Применение новых препаратов для профилактики гриппа и других ОРВИ

Ерофеева М.К., Позднякова М.Г., Максакова В.Л.

В России ежегодно регистрируется около 50 млн. случаев инфекционных заболеваний. 90% случаев из регистрируемой инфекционной заболеваемости приходится на грипп и другие острые респираторные инфекции (ОРЗ). Столь частые заболевания респираторного тракта объясняются многообразием этиологических факторов – это вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, риновирусы, РС–вирусы, микоплазмы, бактериальные агенты и др., а также легкостью передачи возбудителя и высокой изменчивостью вирусов. Примерно в 25–30% случаев, а иногда и чаще, имеет место одновременное участие в инфекционном процессе нескольких возбудителей. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) наиболее часто поражают детей. Их доля совместно с гриппом составляет не менее 70% всей заболеваемости у детей, а показатели заболеваемости – в 5–6 раз выше по сравнению с взрослыми, и это различие в последние годы увеличивается. Большинство детей 3–6 лет посещают детские дошкольные учреждения, что увеличивает вероятность перекрестного инфицирования возбудителями респираторных инфекций. Детей в этом возрасте отличает высокая восприимчивость к инфекционным агентам и отсутствие специфического иммунитета. Поэтому нередко дети становятся источниками заболеваний для взрослых [5,21,22].

Осень, зиму и раннюю весну традиционно считают эпидемическим периодом по гриппу и другим ОРВИ. Постоянные видоизменения вирусов гриппа приводят к тому, что выработанные организмом антитела не в состоянии полностью защитить нас от последующих заболеваний. В то же время многие люди переносят грипп достаточно легко и не прекращают обычных занятий, тем самым распространяя инфекцию. Для маленьких детей, еще не встречавшихся с гриппом и не имеющих к нему никаких антител, любой гриппозный вирус – новый, поэтому они болеют особенно тяжело. Это же относится и к пожилым людям, поскольку с возрастом иммунитет к гриппу ослабевает [8].

Грипп является острой респираторной инфекцией, при которой вирус поражает клетки слизистой оболочки дыхательных путей – от носа до мельчайших бронхов. Возбудители гриппа, как и других острых респираторных инфекций, распространяются при вдыхании капелек мокроты, выделяемых больными при разговоре, кашле, чихании. Их максимальное количество содержится в крупнокапельной фазе аэрозоля, выделяемого больным. Радиус его рассеивания составляет 2–3 метра, следовательно, инфицирование происходит в непосредственной близости от больного. Нахождение крупных капель в воздухе из–за высокой скорости седиментации исчисляется 1–3 секундами. При подсыхании осевших капель образуется капельно–ядрышковая, затем пылевая фаза аэрозоля. Большое количество возбудителей при этом гибнет, но значительная часть сохраняется и может вторично попадать в воздушное пространство помещения и инфицировать окружающих.

Размножение вирусов в организме протекает с исключительно высокой скоростью: при попадании в верхние дыхательные пути одной вирусной частицы уже через 8 часов количество инфекционного потомства достигает 10³, а концу первых суток – 10²³. Высочайшая скорость размножения вируса гриппа объясняет столь короткий инкубационный период – от нескольких часов до двух суток. Быстроте репродукции вируса благоприятствует распространение многих сотен вирионов, подготовленных всего лишь одной зараженной клеткой. В процессе своей жизнедеятельности вирус гриппа поражает мерцательный эпителий (эпителиальная ткань у животных и человека, клетки которой снабжены ресничками), который выстилает различные органы, в том числе дыхательные пути респираторного тракта. Физио­ло­ги­ческой функцией мерцательного эпителия является очищение дыхательных путей от пыли, бактерий и т.д. Если мерцательный эпителий разрушается, он уже не может в полной мере выполнять свои функции, и бактерии с большей легкостью проникают в легкие. Таким образом, появляется опасность развития бактериальных суперинфекций, таких как пневмония и бронхит [9].

