Антигистаминные препараты первого поколения в педиатрической практике

Кондюрина Е.Г., Ёлкина Т.Н., Грибанова О.А., Татаренко Ю.А.

Несмотря на то, что история противоаллергических препаратов насчитывает не одно десятилетие, антагонисты Н1–рецепторов были и остаются важнейшими и наиболее широко применяемыми медикаментами, поскольку гистамин является медиатором клинических проявлений как аллергии, так и других патологических состояний. Первые средства этой группы, доступные для использования в клинической практике, были разработаны еще в 40–х годах прошлого века при поиске новых антихолинэргических медикаментов. В настоящее время они называются классическими антигистаминными препаратами первого поколения.

Гистамин обладает широким спектром фармакологических действий, способен оказывать влияние на патофизиологические реакции со стороны различных органов и систем: дыхательных путей (отек слизистой, бронхоспазм, гиперсекреция слизи), кожи (зуд, волдырно–гиперемическая реакция), желудочно–кишечного тракта (кишечные колики, стимуляция желудочной секреции), сердечно–сосудистой системы (расширение капиллярных сосудов, повышение их проницаемости, артериальная гипотония, нарушение сердечного ритма), гладкой мускулатуры (спазм). Важная роль гистамина в патогенезе большинства аллергических заболеваний (крапивница, атопический дерматит, аллергический ринит и коньюнктивит) обусловливает широкое использование антагонистов Н1–рецепторов гистамина [1].

Антигистаминные препараты блокируют действие гистамина на Н1–рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, их сродство к этим рецепторам зна­чительно ниже, чем у гистамина. Поэтому данные лекарственные средства не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют не­за­нятые или высвобождаемые рецепторы. Соответст­венно, Н1–блокаторы наиболее эффективны для преду­преждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают воздействие новых порций гистамина [2].

К антигистаминным препаратам I поколения относятся хлоропирамин, клемастин, диметиндена малеат, прометазин, ципрогептадин, дифенгидрамин, мебгидролин. Фармакологические эффекты этих медикаментов определяются их чрезвычайно высокой липофильностью и способностью блокировать рецепторы разных типов. Помимо действия на Н1–рецепторы и устранения эффектов гистамина, лекарственные средства этой группы обладают антихолинергическим действием (уменьшение экзокринной секреции, повышение вязкости секрета), центральной холинолитической активностью (седативный, снотворный эффект), местноанестезирующим действием, блокируют мускариновые и серотониновые рецепторы [3]. Новое второе поколение антигистаминных препаратов отличается селективным воздействием только на Н1–рецепторы, в разной степени противовоспалительной активностью за счет контроля выброса медиаторов ранней и поздней фазы аллергических реакций. Это дает возможность использовать их в качестве базисной терапии многих аллергических заболеваний (аллергический ринит, крапивница). Но анализ фармакологического рынка свидетельствует о том, что препараты первого поколения широко используются в клинической практике, поэтому целесообразно обозначить их место в педиатрическом формуляре.

Выраженная противозудная и противоотечная активность Н1–блокаторов первого поколения обусловливает высокую эффективность препаратов при различных аллергических заболеваниях. Показаниями к применению является повышенная чувствительность неаллергического генеза, вызванная гистаминолиберацией. В настоящее время антигистаминные препараты I поколения используются преимущественно для купирования острых аллергических реакций в ситуациях, когда преобладают реакции ранней фазы аллергического воспаления:

• острая аллергическая крапивница,

• аллергический отек Квинке,

• анафилактический шок,

• острые аллергические реакции на пищевые продукты, укусы насекомых,

• профилактика и лечение аллергических и псевдоаллергических реакций, обусловленных лекарственными средствами,

• сывороточная болезнь,

• аллергический ринит, конъюнктивит [4].

В некоторых клинических ситуациях антагонисты Н1–рецепторов первого поколения обладают рядом преимуществ [5]:

1. Возможность применения у детей грудного возраста.

2. Возможность парентерального введения при острых аллергических реакциях, оказании неотложной помощи.

3. Антихолинергический и седативный эффект способствуют значительному уменьшению выраженности кожного зуда, являющегося причиной бессонницы и снижения качества жизни.

4. Высокая эффективность при холинергической крапивнице.

5. Возможность использования в премедикации перед диагностическими и хирургическими вмешательствами (для предупреждения высвобождения гистамина неаллергического генеза).

6. Симптоматическое лечение ОРЗ (местное и системное назначение в составе комбинированных препаратов); они устраняют зуд в носу, чиханье, оказывают влияние на назальную секрецию, уменьшают гипертермическую реакцию за счет потенцирования действия антипиретиков.

