной ткани, вторично к изменению альвеоляризации легочной паренхимы.

Респираторные вирусные инфекции в раннем возрасте могут быть значительно более важным фактором риска бронхиальной обструкции, чем атопия. Тяжелые случаи бронхиолита в первые годы жизни нередко вызываются респираторно–синцитиальным вирусом (РСВ) в зимние месяцы и имеют типичный сезонный характер. Тяжелый бронхиолит сочетается в 30–40% случаев с вероятностью астмы. Риновирус (РВ) – следующий по частоте, вызывающий бронхиолит. С клиникой бронхиолита протекают и другие вирусы, такие как человеческий метапневмовирус, человеческий бокавирус, энтеровирус, аденовирус, вирус гриппа, человеческий коронавирус и вирус парагриппа.

Новые технологии определения респираторных вирусов показали, что вирусы (особенно риновирусы) сочетаются с большим процентом обструктивных нарушений. Риновирус, как и РСВ, у детей повышает риск развития астмы, когда протекает с умеренной или тяжелой инфекцией нижних дыхательных путей. РСВ вызывает более тяжелые заболевания, особенно при сочетании РСВ и человеческого бокавируса [2,3]. Бронхиолит при РВ–инфекции протекает в более легкой форме, чем при РСВ.

У новорожденных с риском атопии показано, что умеренные/тяжелые обструкции при РВ–заболевании – более значимый фактор риска не только для развития повторных эпизодов обструкции к 3 годам, но также к развитию астмы к 6 годам [4,5]. Главным фактором риска рецидивирующей бронхиальной обструкции после острого бронхиолита была РВ–инфекция и положительная наследственность по астме. У детей с РВ–инфекцией, которые получали оральную КС–терапию, вероятность развития рецидивирующей обструкции в последующем была существенно меньше [6]. Исследо­вание баланса между Th1 и 2 типами иммунного ответа показало, что у детей с атопией периферические мононуклеарные клетки, инкубированные с РВ–вирусом, продуцируют IL–10, тогда как у неатопических субъектов – IFN–с и IL–12 [7]. Сниженная способность мононуклеарных клеток крови к продукции гамма–интерферона (INF–g) и IL–12 уменьшает вирусный клиренс и может приводить к развитию обострения астмы путем поддержки Th2 типа воспаления и недостаточности 1 типа антивирусного иммунного ответа. На сегодняшний день обсуждаются два важных механизма: ведет ли рецидивирующая инфекция дыхательных путей к повреждению и, таким образом, к астме, или дети предрасположены к астме, так как у них измененный уровень INF или другой цитокиновый ответ.

За последние 20 лет увеличилось количество генетических вариаций, которые сочетаются с астмой. Эти исследования показывают, что фенотип астмы тесно связан с атопией. Полиморфизм в генах, относящихся к Th–2 ответу, сочетается с ухудшением продукции специфических антител и цитокиновым ответом.

Для лучшего понимания постнатальных событий имеет важное значение информация об антенатальном периоде развития. Ветвление дыхательных путей происходит в первой половине беременности, и поэтому особенности течения антенатального периода могут влиять на калибр дыхательных путей. Наиболее хорошо изучен ген ADAM33, который важен для антенатального развития легких и особенно в морфогенезе разветвления и калибра дыхательных путей в 3– и 5–летнем возрасте [8,9].

Курение матери оказывает прямое действие на калибр дыхательных путей, развивающихся у плода, что сказывается на легких (особенно в уменьшении развития альвеол) [10]. Таким образом, важны взаимодействия генетической составляющей и окружающих факторов. Атопия у матери также сочетается с ухудшением легочной функции у новорожденных, хотя точный механизм пока не известен. У детей от матерей с преэклампсией и гипертензией, а также с диабетом повышен риск транзиторной ранней обструкции, персистирующей обструкции и более поздней обструкции [11]. Назначение антибиотиков во время родов сочетается как с ранней транзиторной обструкцией, так и с персистирующей обструкцией [11].

Курение матери ведет к снижению IL–4 и INF–γ в пуповинной крови и повышает пролиферацию мононуклеарных клеток в пуповинной крови на домашнюю пыль. Другие исследования клеток пуповинной крови показывают, что курение матери сочетается с увеличением IL–13 и уменьшением INF–γ mRNA–ответа после стимуляции, а также продукцией TNF–α. Эпидемиологические исследования показывают, что материнское курение и атопия сочетаются с последующим бронхиолитом у детей первого года жизни. Фетальная иммунология показывает, что в пуповинной крови IL–12 и sCD30 ниже у детей, у которых развивается бронхиолит, что, возможно, обусловлено предшествующей бронхиолиту бронхиальной обструкцией. Таким образом, курение матери оказывает большое влияние на иммунный ответ у новорожденных, как и на анатомические особенности.

