Новые возможности профилактики гриппа у пациентов с хроническими заболеваниями органов дыхания

Чебыкина А.В., Андреева Н.П., Перова Т.И., Костинов М.П., Рыжов А.А., Протасов А.Д.

Введение

Проблемы распространенности гриппа, а также эффективности и безопасности вакцинопрофилактики в группах риска не теряют актуальности для здравоохранения любой страны. Общемировая практика свидетельствует о том, что как минимум каждый третий человек ежегодно переносит ОРВИ или грипп. В России каждый год регистрируется порядка 27,3–41,2 млн случаев респираторных инфекций [1]. Эти данные, безусловно, неполны, поскольку отражают только результаты обращаемости за медицинской помощью [2].

Смертность от гриппа и его осложнений занимает 1–е место среди всех инфекционных заболеваний [1]. По данным ВОЗ, ежегодная смертность от ОРВИ и их осложнений составляет почти 4,5 млн человек. Для сравнения: смертность от туберкулеза – 3,1 млн, от малярии – 2,2 млн, гепатита B – 1,1 млн [3]. В последние 60 лет не отмечено снижения показателей смертности, вызванной гриппозной пневмонией [4].

Около 20% населения можно отнести к группам риска, характеризующимся более тяжелым течением инфекции, более частым развитием осложнений [5]. При инфицировании этим категориям чаще, чем в популяции в целом, требуется госпитализация, у них выше показатели смертности. Пациенты с заболеваниями бронхолегочной системы являются самыми уязвимыми при интеркуррентных инфекциях [6].

По данным литературных источников, при сердечно–сосудистой патологии летальность возрастает в 52 раза, а при болезнях легких – в 120 раз (104 и 240 на 100 тыс. соответственно). Этот показатель возрастает до 435 у пациентов, у которых гриппозная инфекция развертывается на фоне сочетания сердечно–сосудистой патологии с патологией органов дыхания [7].

Грипп особенно опасен при следующих хронических заболеваниях органов дыхания: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), эмфизема, бронхоэктатическая болезнь, бронхолегочная дисплазия, муковисцидоз, бронхиальная астма (особенно у лиц на длительной терапии системными кортикостероидами) [8].

По данным литературы, более 100 млн человек на планете (от 4 до 10% населения [9]) страдают бронхиальной астмой (БА). В России распространенность заболевания среди взрослого населения достигает 5–7% [10]. У 67% обследуемых больных во время обострения БА выявлялась персистирующая вирусная и/или бактериальная инфекция. По официальным данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ, в России зарегистрировано 2,4 млн больных ХОБЛ. Смертность постоянно растет. К первичным причинам обострения ХОБЛ относят респираторные бактериальные и вирусные инфекции [11].

Влияние гриппа на бронхообструктивный синдром

По данным литературы, грипп может обострять БА в более чем 70% случаев [12]. Отмечено, что в период эпидемии гриппа показатели госпитализации по поводу острых респираторных инфекций среди детей с астмой были намного выше, чем среди здоровых детей [13].

Вирусная инфекция может быть причиной до 30% обострении ХОБЛ [14], причем наибольшее значение имеют вирусы гриппа А и В, а также риновирусы. Острые респираторные инфекции и нозокомиальные пневмонии явились наиболее частой причиной летального исхода у пациентов с ХОБЛ (около 20%) [3].

Прогрессирующий характер ХОБЛ предполагает неуклонное ослабление естественных защитных систем органов дыхания, что создает благоприятные условия для инфицирования респираторной системы [14,15].

Вирус гриппа приводит к снижению функциональной активности мерцательного эпителия с последующей атрофией ресничек и «параличом» цилиарного аппарата. В результате повышается вязкость бронхиального секрета и создаются условия для продвижения инфекционного агента в нижние отделы респираторного тракта. ОРВИ посредством выработки IgE повышает активность альвеолярных макрофагов, результатом чего является выработка медиаторов воспаления, приводящая к сокращению гладкой мускулатуры бронхов, увеличению секреции слизи, повышению проницаемости сосудов и активации вторичных эффекторных клеток [16]. Больные БА становятся чрезвычайно чувствительны к воздействию факторов, обладающих констрикторными свойствами. Некоторая часть больных переносит тяжелое обострение основного заболевания [17].