7. Возможность при необходимости применения препаратов при зудящих дерматитах у беременных женщин, в том числе в первом триместре.

Использование антигистаминных препаратов при ОРЗ основывается на их эффективности, доказанной в клинических и лабораторных исследованиях. При простуде процесс запускается инфекционным поражением клеток слизистой респираторного тракта. В механизм развития отека слизистой оболочки носа, ринореи, кашля и рефлекса чиханья включаются периферические нервы и продолговатый мозг через Н1–гистаминовые, мускариновые и никотиновые рецепторы. Гистамин потенциально может вовлекаться в процесс развития симптомов простуды в нескольких участках рефлекторной дуги, которые, следовательно, могут быть точками приложения для Н1–антагонистов первого поколения. Первой из них является слизистая оболочка носа, где Н1–рецепторы локализуются на свободных нервных окончаниях тройничного нерва. Против того, что эффект антигистаминных препаратов при простуде реализуется на уровне слизистой оболочки, говорят нормальные уровни гистамина в назальном секрете при данной патологии, а также отсутствие эффекта от применения антигистаминных препаратов II поколения, которые достигают слизистой оболочки и блокируют в ней Н1–рецепторы. Но поскольку чувствительность слизистой оболочки носа к гистамину при ОРЗ возрастает, полностью исключить эту точку приложения антигистаминных препаратов при простуде нельзя. Следующей точкой приложения для антигистаминных препаратов I поколения является продолговатый мозг, где происходит ряд синаптических переключений рефлекса чиханья. В этих зонах обнаружены Н1– и мускариновые рецепторы. Эти никотиновые рецепторы могут быть мишенями для антигистаминных препаратов I поколения, проникающих через гематоэнцефалический барьер. Неэффектив­ность антигистаминных препаратов II поколения при простуде подтверждает возможную важную роль названных нервных центров. Парасимпатическая стимуляция секpeции желез и вазодилатация опосредованы исключительно мускариновыми рецепторами. Вероятно, за счет антихолинергической активности, присущей антигистаминным препаратам I поколения, они уменьшают объем назальной секреции при простуде. Второй афферентный импульс в продолговатый мозг также обу­словлен стимуляцией окончаний тройничного нерва. Экссудация из сосудов вызывает запуск кининовой системы. Образо­вав­шиеся кинины стимулируют нервные окончания как сами по себе, так и приводя к выбросу гистамина из тучных клеток, что представляет собой новую мишень для антигистаминных препаратов. Когда возбуждение достигает продолговатого мозга, оно может быть подавлено антигистаминными препаратами I поколения. Таким образом, терапевтический эффект антигистаминных препаратов I поколения при ОРЗ в значительной мере обусловлен блокадой Н1– и мускариновых рецепторов в продолговатом мозге [6].

Антигистаминные препараты не являются основными в лечении простуды, однако за счет антихолинэргической активности они способны уменьшать выраженность таких симптомов простуды, как ринорея, отек слизистой оболочки носа, кашель и чиханье, а также облегчать общую тяжесть заболевания у детей различных возрастных групп [7]. Результаты кокрановского мета–анализа целесообразности применения антигистаминных средств у пациентов с простудными заболеваниями в большинстве исследований продемонстрировали эффективность использования данной группы препаратов у детей старшего возраста и взрослых пациентов как в достижении выздоровления, так и в отношении назальной симптоматики [8].

Широкий спектр фармакологической активности расширяет возможности применения антигистаминных препаратов I поколения не только при аллергических заболеваниях. Они назначаются для потенцирования действия анальгетиков и местных анестетиков (премедикация, компонент литических смесей), для лечения небольших порезов, ожогов, укусов насекомых, в терапии некоторых патологических состояний (вестибулярные расстройства, укачивание, рвота, мигрень, нарушение сна, тревога и др.).

При приеме Н1–антагонистов первого поколения могут развиваться нежелательные побочные реакции: снотворный эффект, нарушение координации, вялость, головокружение, снижение способности и концентрации внимания, что связано с проникновением препаратов через гематоэнцефалический барьер и блокадой Н1–рецепторов в ЦНС, чему способствует их липофильность. У детей иногда наблюдаются парадоксальные реакции в виде перевозбуждения (например, при приеме дифенгидрамина). Возможны тахифилаксия, побочные явления со стороны пищеварительной системы (неприятные ощущения в эпигастральной области, тошнота, рвота, учащение стула), в редких случаях – кардиотоксическое действие (сердцебиение, удлинение интервала QT) [10]. В целом Н1–блокаторы достаточно безопасны, серьезные побочные эффекты наблюдаются редко, большинство из этих препаратов относится к безрецептурным средствам.