РСВ бронхиолит сочетается с увеличением экспрессии цитокинов Th2 паттерна или, что также возможно, снижением Th1, что делает привлекательной гипотезу, что РСВ вызывает астму. Бронхиальная гиперреактивность после бронхиолита сохраняется длительно и может объяснить предрасположенность к бронхиальной обструкции в более позднем возрасте. С другой стороны, специфические РСВ IgE, найденные у детей с бронхиолитом, показывают, что результатом ранней РСВ инфекции у отдельных пациентов может быть Th2 иммунный ответ, таким образом предрасполагая к развитию у этих детей бронхиальной астмы [12,13].

Генетические исследования показывают, что полиморфизм, например, IL–8, IL–10, и TLR генов сочетается с тяжестью РСВ инфекции. Предполагается, что не сама РСВ ведет к астме у ребенка, не имеющего отклонений. Возможное влияние РСВ бронхиолита на развитие астмы обусловлено предшествующими генетическими факторами и антенатальными воздействиями. Это позволяет рассматривать бронхиолит, как маркер данных проблем, а не причину последующих нарушений, и присоединение вирусных инфекций у таких детей будет протекать с большим числом проблем и более тяжелыми проявлениями обструкции дыхательных путей, которые требуют быстрого и адекватного терапевтического вмешательства.

С другой стороны, есть точка зрения, что ранняя экспозиция вирусных инфекций может защищать против возникновения астмы в более позднем возрасте. Начало посещения ребенком организованного учреждения в раннем возрасте сочетается с более частой обструкцией, но реже формированием астмы к 6 годам. Хорошо известно, что большинство обострений астмы сочетаются с вирусными инфекциями. В раннем возрасте диагноз астмы представляет большие трудности в связи с вариабельностью и неспецифичностью клинических проявлений, а также трудностями функциональной диагностики. У детей дошкольного возраста и школьников отмечается взаимодействие между экспозицией аллергенов, сенсибилизацией к аллергенам и вирусными инфекциями.

Неатопический фенотип бронхиальной обструкции создает наибольшие трудности для диагностики и понимания. Известно, что тяжелая аденовирусная инфекция может вести к длительной бронхиальной обструкции у ранее здорового ребенка. Респираторные вирусы, включая риновирус, РСВ, метапневмовирус, грипп, влияют на респираторный эпителий нижних дыхательных путей и провоцируют местную иммунологическую реакцию, как и протективный противовирусный ответ с продукцией интерферонов, хемотаксисом и активацией NK–клеток. Эпителий дыхательных путей является ключевым компонентом в респираторных нарушениях. Респираторные вирусы повреждают мерцательный эпителий слизистой оболочки дыхательного тракта, увеличивают ее проницаемость для аллергенов, токсических веществ и чувствительность рецепторов подслизистого слоя бронхов, что вызывает повышение бронхиальной гиперреактивности и возникновение обструктивных проявлений у детей. Бронхиальный эпителий может продуцировать и отвечать на сигналы иммунных клеток, которые вовлечены в инициацию и созревание врожденного и адаптивного иммунного ответа, включая воспалительный ответ к патогенам, Th2 ответ, структурные изменения дыхательных путей и ангиогенез.

С учетом разнообразия клинических симптомов и их выраженности при лечении детей с острыми респираторными заболеваниями используются препараты, воздействующие на различные компоненты патологического процесса. При наличии бронхиальной обструкции независимо от причин возникновения основными симптоматическими препаратами для лечения являются β2–агонисты короткого действия, которые могут назначаться в ингаляционной форме или внутрь. К современным тенденциям относится применение комбинированных препаратов разнонаправленного, но взаимодополняющего действия. У детей раннего возраста при тяжелой и среднетяжелой обструкции показана эффективность ингаляционного применения комбинации бронхолитика и муколитика [14]. Возможно добавление к этой комбинации ингаляционного глюкокортикостероида. Сходный принцип использован при нетяжелых проявлениях бронхиальной обструкции во время ОРВИ, при появлении кашля. Для эффективного отхождения мокроты и улучшения бронхиальной проходимости при острых респираторных вирусных инфекциях положительный эффект может быть достигнут при сочетанном назначении муколитиков и бронхолитиков.