Грипп имеет острое начало, появляются симптомы интоксикации: озноб, резкая головная боль, как правило, в височной и лобной областях, ломота в мышцах, в конечностях, в пояснице, боль при движении глазными яблоками, резкая слабость. К концу первых суток нередко температура тела достигает максимального уровня – 38,5–40ºС и выше. В наиболее тяжелых случаях грипп вызывает токсикоз с поражением мелких сосудов и множественными кровоизлияниями в различные органы, пневмонию, поражение сердечной мышцы.

Во время заболевания резко нарушаются механизмы защиты организма от микробов, постоянно находящихся в верхних дыхательных путях. Пораженные клетки трахеи и бронхов отмирают, открывая путь инфекции в более глубокие ткани и затрудняя очищение бронхов. Одновременно вирус подавляет функции иммунной системы. Если лихорадка при гриппе продолжается более 5–6 дней, следует думать о начале осложнений.

К основным причинам, затрудняющим защиту от гриппа и других ОРВИ, относят постоянную видоизменяемость вирусов гриппа, многочисленность возбудителей ОРВИ, неполноценность специфического иммунитета к ним, способствующую многократному развитию заболеваний одной и той же этиологии в течение жизни.

Существование более 300 вирусов и бактерий исключает возможность разработки вакцин против всей группы ОРВИ, за исключением гриппа – важнейшей инфекции, на долю которой приходится от 10 до 30 % случаев ОРВИ. Неполноценность специфического иммунитета к возбудителям ОРВИ [11,16].

Существуют лекарственные препараты, которые позволяют значительно повысить защитные силы организма и создать барьер на пути проникновения респираторных вирусов, в том числе и вирусов гриппа. Наиболее эффективным способом предотвращения распространения инфекций с воздушно–капельным механизмом передачи является повышение специфической и неспецифической резистентности организма.

В настоящее время специфическую невосприимчивость (иммунитет) с помощью вакцин можно индуцировать только в отношении вируса гриппа. Для иммунизации используют отечественные и зарубежные гриппозные вакцины, лицензированные в России. Вакцинация снижает частоту заболеваемости гриппом в среднем в 2 раза, у привитых пациентов заболевание протекает легче и без серьезных осложнений. При этом крайне важно, чтобы вакцинные штаммы вирусов гриппа соответствовали эпидемическим, циркулирующим в данный сезон. Иногда такого совпадения не наблюдается, и это сказывается на эффективности гриппозных вакцин. Для того чтобы эпидемия или эпидемическая вспышка гриппа не развилась, необходимо согласно математической модели С.Е. Бреслера [2] заблаговременно, в осенние месяцы, привить не менее 70% жителей города или организованного коллектива взрослых или детей. Обычно достичь такого уровня привитости не удается из–за многочисленных отказов, а также временных и постоянных противопоказаний. Так, в сезон 2010–2011 гг. в России привито 33% населения [3,7,12,23].

Неспецифическая защита нацелена на создание невосприимчивости организма одновременно ко многим инфекционным агентам и многообразна по механизмам действия.

Неспецифическую защиту от гриппа и ОРВИ целесообразно разделить на два вида (рис.1): экстренную профилактику, внутри– и внеочаговую, с применением препаратов немедленного действия на возбудители инфекции, каким обладают противовирусные препараты, интерфероны, быстродействующие индукторы интерферона; и сезонную профилактику ОРВИ с использованием в основном препаратов иммунотропного действия в виде курсов разной продолжительности, воздействующих на макроорганизм, неспецифически стимулирующих защитные функции иммунной системы [9].

Внутриочаговая экстренная профилактика (или превентивное лечение) проводится непосредственно в окружении больного гриппом или ОРВИ, поскольку в семье, в коллективе обычно заражаются практически все, кто находится в пределах одного помещения. Продолжительность внутриочаговой профилактики составляет 5–7 дней, однако в организованном коллективе взрослых или детей, где в отличие от семьи может быть не один источник инфекции, прием препаратов более длительный.