Исследования последних лет подтверждают роль ОРВИ в развитии атопии. Одним из возможных механизмов формирования аллергических реакций является выработка IgE–антител на антигены вирусов. Известно, что выработка IgЕ стимулируется интерлейкином–4 [16]. Отмечено четкое совпадение перенесенной в раннем детском возрасте респираторной инфекции и дебюта сенсибилизации к аэроаллергенам. Аллергия в таких случаях развивается через 1–2 мес. после перенесенной респираторной вирусной инфекции [18]. Таким образом формируется замкнутый круг: склонность к аллергии провоцирует внедрение респираторных вирусов, а затем вирусы способствуют развитию клинических симптомов аллергии.

Вакцинация против гриппа

На сегодняшний день наиболее действенным методом борьбы, сочетающим высокую специфичность, профилактическую эффективность и экономичность, является вакцинация [19]. Хотя наряду с иммунизацией может проводиться химиопрофилактика, химиопрепараты не могут рассматриваться как альтернатива вакцинации [20] в связи с растущей резистентностью вирусов к препаратам, высокой стоимостью, побочными эффектами, а также ограниченной доступностью этих средств при массовых вспышках [11].

В России с 2006 г. вакцинация от гриппа включена в Национальный календарь прививок и проводится в рамках приоритетного национального проекта «Здоровье» [20].

Несмотря на большое количество данных, подтверждающих эффективность современных гриппозных вакцин, охват населения прививками против гриппа в России недостаточен, что не позволяет говорить о массовой вакцинации населения и формировании резистентной прослойки. Современная концепция вакцинопрофилактики гриппа ориентирована прежде всего на иммунизацию лиц высокого риска заражения [21]. В сезон 2009–2010 гг. в целом по стране привито против сезонного гриппа 34 млн человек, что составляет 24% от общей численности населения [22]. Этого совершенно недостаточно для удержания заболеваемости на социально приемлемом уровне. Как правило, ежегодно отмечается одновременная циркуляция вирусов гриппа A(H1N1) и A(H3N2) и в меньшей степени вируса гриппа В. Поскольку в эпидсезон 2009–2010 гг. доминирующим стал вирус A (H1N1) /Калифорния/ 2009, вакцинация против которого стала возможной уже в разгар пандемии, специалисты особенно подчеркивали необходимость проведения массовой вакцинации против сезонного гриппа [23]. По данным отечественных исследователей, среди заболевших пандемическим гриппом вакцинацию от сезонного и/или пандемического гриппа отрицали все пациенты [24]. В другой работе из 153 заболевших 98% больных не были привиты от гриппа [25].

Современные отечественные вакцины против гриппа

Согласно рекомендациям, вакцинация в группах риска проводится субъединичными и субъединичными адъювантными вакцинами [4,5]. Третье (субъединичные) и четвертое (субъединичные адъювантные) поколения вакцин являются наиболее высокоочищенными, содержат только поверхностные антигены гемагглютинин и нейраминидазу, наиболее важные для иммунного ответа. При доказанной одинаковой иммуногенности с цельновирионными и сплит–вакцинами субъединичные вакцины обладают меньшей реактогенностью. Субъе­диничные вакцины в отличие от сплит–вакцин не содержат внутренних вирусных белков. Поэтому побочные реакции при применении субъединичных вакцин встречаются намного реже, чем при применении инактивированных и сплит–вакцин. В России зарегистрированы и разрешены к применению следующие субъединичные адъювантные вакцины: Гриппол®, Гриппол® плюс, Гриппол® Нео.

Зарубежные производители субъединичных вакцин повысили иммуногенность за счет увеличения содержания каждого из вирусных антигенов до 15 мкг в дозе, однако до сих пор не утихают дебаты по поводу эффективности даже такой дозы для некоторых контингентов, например для пожилых, или для некоторых разновидностей вируса, например H5N1. Гриппол® плюс в дозе по 5 мкг на каждый штамм полностью соответствует всем требованиям ВОЗ по иммунногенности [26], это втрое меньше по сравнению со сплит– и субъединичным препаратами при доказанной высокой эффективности, что повышает профиль безопасности вакцины в отношении местных и общих побочных реакций, а также позволяет избежать перенапряжения иммунной системы вакцинируемого при выработке специфического иммунного ответа.

Гриппол® плюс не содержит ртутного консерванта, производится на современном предприятии по стандартам Good Manufacturing Practice (GMP) в современной удобной форме выпуска – однодозовых шприцах (шприц–доза). Таким образом, помимо простоты в обращении, гарантии точного дозирования препарата, отсутствия риска попадания посторонних частиц и микроорганизмов снижен потенциальный риск повреждения, с которым ассоциируются все инъекционные способы введения.