Аскорил экспекторант является комбинированным препаратом, в состав которого входят сальбутамол, бромгексин гидрохлорид, гвайфенезин, рацементол. Компо­ненты препарата оказывают бронхолитическое и отхаркивающее действие. Сальбутамол – селективный β2–агонист короткого действия с выраженным быстрым бронхолитическим действием. Он также влияет на мукоцилиарный клиренс (стимулирует секрецию слизи и активность реснитчатого эпителия) [15]. Сальбутамол традиционно используется для ингаляционной терапии, имеется ограниченное количество этого препарата для энтерального применения. Бромгексин гидрохлорид с его активным метаболитом амброксолом обладает выраженным муколитическим и отхаркивающим действием посредством деполимеризации и разрушения мукопротеинов и мукополисахаридов, входящих в состав мокроты. Он также стимулирует деятельность секреторных клеток слизистых оболочек бронхов, продуцирующих сурфактант. Гвайфе­не­зин стимулирует секрецию жидкой части бронхиальной слизи, уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты [16]. Ментол (рацементол) оказывает мягкое спазмолитическое действие, обладает слабыми антисептическими свойствами. По нашим данным, применение Аскорила экспекторанта у детей в возрасте от 2 до 10 лет с легким или среднетяжелым течением ОРЗ оказывает выраженное положительное влияние на течение заболевания по оценке врачей, а также по результатам анкетирования родителей. Острые респираторные заболевания у детей протекали с кашлем вследствие вовлечения в воспалительный процесс различных отделов респираторного тракта (ларингит, фарингит, трахеит, бронхит). У детей до 6 лет Аскорил экспекторант назначали по 5 мл (1 чайная ложка) 3 раза в сутки, детям от 6 до 10 лет – по 5–10 мл (1–2 чайные ложки) 3 раза в сутки. Результаты улучшаются при раннем начале лечения (с первых суток от начала заболевания). Продол­жи­тельность лечения составила 7–10 дней в зависимости от динамики состояния пациентов. Клини­ческие симптомы (симптомы ОРЗ, затруднения при откашливании мокроты, выраженность одышки) оценивались в баллах (0 – не выражены, 1 – слабо выражены, 2 – умеренно выражены, 3 – сильно выражены).

У детей старше 6 лет оценивались функция внешнего дыхания по данным спирографии (ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ, минимальная объемная скорость на уровне 25%, 50%, 75% ЖЕЛ). У всех детей, в том числе раннего возраста, для исследования функции внешнего дыхания проводилась бронхофонография [17]. Метод бронхофонографии позволяет зафиксировать звуковые характеристики паттерна дыхания в частотном диапазоне от 200 до 12 600 Гц. Мы анализировали акустический компонент работы дыхания (АКРД), который вычисляется, как площадь под кривыми (4 блока по 25 кривых) в определенном частотном диапазоне в единицу времени и выражается в мкдж. Изменения в диапазонах, превышающих 1200 Гц, отражают наличие бронхиальной обструкции.

В течение всего периода наблюдения проводился мониторинг нежелательных эффектов, связанных с использованием препарата, измерялись также частота сердечных сокращений, систолическое и диастолическое давление до приема препарата, через 20 и 60 минут после приема в первый день лечения и на 7–10–й день терапии, у детей 2–5 лет одновременно оценивались показатели ЭКГ.

Из клинических проявлений наиболее выражен был кашель. Клинические признаки бронхиальной обструкции характеризовались кратковременными эпизодами одышки, приступами малопродуктивного кашля, небольшим количеством хрипов в легких у 15% детей. По данным функциональных исследований отклонения на спирограмме отмечались из общего числа обследованных у 57% детей в виде легких и умеренных проявлений бронхиальной обструкции. Наиболее информативные данные получены по данным бронхофонографии, которая проводилась у всех детей. Отклонения в высокочастотной части спектра (более 5000 Гц) отмечены у 62% детей, что свидетельствовало о нарушении бронхиальной проходимости при отсутствии клинических симптомов. По сравнению с детьми с бронхиальной астмой [14] эти изменения при респираторных вирусных инфекциях были существенно меньше, но превышали возрастную норму в несколько раз.

У детей, получавших комбинированный препарат (сальбутамол + муколитики), по сравнению с контрольной группой детей, получавших только муколитик (бромгексин), наблюдалась более быстрая положительная динамика. Ко 2–3–му дню лечения кашель становился влажным, наблюдалось облегчение отхождения мокроты, к 6–7–му дню терапии у большинства детей симптомы исчезли (p<0,05). В группе сравнения выздоровление у большинства детей отмечалось к 9–10–му дню терапии. У детей, получавших Аскорил экспекторант, исчезновение симптомов кашля отмечалось на 3–4 дня раньше, чем у больных в группе сравнения (p<0,05). Важ­ным является факт исчезновения симптомов ночного кашля на 1–2 дня быстрее (к 5–6–му дню лечения, в группе сравнения – к 8–10–му дню (p<0,05)), чем симптомов дневного кашля (к 6–7–му дню наблюдения, в группе сравнения – к 9–10–му дню (p<0,05)). Снижение выраженности симптомов кашля сопровождалось улучшением сна, увеличением активности детей, улучшением их эмоционального состояния. Суммарная балльная оценка клинических симптомов на фоне лечения показала более быстрый эффект Аскорила экспекторанта по сравнению с группой сравнения.