Внеочаговая или плановая профилактика проводится в период эпидемии гриппа или эпидемического подъема ОРВИ, обычно в коллективах или среди людей, не привитых от гриппа. Ее продолжительность – от 2 до 6 недель. Препараты принимают или ежедневно или, если препарат обладает пролонгированным действием, 1–2 раза в неделю [9].

Сегодня существует целый арсенал препаратов для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных заболеваний. В случае заболевания лечение основывается на применении этиотропных, патогенетических и симптоматических средств – в зависимости от тяжести заболевания. На первый план выступают препараты этиотропного действия, оказывающие непосредственное влияние на репродукцию вируса [1,4,10].

Первым и наиболее хорошо изученным препаратом является римантадин, относящийся к адамантановому ряду. Многолетние исследования показали, что римантадин является препаратом строго направленного действия на вирусспецифическую мишень, локализованную в трансмембранной области поверхностного белка М2 вируса гриппа. Препараты адамантанового ряда блокируют процесс декапсидации вируса гриппа. Римантадин с лечебной целью необходимо применять в первые сутки от начала заболевания взрослым и детям с 7–летнего возраста. В течение нескольких последних лет отечественными учеными велись работы по снижению токсичности римантадина и созданию молекулярной формы препарата, максимально приспособленной для детей. Результатом разработок, выполненных в Институте гриппа РАМН совместно с другими организациями РАМН, явилось создание полимерного препарата «Орвирем», выгодно отличающегося от своего мономерного аналога – римантадина. Орвирем малотоксичен, растворимая форма препарата в сочетании с альгинатом натрия в сахарном сиропе предпочтительна в педиатрической практике. Подавление репродукции вируса гриппа препаратом Орвирем сопровождается индукцией интерферона, что позволяет усилить химиотерапевтическое действие препарата и предотвратить развитие наиболее грозных осложнений гриппа.

Орвирем, как и римантадин, активен в отношении штаммов вируса гриппа типа А, кроме того, он оказывает антитоксическое действие при ОРВИ и гриппе, вызванном вирусом типа В. Применение Орвирема приводит к достоверному сокращению длительности интоксикационного синдрома и катаральных явлений, уменьшению тяжести клинической картины, что позволяет рекомендовать его для использования у детей старше 1 года во время эпидемий гриппа в качестве средства профилактики и терапии.

Принципиально новым разделом химиотерапии вирусных инфекций стал целенаправленный дизайн ингибиторов нейраминидазы. В 90–е годы в мире были выпущены в продажу препараты – ингибиторы нейраминидазы: занамивир (Relenza), который вводится в дыхательные пути с помощью ингалятора или интраназального аэрозоля, и первый пероральный ингибитор нейраминидазы – озельтамивир фосфат (Tamiflu). Клини­чес­кие испытания продемонстрировали высокую эффективность препаратов при лечении, начатом в первые 36 часов заболевания. Одним из самых принципиальных недостатков этих препаратов является необходимость их раннего применения. Поэтому ингибиторы нейраминидазы не могут быть широко использованы в реальных условиях начинающейся эпидемии. Кроме того, отмечаются побочные эффекты препаратов, среди них следует отметить такие, как тошнота, диарея, отит, боли в животе.

К недостаткам химиопрепаратов следует отнести возможность быстрого формирования резистентности (устойчивости) вирусов гриппа при их приеме. В связи с этим в последние годы рекомендуют ограничить профилактическое применение химиопрепаратов и использовать их только с лечебной целью [14,15,17].

Препаратом, активным против вирусов гриппа типов А и В, а также против ряда вирусов, вызывающих ОРВИ, является арбидол, аналог азотистых оснований. Арбидол обладает вирусспецифическими, иммуномодулирующими свойствами, индуцирует продукцию эндо­генного интерферона и активизирует фагоцитоз, что позволяет отнести его к препаратам так называемой первой линии защиты против гриппозной инфекции.

