Некоторые аспекты антибиотикотерапии бронхолегочных инфекций

Ноников В.Е.

Антибактериальная химиотерапия составляет основу этиотропного лечения пневмоний (П) и широко применяется при лечении бронхитов и обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Для того чтобы антибактериальная терапия была эффективной и рациональной, идеальным является назначение антимикробного препарата, наиболее активного в отношении установленного возбудителя. Для этого желательно установить этиологию или, по крайней мере, знать, какой микроорганизм наиболее вероятен, оценить аллергологический анамнез и причины неэффективности предшествующей (если она проводилась) терапии. Необходимо решить, какие антибактериальные средства предпочтительны, определить дозу и ритм применения препарата, а также путь применения (пероральный или парентеральный). Весьма существенна и стоимость предполагаемой терапии.

В реальной жизни типичной является ситуация, когда возбудитель до начала лечения неизвестен. Поэтому почти всегда выбор антибиотика первого ряда осуществляется эмпирически. Врач принимает решение, основываясь на оценке эпидемиологической и клинической ситуации, знании спектра действия антибиотика и аллергологического анамнеза.

У лиц молодого возраста без вредных привычек П обычно вызываются микоплазмой, хламидией, пневмококками. У лиц старше 60 лет более частыми этиологическими агентами являются пневмококки и гемофильные палочки. При предшествующем хроническом бронхите возбудителем П могут быть гемофильные палочки и моракселла. Внутриклеточные агенты – легионелла, микоплазма, хламидии вызывают так называемые атипичные П, по частоте уступающие только пневмококковой инфекции.

Обострения ХОБЛ, как правило, вызываются пневмококками, гемофильными палочками, моракселлой, микоплазмой и хламидиями. Эти же возбудители нередки при остром бронхите, хотя чаще всего острые бронхиты вызываются вирусами.

Среди широкого спектра антибактериальных препаратов для лечения бронхолегочных инфекций широкое распространение получили макролиды и фторхинолоны [1,3]. Макролиды хорошо подавляют грамположительные (пневмококки, стрептококки, стафилококки) и грамотрицательные (моракселла, гемофильные палочки) микроорганизмы и внутриклеточные агенты (хламидии, микоплазму, легионеллу, уреаплазму). Азитро­мицин и кларитромицин по сравнению с другими макролидами более активны в отношении гемофильных палочек и моракселлы. Если учесть, что в этиологической структуре внебольничных пневмоний лидирующие позиции занимают пневмококки, гемофильные палочки, микоплазма, хламидии, а обострения хронического бронхита (хронической оструктивной болезни легких), как правило, вызваны пневмококками, гемофильными палочками, моракселлой (реже – микоплазмой и хламидиями), становится ясно, что макролиды нередко являются предпочтительными антибиотиками для лечения пульмонологических больных. Токсические и аллергические побочные эффекты при их использовании редки. Стоимость препаратов различается, «старые» макролиды более доступны по цене, однако к их недостаткам можно отнести сравнительно малую активность в отношении гемофильных палочек и моракселлы.

В настоящее время особое место в лечении внебольничных пневмоний, обострений хронического бронхита/ХОБЛ, при острых трахеобронхитах занимает азитромицин.

В многочисленных исследованиях доказано, что азитромицин создает наиболее высокие концентрации в легочной паренхиме (по сравнению с плазмой и сывороткой), что обеспечивает длительный постантибиотический эффект. Это значит, что если препарат применялся 3–4 дня, то эффективная его концентрация в легочной паренхиме после отмены препарата сохраняется еще в течение 2–3 суток.

Азитромицин в России разрешен в нескольких лекарственных формах. Для перорального приема имеются таблетки по 500 мг, капсулы по 250 мг и порошок для приготовления суспензии микросфер с замедленным высвобождением в дозе 2000 мг. Для внутривенного введения используется азитромицин во флаконах по 500 мг.

Азитромицин применяется один раз в сутки, что обеспечивает более высокую комплаентность препарата.