Положительная динамика клинических симптомов сопровождалась достоверным улучшением показателей бронхофонографии и спирографии, свидетельствующих о нормализации бронхиальной проходимости. Бронхо­фо­но­графия, проведенная у детей через 20–30 минут после приема комбинированного препарата, показала улучшение бронхиальной проходимости. Это связано с наличием в препарате бронхолитика короткого действия, с взаимодополняющим действием с муколитиком, а также седативным и противовоспалительным действием других компонентов. Переносимость комбинированного препарата была хорошей. У 1 ребенка наблюдалась аллергическая реакция на препарат в виде сыпи. У остальных детей побочных эффектов и нежелательных реакций не отмечено. 4% детей, получавших комбинированный препарат, и 10% детей, получавших только муколитик (p<0,05), в связи с недостаточной эффективностью лечения была добавлена антибактериальная терапия.

Таким образом, назначение Аскорила экспекторанта у детей снижает длительность респираторных вирусных заболеваний, уменьшает проявления бронхиальной обструкции, способствует более быстрому клиническому выздоровлению.

Литература

1. Martiner F. D. What have we learned from Tucson Children,s Respiratory Study. Paediatr. Respir Rev 2002, v3, №3, 193–197.

2. Papadopoulos NG, Gourgiotis D, Javadyan A, et al. Does respiratory syncytial virus subtype influences the severity of acute bronchiolitis in hospitalized infants? Respir Med 2004; 98: 879–882.

3. Midulla F, Scagnolari C, Bonci E, et al. Respiratory syncytial virus, human bocavirus and rhinovirus bronchiolitis in infants. Arch Dis Child 2010; 95: 35–41.

4. Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, et al. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high–risk children. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 667–672.

5. Kotaniemi–Syrja¨nen A, Vainionpa¨a¨ R, Reijonen TM, et al. Rhinovirus–induced wheezing in infancy–the first sign of childhood asthma? J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 66–71.

6. Lehtinen P, Ruohola A, Vanto T, et al. Prednisolone reduces recurrent wheezing after a first wheezing episode associated with rhinovirus infection or eczema. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 570–575.

7. Papadopoulos NG, Stanciu LA, Papi A, et al. A defective type 1 response to rhinovirus in a asthma. Thorax 2002; 57: 328–332.

8. Haitchi HM, Powell RM, Shaw TJ, et al. ADAM33 expression in human lungs and asthmatic airways. Am Rev Respir Dis 2005; 171: 958–65 ‘’

9. Simpson A, Maniatis M, Jury F, et al. Polymorphisms in a disintegrin and metalloproteinase 33 (ADAM33) predict impaired early lung function. Am Rev Respir Crit Care Med 2005, 172: 55–60

10. Elliot J, Carroll N, Bosco M, McCrohan M, Robinson P. Increased airway responsiveness,and decreased alveolar attachment! points following in utero smoke exposure in the guinea pig. Am J Respir Crit Care Med. 2001;|l63: 140–4.

11. Rusconi F, Galassi C, Forastiere F, et al. Maternal complications and procedures iH–gregnancy ^and at birth and wheezing phenotypes in children. Am J Respir Crit Care Med. 2007, pl75: 16–21.

12. Pala P, Bjarnason R, Sigurbergsson F, et al. Enhanced IL–4 responses in children with a history of respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy. Eur Respir J 2002; 20: 376–382.

13. Smyth RL, Fletcher JN, Thomas HM, et al. Respiratory syncytial virus and wheeze. Lancet 1999; 354: 1997–1998.

14. Геппе Н.А., Старостина Л.С., Малышев В.С., Бераиа Т.Т.Возможности комбинированной бронхолитической терапии у детей с бронхиальной астмой. 2010, том 8, № 1–2, 27–31.

15. Baker J.G. The selectivity of beta–adrenoceptor agonists at human beta1–, beta2– and beta3–adrenoceptors. Br. J. Pharmacol. 2010 Jul;160(5):1048–61.

16. Dicpinigaitis P.V., Gayle Y.E. Sensitivity Effect of Guaifenesin on Cough Reflex. Chest 2003; 124: 2178–2181.

17. Геппе Н.А., Селиверстова Н.А., Малышев В.С., Утюшева М.Г., Старостина Л.С., Озерская И.В. Бронхофонографическое исследование легких у больных бронхиальной астмой раннего возраста. Пульмонология 2008; 3: 38–41.