Эффективность вакцинации

По рекомендации ВОЗ, все пациенты с БА ежегодно должны быть вакцинированы против гриппа, независимо от формы и тяжести течения заболевания, проводимой лекарственной терапии. Исследования не продемонстрировали ухудшения функции внешнего дыхания, усиления симптомов астмы и интенсивности использования лекарственной терапии [27].

На сегодняшний день при ХОБЛ с доказательной медицины рекомендуется ежегодная противогриппозная вакцинация, которая на 50% сокращает число серьезных осложнений [14,15].

У больных c ХОБЛ ежегодная вакцинация против гриппа вдвое сокращает смертность от гриппа, что делает данную прививку необходимым компонентом лечения (уровень доказательности А) [28]. Установлена эффективность в отношении профилактики БА (частота обострений снижается на 60–70%) [20,33].

Вакцинация значительно сокращает все случаи смертельного исхода на 50%, госпитализацию при гриппозной пневмонии – на 33%, при всех осложнениях со стороны бронхо–легочной системы – на 32%, при осложнениях со стороны сердечно–сосудистой системы – на 70%, при инсультах – на 80%.

Теоретически эффективность вакцинации может оказаться невысокой у больных с иммунодефицитными состояниями [29]. По данным литературы, у лиц старшей возрастной группы и лиц с нарушениями иммунного ответа эффективность вакцинации при совпадении антигенных свойств вакцины и штамма вируса гриппа, вызвавшего эпидемию, составляет не более 60% (среди здоровых лиц молодого возраста 70–90%). Однако в проведенных исследованиях наблюдался выраженный иммунный ответ на Гриппол® и у людей с дефицитом иммунной системы (у пожилых, маленьких детей, людей с хроническими заболеваниями) [20]. Эффек­тивность вакцинации против гриппа у пациентов с ХОБЛ составляла около 76% [14].

Вакцинация против гриппа приводит не только к предупреждению данной инфекции у привитых, но и к снижению частоты присоединения других ОРВИ примерно на 20% случаев. Вероятно, это связано с наличием перекрестных реакций между антигенами вируса гриппа, входящими в состав вакцины, и других циркулирующих респираторных вирусов, хотя не исключено и иммуномодулирующее действие вакцинного препарата [8].

Безопасность вакцинации

Гриппозные вакцины относятся к наиболее безопасным. Противопоказания к вакцинации против гриппа субъединичными адъювантными вакцинами крайне ограничены и включают: cерьезные аллергические реакции на предыдущие введения вакцины; аллергию к компонентам вакцины (например, к белку куриных яиц для аллантоисных вакцин); острое заболевание с температурой. Временными противопоказаниями к проведению иммунизации против гриппа являются острые лихорадочные состояния или обострения хронического заболевания.

Следует отметить, что в большинстве случаев реакции на вакцины протекают доброкачественно и легко, а также быстро проходят [30]. Чаще встречаются легкие местные или общие реакции, такие как болезненность в месте введения, годовная боль, недомогания. Реже наблюдались системные реакции, в частности, миалгии, артралгии, синдром Гийена–Барре и т.д. Однако частота развития эти осложнения не перевешивает благоприятного действия вакцинации [31].

В литературе описаны случаи серьезных обострений БА после вакцинации против гриппа. Однако в большинстве из них причинная связь так и не установлена, поскольку вакцина вводится именно в то время года, когда отмечается высокая фоновая частота обострений БА. Результаты нескольких плацебо–контролируемых открытых клинических испытаний в США и Европе свидетельствуют об отсутствии связи между обострением БА и вакцинацией против гриппа [27]. Как показали исследования, вакцинация против гриппа не вызывала ухудшения состояния пациентов с БА, в том числе показателей функций внешнего дыхания [28]. Напротив, в исследованиях при заболевании гриппом отмечалось большее снижение объема форсированного выдоха за 1 с, чем при других вирусных инфекциях [32].

В процессе вакцинации больные не нуждались в дополнительном приеме лекарственных средств. Системная или ингаляционная стероидная терапия с учетом тяжести заболевания не привела к подавлению синтеза специфических антител к штаммам вируса гриппа [27].