Международные и российские формуляры антибактериальной терапии последних лет [1,4,5,6] рекомендуют азитромицин в качестве одного из препаратов первого ряда антибиотиков для лечения внебольничных пневмоний легкого и средней тяжести течения в амбулаторных условиях и при обострениях хронического бронхита/ХОБЛ. Такой подход вполне оправдан и с учетом возросшей эпидемиологической значимости легочных микоплазмозов и хламидиозов. Для лечения больных, госпитализированных по поводу внебольничных пневмоний (более тяжелое течение, наличие серьезных сопутствующих заболеваний), рекомендуется начинать антибактериальную терапию с сочетания цефалоспоринов с азитромицином (или другими макролидами).

Существует несколько режимов применения азитромицина: перорально по 500 мг один раз в сутки, внутривенно по 500 мг 1 раз в сутки, в варианте ступенчатой терапии (когда лечение начинается с внутривенного применения препарата с последующим переходом на пероральный прием при достижении отчетливого клинического эффекта). Ранее использовалась схема, при которой лечение начиналось с 500 мг/сут. с последующим переходом на дозировку 250 мг/сут. Одно­кратное применение курсовой дозы (2000 мг в суспензии) может быть оправдано только при легких инфекциях.

С учетом свойственного азитромицину постантибиотического эффекта сроки применения этого антибиотика обычно сокращены – в большинстве рекомендаций они определены в 5 суток. По всей вероятности, это правомерно, за исключением случаев внутриклеточных инфекций, при которых продолжительность лечения должна быть не менее 14 дней (микоплазмоз и хламидиоз), или даже 21 дня (легионеллез).

Ципрофлоксацин (фторхинолон 2 поколения) эф­фек­тивен в отношении стафилококков, некоторых стреп­тококков, широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов (включая легионеллу) и микобактерий, но недостаточно активен в отношении пневмококков, микоплазм и хламидий.

Поэтому значительный интерес проявляется к новым генерациям препаратов – так называемым «респираторным» фторхинолонам, к которым относятся моксифлоксацин и левофлоксацин, эффективно подавляющие также пневмококки и внутриклеточные агенты. Однако фторхинолоны 2 генерации (особенно ципрофлоксацин) применяются широко и в амбулаторной, и в госпитальной практике, что вполне оправдано с позиций фармакоэкономики. В целом ципрофлоксацин применяется в 3–4 раза чаще, чем респираторные фторхинолоны.

Ципрофлоксацин зарегистрирован в РФ в двух лекарственных формах: таблетки по 250 мг для перорального применения и флаконы по 200 мг для внутривенного введения. Это позволяет назначать препарат для перорального лечения по 250 мг 2–3 раза в сутки. Внутривенно препарат вводится капельно по 200 мг каждые 12 часов, а при более тяжелом течении болезни по 400 мг внутривенно капельно 2 раза в сутки. Дока­за­но, что ципрофлоксацин в повышенной дозировке более эффективен и для подавления пневмококков и внутриклеточных агентов.

В лечении внебольничных пневмоний ципрофлоксацин не является препаратом первого ряда, его обычно относят к альтернативным средствам. Однако при лечении госпитализированных по поводу внебольничных пневмоний (более тяжелое течение, серьезные фоновые заболевания) обычным является исходное назначение сочетания антибактериальных средств: цефалоспоринов 3 генерации и ципрофлоксацина. В качестве препарата первого ряда ципрофлоксацин может применяться при лечении обострений хронического бронхита/ХОБЛ, синуситов, отитов. Спектр действия ципрофлоксацина (высокая активность в отношении стафилококков и грамотрицательных микроорганизмов) определяет возможность его применения для лечения внутрибольничных пневмоний как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими антибиотиками.

В отделении пульмонологии Центральной клинической больницы азитромицин и ципрофлоксацин применяются при лечении внебольничных П и обострениях ХОБЛ уже более 15 лет . Ежегодно в отделение госпитализируется 700–800 больных П и обострениями ХОБЛ. Среди больных доминировали (более 70%) лица пожилого и старческого возраста. Чаще всего применялись цефалоспорины 3 генерации, азитромицин, фторхинолоны. Частота назначения ципрофлоксацина при эпизодах бронхолегочных инфекций в последние годы составляет 13–15% от всех назначений антибиотиков (они назначаются в 4 раза чаще, чем так называемые «респираторные» фторхинолоны) [2].