Кроме того, он оказывает антиоксидантное действие, защищая клетку от воздействия перекисных сое­динений и радионуклидов. Изучение терапевтической эффективности арбидола показало, что использование препарата позволяет: достичь быстрого лечебного действия практически на всех стадиях инфекционного процесса; предотвратить тяжелое течение гриппа и других ОРВИ; сократить длительность течения гриппа и других ОРВИ; снизить частоту осложнений и обострений хронических заболеваний; обеспечить быстрое восстановление иммунитета [6,28].

Интерфероны и индукторы интерферона являются перспективной группой противовирусных препаратов. Интерфероны проявляют свою активность против большинства вирусов. В России для профилактики и лечения гриппа в последние годы с успехом используются интерфероны α–2 рекомбинантного происхождения, применяемые интраназально или перорально, такие как гриппферон, Реаферон ЕС Липинт, виферон и др. [13,19].

Индукторы интерферона представляют собой весьма разнородную группу высоко– и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать образование интерферона. Существуют интерфероногены двух типов: вирусной и невирусной природы. Так, к первой группе относят препараты на основе живых вирусов – это живые вакцины, такие как гриппозная, коревая, паротитная, полиомиелитная и другие. Ко второй группе относят различные биологически активные вещества растительного происхождения (экстракт элеутерококка, женьшеня, нас­тойки аралии и др.), животного происхождения, синтетические химические полисахариды и др. Индукторы интерферона сочетают в себе ряд положительных качеств – высокий уровень и широкий спектр специфической активности, достаточную длительность противовирусного действия, высокий химиотерапевтический индекс, способность подавлять вирусную репродукцию. Тот факт, что некоторые из них являются официнальными препаратами (например, эуфиллин, но–шпа, папаверин, дибазол и др.), определяет возможность их ис­поль­зования для борьбы с вирусными инфекциями в настоящее время, учитывая их важнейшее свойство – универсально широкий диапазон противовирусной активности [25].

Среди индукторов интерферонов большой интерес представляют производные акридинуксусной кислоты. Низкомолекулярный синтетический индуктор интерферона, относящийся к классу акридонов – Циклоферон®, обладает широким спектром противовирусной активности, эффективен в отношении бактерий, простейших, обладает иммуномодулирующим действием, радиопротективной активностью, ингибирует рост злокачественных клеток. Циклоферон® индуцирует синтез раннего α–интерферона. Ввиду низкой токсичности соединения возможно как пероральное, так и парентеральное его использование. Показана эффективность Циклоферо­на® в качестве средства экстренной профилактики острых респираторных вирусных заболеваний и гриппа в период повышенного подъема заболеваемости. Другой низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона – амиксин относится к синтетическим соединениям класса флуоренов. Многообразие биологической активности амиксина обусловлено сочетанием этиотропных, иммуномодулирующих и патогенетических эффектов [24,28].

Новым перспективным препаратом, который в последнее время находит широкое применение в практике здравоохранения, является препарат Лавомакс®, производства компании «Нижфарм». Основным действующим веществом в препарате Лавомакс® как и в амиксине, является Тилорон – первый из описанных пероральный эффективный низкомолекулярный индуктор интерферона. Тилорон приводит к заметному и достоверному увеличению титров интерферона у лиц с низкими фоновыми его значениями. Тилорону, как и другим индукторам интерферона, свойственно явление гипореактивности – снижение уровня синтеза интерферона в ответ на повторное введение индуктора через короткий интервал времени [26].

Лавомакс® – это современный препарат–индуктор интерферона, оказывающий иммуномодулирующий эффект и обладающий широким спектром противовирусного действия.

Лавомакс® выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, 0,125 г. Одна таблетка Лавомакса содержит: тилорона – 0,125 г, вспомогательных веществ (магния гидроксикарбоната гидрат (магний углекислый основной водный), повидон (поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский, коллидон), кальция стеарат, кремния диоксид коллоидный (аэросил), воск пчелиный, вазелиновое масло, сахароза, тальк, тропеолин, титана диоксид, полиэтиленгликоль высокомолекулярный – до получения таблетки массой 0,39 г.