Гриппол® плюс при вакцинации взрослых с бронхо–легочными заболеваниями

Мы оценили эффективность вакцины Гриппол® плюс у 43 пациентов пульмонологического профиля. Средний возраст больных составил 51,1±10,9 лет. Среди обследованных 27 (62,8%) больных страдают бронхиальной астмой, 8 (18,6%) больных – ХОБЛ, 3 (7,0%) имеет сочетанную бронхолегочную патологию, 1 (2,3%) больной – бронхоэктатическую болезнь и 4 (9,3%) больных страдают простым хроническим бронхитом. Среди пациентов с бронхообструктивным синдромом у 1 (2,6%) пациента тяжесть бронхиальной обструкции оценивалась как легкая, у 27 (69,2%) человек – как среднетяжелая и у 11 (28,2%) больных – тяжелая, среди них 6 (15,4%) вынуждены длительно принимать CГКС. Средняя длительность заболевания 16,3±12,2 лет. Мы оценивали безопасность вакцины Гриппол® плюс у в течение 5 дней после вакцинации. У 1 (2,3%) пациентки, страдающей БА, отмечались незначительные болезненность, покраснение и уплотнение в месте инъекции в течение 3 дней после вакцинации. Общие поствакцинальные реакции были выявлены у 4 (9,3%) привитых. Повышение температуры до 37,5°С наблюдали у 2 (4,6%) пациентов, длительностью до 4 дней; головную боль, отметили 2 (4,6%), недомогание, умеренный насморк у 1 пациента (2,3%). Усиления кашля, снижения пикового экспираторного потока не было зарегистрировано. Таким образом, по нашим данным, введение вакцины Гриппол® плюс было безопасно у больных пульмонологического профиля и не приводило к обострению основного заболевания. При введении вакцины против гриппа отмечены слабовыраженные местные и слабовыраженные и умеренные общие поствакцинальные реакции, длительностью до 5 суток. Через 6 месяцев после вакцинации мы оценили частоту обострений основного заболевания, частоту ОРЗ, амбулаторных визитов и госпитализаций по данным медицинской документации. Ни один из привитых пациентов гриппом не заболел. Средняя частота ОРЗ до вакцинации составила 0,59±0,11 эпизодов на человека за полгода, в то время как через 6 месяцев после вакцинации – 0,46±0,11; p<0,05 (снижение частоты ОРЗ в 1,3 раза). До вакцинации частота обострений основного заболевания составляла в среднем 1,47±0,12 эпизода на человека, а после вакцинации выявлено снижение частоты обострений до 0,70±0,11; p<0,001. В течение года до вакцинации 28 (65,1%) пациентов в связи с инфекционными обострениями или по поводу ОРЗ были вынуждены принимать антибиотики, в то время как в течение 6 месяцев после вакцинации только 13 (30,2%) пациентам потребовалась антибактериальная терапия. Среднее количество курсов антибиотиков по поводу ОРЗ или инфекционных обострений основного заболевания снизилось в 1,8 раза (с 0,7±0,1 курсов на человека до 0,4±0,1; p<0,05). Исходно количество амбулаторных посещений терапевта составляло в среднем 6,22±0,49, а через 6 месяцев после вакцинации количество обращений сократилось в среднем до 3,13±0,48; p<0,001. Средняя частота госпитализаций в стационар в связи с обострением основного заболевания в течение 6 месяцев до вакцинации составляла 1,23±0,11, а после вакцинации 0,42±0,09; p<0,001. Таким образом, применение вакцины Гриппол® плюс у пациентов пульмонологического профиля способствовало снижению частоты ОРЗ в 1,3 раза, частоты обострений бронхообструктивного синдрома в 2,1 раза, частоты амбулаторных визитов по поводу ОРЗ или обострения основного заболевания – в 2 раза, потребности в стационарной помощи – в 2,9 раза. Выявлено снижение потребности в антибиотиках в 2,2 раза, среднее количество курсов антибиотиков по поводу ОРЗ или инфекционных обострений основного заболевания – в 1,8 раза. В настоящее время исследование продолжается.