Антигистаминные препараты I поколения хорошо изучены, занимают свою нишу в современной терапии аллергических заболеваний у детей и в будущем останутся в арсенале лекарственных средств широкого клинического применения [11].

Одним из препаратов выбора среди антагонистов Н1–рецепторов первого поколения, особенно у детей грудного возраста, является Фенистил (диметиндена малеат) компании Новартис Консьюмер Хелс (Швей­цария). Он обладает выраженной антигистаминной активностью, предупреждает развитие аллергических реакций. Фенистил способен блокировать эффекты и других медиаторов аллергии, в частности, серотонина и брадикинина, он оказывает противоаллергическое и противозудное действие, значительно уменьшает повышенную проницаемость капилляров, связанную с аллергическими реакциями. Препарат безопасен, что подтверждается возможностью его применения у детей, начиная с 1–го месяца жизни, не оказывает кардиотоксического эффекта.

Фенистил обладает рядом несомненных преимуществ:

• широкий спектр действия (противозудный, антиаллергический, антиэкссудативный эффект);

• быстрое начало действия (пик антигистаминной/противозудной активности наступает через 15–45 минут после приема);

• единственный антигистаминный препарат, имеющий специальную детскую форму выпуска – капли для приема внутрь у младенцев с месяца жизни; флакон с капельницей–дозатором позволяет точно дозировать лекарственное средство и подбирать индивидуальные дозы для самых маленьких пациентов;

• приятный вкус, отсутствие сахара и ароматизирующих добавок, которые могут вызывать аллергические реакции;

• капли можно добавлять в бутылочку с теплым детским питанием или давать в неразведенном виде с ложечки непосредственно перед кормлением.

На первом году жизни в рамках Национального календаря вакцинации ребенок получает максимальное количество профилактических прививок. Использо­вание Фенистила у детей по поводу аллергических и неаллергических состояний не является противопоказанием к вакцинации – напротив, предупреждает обострения аллергических заболеваний [9].

Поскольку Фенистил капли обладает выраженным противозудным действием, это значительно расширяет область его применения не только при аллергических реакциях, но и укусах разных насекомых, которые могут вызывать сильный отек, боль и покраснение в области укуса, а также при инфекционных сыпях. Например, при ветряной оспе сильный зуд и расчесы пузырьков способствуют присоединению вторичной инфекции и более тяжелому течению заболевания. Исследованиями доказано купирование зуда при системном назначении Фенистила при пруритах различного происхождения. Toeroek E., Katona M. применяли диметиндена малеат у 113 пациентов в возрасте от 1 месяца до 17 лет с крапивницей, дерматитом, папулезным акродерматитом, строфулюсом, укусами насекомых, ветряной оспой, розовым лишаем, чесоткой; препарат продемонстрировал высокую эффективность при зуде различного генеза [12]. W. Englisch, C.–P. Bauer исследовали эффективность диметиндена малеата в лечении зуда, обусловленного инфекцией вируса Varizella Zoster, у 128 детей в возрасте от 1 до 6 лет; показано, что препарат является адекватным средством для уменьшения зуда при ветряной оспе, а также уменьшает количество необратимых следов от расчесов, которые могут привести к тяжелым косметическим проблемам [13].

По данным C.M. Ambros–Rudolph [14], при необходимости назначения системных антигистаминных средств во время беременности при зудящих дерматозах препаратами выбора являются медикаменты первого поколения (в том числе Фенистил) из–за большего опыта их применения, что особенно значимо в первом триместре беременности. Если требуются неседативные антигистаминные препараты, они могут быть введены только во втором и третьем триместре [15,16].

Фенистил обладает минимальным количеством побочных эффектов, несмотря на то, что он относится к группе антигистаминных препаратов I поколения, его седативное воздействие сопоставимо с типичными представителями II поколения. В исследовании K. Schaffler [17], проведенного с использованием окулодинамического теста, электроокулографии, оценки основных параметров сердечно–сосудистой системы, не было показано клинически и статистически значимых различий в уровне седативного эффекта у пациентов, принимавших диметиндена малеат, в сравнении с использованием лоратадина и плацебо.