Этиологически удавалось расшифровать до 60% внебольничных П. Среди установленных агентов были пневмококки, микоплазма, хламидии, гемофильные палочки, стрептококки, стафилококки, ассоциации возбудителей. Анализ идентифицированных в 2008 г. этиологических агентов у больных П и обострениями ХОБЛ показал высокую частоту микоплазменной и хламидийной инфекций. Немаловажно, что почти в половине случаев (особенно среди лиц пожилого и старческого возраста) внутриклеточные агенты выявлялись в ассоциации с пневмококками, гемофильными и другими грамотрицательными палочками. В последние годы отмечено увеличение частоты выделения из мокроты больных ХОБЛ ацинетобактера.

Нами применяется определенная тактика антибактериальной терапии. Если на догоспитальном этапе лечения был получен эффект от применения антибиотика – продолжается лечение препаратами той же группы. Если отсутствовал эффект от b–лактамных антибиотиков – назначается азитромицин или ципрофлоксацин. Если имеется эпидемиологический анамнез, свидетельствующий о респираторных инфекциях в ближнем круге (среди членов семьи, сослуживцев, соучеников) – назначается азитромицин.

В течение последних 7 лет участились случаи респираторных эпидемических вспышек в семьях и трудовых коллективах. В нескольких эпизодах П диагностировались у 2–3 членов семьи, но обычно соотношение П и трахеобронхитов было 1:3. В отделение пульмонологии из эпидемических очагов госпитализировались, как правило, больные П. При острых трахеобронхитах нередко поводом для госпитализации являлся выраженный синдром трахеобронхиальной дискинезии, когда из–за пароксизмов тяжелого «коклюшеподобного» кашля с периодическими затруднениями вдоха пациенты лишались активности и сна. Весьма показательно, что практически во всех случаях этиологически были идентифицированы маркеры микоплазменной или хламидийной инфекции. По вопросу о продолжительности антибактериальной химиотерапии можно ориентироваться на целый ряд наблюдений, когда пациенты госпитализировались из–за неэффективности амбулаторной терапии внебольничной пневмонии. Все случаи были совершенно однотипны. В поликлинике был правильно установлен диагноз пневмонии. Клинически пневмонии протекали атипично, и больным правильно назначали азитромицин. При получении клинического эффекта антибиотик отменялся (продолжительность лечения составляла 3–5 суток). При хорошем состоянии и нормальной температуре на 6–7–й день после отмены азитромицина развивался как бы рецидив пневмонии, что и являлось поводом для госпитализации. Анализ клинической ситуации приводил к заключению, что все действия врачей поликлиник были правильными, кроме продолжительности лечения. Пациентам вновь назначался азитромицин по 500 мг каждые 24 часа и проводилось серотипирование, выявившее у всех этих пациентов маркеры острой микоплазменной или хламидийной инфекции. Лечение азитромицином мы проводили 12–14 дней (с учетом постантибиотического эффекта). Результатом было выздоровление без рецидивов.

При поступлении в стационар пациентов с внебольничными П обычно назначаются парентерально цефалоспорины 3 генерации в сочетании с пероральным приемом азитромицина или доксициклина. Всем больным проводится серотипирование на маркеры внутриклеточных агентов, по результатам которого определяется второй этап антибактериального лечения (обычно монотерапия оптимальным из использованных вначале антибиотиков) и определяются ориентировочные сроки лечения.

При лечении внебольничных П ципрофлоксацин не является антибиотиком первого ряда, и предпочтение мы обычно отдаем цефотаксиму, применяемому в виде монотерапии или в сочетании с макролидами (при подозрении на внутриклеточные агенты). При П тяжелого и средней тяжести течения обычно антибактериальные средства назначаются внутривенно. Мы часто применяем сочетание двух антибактериальных средств: цефотаксим по 1,0 г/8 часов в сочетании с ципрофлоксацином по 200 мг/12 часов. В большинстве случаев эта терапия себя вполне оправдывает, и после получения отчетливого клинического эффекта решается вопрос об уменьшении объема терапии (отмене одного из антибиотиков). При П, развившихся у больных, страдающих ХОБЛ, нередко эффективной является исходная терапия ципрофлоксацином, применяемым внутривенно в описанных выше дозах.