Гриппол® плюс при вакцинации детей с бронхо–легочными заболеваниями

Массовая вакцинопрофилактика гриппа Гриппо­лом® плюс показала хороший профиль безопасности и эффективности отечественной вакцины [34]. На базе ФГОУ ВПО «Чувашский госуниверситет им. И.Н. Улья­но­ва» проведено изучение вакцинации препаратом Гриппол® плюс на течение различных заболеваний органов дыхания у детей. В группу исследования были включены 96 пациентов с заболеваниями органов дыхания. Из них с бронхиальной астмой – 32 (34,1%) человека, аллергическим ринитом – 4 (4,2%), рецидивирующим бронхитом – 57 (60,6%), муковисцидозом – 1 (1,1%). Средний возраст пациентов – 11,7±0,64 года. В раннем поствакцинальном периоде у 9 (9,3%) пациентов (6 человек – бронхиальная астма и 3 человека – рецидивирующий бронхит) наблюдалось повышение температуры до 37,2°С, у 6 детей (6,2%; БА) гиперемия и болезненность в месте инъекции. У всех пациентов группы исследования в течение года после вакцинации количество обострений основного заболевания уменьшилось в 1,5 раза по сравнению с предыдущим годом (2,7±0,09, р<0,01) и составило 1,8±0,05. У пациентов с рецидивирующим бронхитом после вакцинации уменьшилась потребность в антибиотикотерапии. У пациентов с БА улучшился контроль основного заболевания. У девочки с диагнозом «муковисцидоз» улучшился контроль основного заболевания на фоне базисного лечения. Ни один пациент в течение года после вакцинации не переносил грипп. В целом прирост титров IgG–антител к различным подтипам вируса после вакцинации наблюдался у 91% пациентов. После вакцинации титр антител увеличился от 2 до 20 раз.

Заключение

Учитывая обширный клинический опыт и полученные к настоящему времени доказательства безопасности и эффективности гриппозных вакцин для больных, страдающих хроническими заболеваниями органов дыхания [8,13], можно сделать вывод об оправданности более активной вакцинации больных этой группы повышенного риска. Опыт применения вакцины Гриппол® плюс у пациентов пульмонологического профиля показал высокую безопасность препарата, отсутствие отрицательного влияния на течение основного заболевания, высокую эффективность прививки.

Литература

1. Зайцев А.А., Синопальников А.И. Грипп: диагностика и лечение // РМЖ. 2008. Т. 16. (№22). С. 1494–1497.

2. Белоусов Ю.Б., Карпов О.И., Леонова М.В., Ефременкова О.В. Клинико–экономическая оценка средств, применяемых для профилактики и лечения ОРВИ // Качественная клиническая практика: Профилактика и лечение ОРВИ: спецвыпуск. 2002.

3. Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., Танасова А.Н. ОРВИ и грипп: вопросы профилактики и лечения // РМЖ. 2006. Т. 14. (№ 22). С. 1583–1587.

4. Маркова Т.П., Чувиров Г.Н. Вакцинопрофилактика и противовирусная терапия гриппа // РМЖ. 2008. С. 142.

5. Маркова Т.П. Актуальные проблемы профилактики и лечения гриппа // РМЖ. 2004. Т. 12 (№21). С. 1183–1187.

6. Костинов М.П., Костинова Т.А, Золотарева Т.А. Возможности вакцинации против гриппа пациентов группы риска // Лечащий врач. 2001. № 10.

7. Семенов Б.Ф. Концепция отложенной смерти при гриппе и тактика вакцинопрофилактики инфарктов, инсультов и летальных исходов при этой инфекции // РМЖ. 2003. Т. 11. № 22. С. 1266–1267.

8. Таточенко В. К. О вакцинации против гриппа // Лечащий врач. 2001. № 8.

9. Овчаренко С.И. Бронхиальная астма: диагностика и лечение // РМЖ. 2002. Т. 10. №17. С. 766–769.

10. Черняк Б.А., Воржева И.И. Агонисты бета–2–адренергических рецепторов в терапии бронхиальной астмы: вопросы эффективности и безопасности // Consilium Medicum. 2006. Т. 8 (№ 10). С. 66–72.

11. От профилактического к терапевтическому эффекту вакцин против пневмококковой и гемофильной типа b инфекций у пациентов с бронхолегочной патологией / Под ред. М.П. Костинова. М.: Общероссийский общественный фонд «Здоровье человека», 2007.

12. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. Ч. II. ХОБЛ и некардиальные поражения // РМЖ. С. 246.

13. Earl S. Ford, MD, MPH, David M. Mannino, MD, FCCP and Seymour G. Williams, MD Asthma and Influenza Vaccination. CHEST September 2003 vol. 124 no. 3; 783–789.