Показаниями для назначения Фенистил капли является терапия аллергических заболеваний (крапивница, ангионевротический отек, аллергический ринит, пищевая и лекарственная аллергия) и купирование кожного зуда различного происхождения (атопия, укусы насекомых; инфекционные экзантемы – ветряная оспа, корь, краснуха).

Фенистил гель – негормональный препарат для местного применения с выраженным противоаллергическим, анестезирующим и приятным охлаждающим действием. Благодаря гелевой основе активное вещество быстро и глубоко проникает в кожу; зуд облегчается уже через несколько минут, кожа успокаивается, появляется чувство прохлады. Терапевтическое действие сохраняется в течение длительного времени. Можно использовать у детей с первого месяца жизни. Фенистил гель удобен в применении (нежирная и не липкая основа не оставляет пятен на одежде, не пахнет), используется для локального лечения экземы, зудящих дерматозов, контактного дерматита, крапивницы, укусов насекомых, ожогов легкой степени (в т.ч. солнечных). В случаях сильного зуда или распространенных поражений кожи рекомендуется сочетанное назначение Фенистила капли и Фенистила гель.

Таким образом, Фенистил можно охарактеризовать как препарат, обладающий высокой антигистаминной активностью, длительным противозудным действием, способностью быстро и стойко облегчать симптомы аллергии и псевдоаллергических реакций, что позволяет использовать его в различных клинических ситуациях. Фенистил хорошо переносится, имеет несколько лекарственных форм, обеспечивающих возможность гибкого дозирования для всех групп пациентов.

Литература

1. Гущин И.С. Перспективы совершенствования противоаллергического действия Н1–антигистаминных препаратов // Лечащий врач, 2009, № 5.

2. Полосьянц О. Б., Силина Е. Г., Намазова Л. С. Антигистаминные препараты: от димедрола к телфасту // Лечащий врач, 2001, № 3.

3. Коровина Н.А., Чебуркин А.В., Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Репина Е.А. Антигистаминные препараты в практике детского врача (руководство для врачей). – Москва, 2001. – 48 с.

4. Смирнова Г.И. Антигистаминные препараты в лечении аллергических болезней у детей. – М, 2004. – 64 с.

5. Ревякина В.А. Антигистаминные препараты в клинической практике. Дискуссионные вопросы. Взгляд врача на привычные препараты // Лечащий врач, 2010, № 7.

6. Механизмы эффективности антигистаминных препаратов первого поколения при ОРВИ. Обзор литературы подготовил Николаев А.Н. // Русский медицинский журнал, 2002. – Т. 10, № 23. – С. 1089.

7. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н., Колосова Н.Г., Леоневская Н.А., Кондюрина Е.Г., Татаренко Ю.А., Гулевская Н.А., Кожевникова Т.Н. Симптоматическое применение антигистаминных препаратов при острых респираторных заболеваниях у детей // Педиатрия, 2009, № 3.

8. Sutter A.I., Lemiengre M., Campbell H., Mackinnon H.F. Antihistamines for the common cold // The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Art. No.: CD001267. DOI: 10.1002/14651858.CD001267.

9. А.Б. Малахов, И.К. Волков, М.А. Малахова–Капанадзе. Антигистаминные препараты и их место в терапии аллергических заболеваний // Справочник поликлинического врача, 2007, Т. 5, № 1.

10. Тузлукова Е.Б., Ильина Н.И., Лусс Л.В. Антигистаминные препараты // Русский медицинский журнал, 2002. – Т. 10, № 5. – С. 269–272.

11. Горячкина Л.А. Современные антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний // Русский медицинский журнал, 2001. – Т. 9, № 21. – С. 945–950.

12. Toeroek E., Katona M. Фенистил® при жалобах на кожный зуд у детей // Участковый педиатр, 2011, №3.

13. W. Englisch, C.–P. Bauer. Dimethindene maleate in the treatment of pruritus caused by varicella zoster virus infection in children. Arzneimittel–Forschung 12/1997; 47(11):1233–5.

14. C. M. Ambros–Rudolph. Dermatoses of pregnancy – clues to diagnosis, fetal risk and therapy. Annals of Dermatology, 2011 August; 23(3):265–275.

15. Schaefer C, Spielmann H, Vetter K. Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit, 7. Auflage. Munchen: Urban & Fischer Verlag; 2006.

16. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation: reference guide to fetal and neonatal risk. 8th ed. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins; 2008.

17. Schaffler K., Wauschkuhn C H, Martinelli M. et al. Influences of dimethindene maleate in a new formulation on oculo and psychomotor performance using the oculodynamic test (ODT) in volunteers. Agents Actions 1994; 41:С136–7.