Больные П госпитализируются круглосуточно, и выбор исходного антибиотика весьма сложен при аллергии к b–лактамным препаратам. При необходимости парентерального применения антибиотика таким пациентам нередко назначается монотерапия ципрофлоксацином внутривенно в дозе 400 мг/12 часов.

Наличие двух лекарственных форм ципрофлоксацина делает возможным его применение в режиме ступенчатой терапии, когда антибактериальный препарат применяется внутривенно в течение 1–3 дней, а затем продолжается пероральная терапия на протяжении 7–14 дней. При проведении ступенчатой терапии весьма существенно определить период, когда можно осуществить переход с внутривенного введения химиопрепарата на пероральный прием. Обычно используются следующие критерии: афебрильность (или низкий субфебрилитет) на протяжении 8–16 часов, улучшение состояния больного, уменьшение «степени гнойности» мокроты, нормализация или значительное улучшение лейкоцитарной формулы.

На 2–3–й день лечения (если ситуация не критическая) оценивается эффективность исходной антибактериальной терапии и принимается решение, следует ли продолжать терапию в прежнем объеме или проводить коррекцию лечения. Имеется в виду отмена одного из антибиотиков, если применялось сочетание препаратов, назначение антибиотиков другого спектра действия; или же при переходе с парентерального на пероральный прием препаратов – продолжать лечение тем же антибактериальным препаратом либо заменить его. Обычно, если установлены маркеры острой микоплазменной или хламидийной инфекции (обнаружение в сыворотке крови специфических антител класса IgM) – дальнейшую пероральную терапию продолжаем макролидами или доксициклином. Если исходная терапия проводилась с использованием ципрофлоксацина и была эффективна, то при бактериальных инфекциях пероральная терапия продолжается или ципрофлоксацином, или макролидами, или усиленными аминопенициллинами.

Применение антибактериальных химиопрепаратов в режиме ступенчатой терапии позволяет обеспечить эффективную терапию, которая экономически более рентабельна по сравнению с парентеральным применением антибиотиков.

Следует отметить, что в нашей стране разрешено к применению большое количество пероральных генериков ципрофлоксацина, часть из которых недостаточно эффективна или обладает более частыми побочными эффектами. Во всяком случае, лечебная практика показывает, что при внутривенном введении ципрофлоксацина побочные эффекты крайне редки, а при пероральном приеме генериков достаточно часто (иногда после приема 1–2 таблеток) появляется диарея.

Описанная тактика антибактериальной терапии пневмоний себя вполне оправдала. За последние 15 лет летальность от пневмоний составляет 1% при среднем возрасте умерших 82 года.

При обострениях ХОБЛ ципрофлоксацин в виде монотерапии применялся нами чаще, чем при внебольничных П. Тактика применения и дозировки препарата были такими же, как это описано при лечении пневмоний

Литература

1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия // М.– «Ремедиум».– 2001.– 473 с.

2. Ноников В.Е., Маликов В.Е., Евдокимова С.А., Лукашова Л.Е., Колюбякина И.В. // Антибиотики в пульмонологии // «Кремлевская медицина – клинический вестник».– 2005.– № 1.– с. 20–23

3. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии (Под Ред Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова// Смоленск. МАКМАХ. 2007. 464 с.

4. Bartlett J.G. 2005–6 Pocket Book of Infectious Disease Therapy // Lippincott Williams & Wilkins.– 2004.– 349 с.

5. Гилберт Д.Н., Моллеринг Р.С., Эллиопулос Д.М., Сэнд М.А. Сэнфордский спавочник: антимикробная терапия // Москва. «Эксмо». 2009. 288 с.

6. Wilson J.,Estes L. Mayo Clinic Antimicrobial Therapy // Mayo Clinic Scientific Press. 2008. 324 p.