14. Phunsup Wongsurakiat, MD, FCCP, Khun Nanta Maranetra, MD, Chantapong Wasi, MD, Acute Respiratory Illness in Patients With COPD and the Effectiveness of Influenza Vaccination. CHEST June 2004 vol. 125 no. 6; 2011–2020.

15. Шмелев Е.И. Бактериальная иммунокоррекция при хроническом бронхите и хронической обструктивной болезни легких // Атмосфера; Пульмонология и аллергология. 2005 (№1). С. 35–38.

16. Балкарова Е.О., Чучалин А.Г. Бронхиальная астма и респираторная вирусная инфекция // РМЖ. 1998. Т. 6 (№17). С. 1092–1101.

17. Чучалин А.Г. Тяжелая бронхиальная астма // РМЖ. 2000. Т. 8 № 12.

18. Хаитов М.Р., Царев С.В. Роль респираторных вирусов при бронхиальной астме // РМЖ. С. 136.

19. Зверков И.В., Ерофеева М.К., Максакова В.Л. и др. Разработка и внедрение в практику здравоохранения РФ новой отечественной расщепленной виросомальной вакцины против гриппа // Лечащий врач. 2008. № 9.

20. Петров Р.В. Вакцинация против гриппа: проблемы и успехи // Лечащий врач. 2007 (№9). С. 93–96.

21. Бекетов А.С., Белоусов Д.Ю., Белоусов Ю.Б., Бойко Е.А., Омельяновский В.В. Экономический анализ вакцинопрофилактики гриппа у детей и подростков // РМЖ. С. 1681.

22. О санитарно–эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2009 году: Государственный доклад. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010. 456 с.

23. Алешина Е.Н., Лапицкая А., Ларусси Ж., Селькова Е.П., Штундер И.П. Современные препараты в лечении гриппа и ОРВИ. Оциллококцинум // РМЖ. С. 1510.

24. Кузьмина Т.Ю., Тихонова Е.П., Упирова А.А., Строкина Г.Г. ОРВИ и грипп в эпидсезон 2009 года: Материалы II Ежегодного всероссийского конгресса по инфекционным болезням.

25. Убоженко И.В., Симакова А.И., Боровская Н.А., Клепцова И.П., Мадич Е.А. Анализ вспышки высокопатогенного гриппа А(H1N1) в г. Владивостоке в 2009 году: Материалы II Ежегодного всероссийского конгресса по инфекционным болезням.

26. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г. Стратегия совершенствования и методы оценки гриппозных вакцин. Гриппол® плюс – современная защита от гриппа // РМЖ. 2008. Т. 16 (№22). С. 1507–1509.

27. Магаршак О.О., Костинов М.П. Проблемы вакцинации детей с аллергическими заболеваниями // Лечащий врач. 2008. (№9). С. 44–49.

28. Цой А.Н., Лазарева Н.Б., Бердникова Н.Г. Амбулаторная терапия инфекций нижних дыхательных путей. Преимущества макролидов // Consilium medicum: Справочник поликлинического врача. 2008. № 14–15.

29. Синопальников А.И., Белоцерковская Ю.Г. Грипп // Лечащий врач. 2007. №9. С. 54–60.

30. Сравнение иммуногенности и реактогенности субъединичных, цельно–вирионных и расщепленных вакцин против гриппа Байер В. Е. П., А. М. Палаш, А. Д. М. Е. Остерхаус // РМЖ. Т. 8. №5. 2000.

31. Antoine de Meester, MD, Raymond Luwaert, MD and Jean–Marie Chaudron, MD; Symptomatic Pericarditis After Influenza Vaccination. CHEST June 2000 vol. 117 no. 6; 1803–1805.

32. Geoffrey J. Gorse, MD, Theresa Z. O’Connor, PhD, Stephen L. Young, Impact of a Winter Respiratory Virus Season on Patients With COPD and Association With Influenza Vaccination. CHEST October 2006 vol. 130; no. 4 1109–1116.

33. Бектимиров Т. А. Вакцинопрофилактика гриппа // Лечащий врач. 2005. №9. С. 33–36.

34. Харит С.М. Оценка реактогенности и безопасности вакцины гриппозной тривалентной инактивированной полимер–субъединичной Гриппол плюс / С.М. Харит, Д.А. Лиознов, С.Л. Николаенко, Н.В. Сабадаш, М.А. Горбунов, Г.А. Ельшина // Сб. тезисов Всероссийской научно–практической конференции «Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней». 2008. С. 125.