Препарат Лавомакс стимулирует образование в организме альфа–, бета– и гамма–интерферонов. Основ­ными продуцентами интерферона в ответ на введение Лавомакса® являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т–лимфоциты, нейтрофилы. После приема внутрь максимум продукции интерферона определяется в последовательности – кишечник – печень – кровь через 4–24 ч. Препарат обладает иммуномодулирующим, противовирусным действием. Иммуномоду­лирующее действие осуществляется посредством восстановления адекватного соотношения иммунокомпетентных клеток (Th2/Th1) и нормализации синтеза антител в организме. Механизм противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирусспецифических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов. Противовирус­ные эффекты Лавомакса® коррелируют с титрами интерферона в сыворотке, что позволяет рассматривать способность продуцировать эндогенный интерферон, как основной механизм антивирусной активности [29,31]. Лавомакс® эффективен в отношении широкого круга ДНК– и РНК–содержащих вирусов [18,32]. Надо отметить, что Лавомакс® позволяет существенно увеличить титр интерферона у пациентов с низким исходным его значением, но при этом не вызывает чрезмерной стимуляции иммунной системы организма [27]. При приеме внутрь Лавомакс® хорошо всасывается и активизирует работу клеток костного мозга, усиливает образование антител, постепенно уменьшает степень иммунодепрессии, нормализует гуморальный иммунитет и соотношение Т–хелперы/Т–супрессоры. В течение 4–24 часов после приема Лавомакса® достигается максимум продукции интерферона. Противовирусный эффект Лавомакса® отмечается в отношении вирусов гриппа, других ОРВИ, а также вирусов герпеса. Препарат способен напрямую прекращать размножение вирусов путем подавления передачи вирусспецифических белков в зараженных клетках. Кроме того, у действующего вещества препарата отмечена и некоторая противовоспалительная активность – за счет подавления синтеза медиаторов [30]. В клинике препарат успешно применяют против различных вирусных инфекций, в том числе вызванных вирусами гриппа, другими респираторными вирусами, вирусами гепатита и вирусами герпеса.

Лавомакс® эффективен на всех стадиях развития вирусной инфекции и может применяться не только для лечения уже возникшего заболевания, но и как эффективное профилактическое средство. Схема приема – по 1 таблетке каждые 7 дней, в течение 6 недель.

Для лечения и профилактики гриппа и других ОРЗ Лавомакс® разрешен у детей с 7 лет и у взрослых. У взрослых при лечении гриппа и ОРВИ – по 125 мг 1 раз в первые 2 дня, затем по 125 мг через 48 ч, на курс 6 таблеток. Для профилактики гриппа и ОРВИ препарат назначают в дозе 125 мг 1 раз/неделю в течение 6 не­дель. Курсовая доза – 750 мг (6 таблеток).

Исследование биоэквивалентности препарата Лавомакс (ОАО "Нижфарм", Россия) в сравнении с препаратом Амиксин ("Дальхимфарм", Россия) показало, что процессы всасывания, распределения, метаболизма, выведения таблеток Лавомакс® и Амиксин равнозначны.

На базе ФГУН «Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н.Габричевского Роспотребнад­зо­ра» проведено клинико–эпидемиологическое плаце­бо–конт­ро­ли­руемое наблюдение по изучению профилактической эффективности препарата Лавомакс® в отношении гриппа и ОРВИ. В наблюдении участвовали взрослые, относящиеся к группе повышенного риска по заболеваемости гриппом и ОРВИ. Методом случайной выборки были сформированы две равноценные группы по 100 человек – основная и контрольная. Лица основной группы принимали препарат Лавомакс® по схеме, разработанной для профилактики заболеваемости гриппом и ОРВИ: по одной таблетке 0,125 г 1 раз в неделю (фиксированные дни) в течение 6 недель. Лицам контрольной группы специфическая и неспецифическая профилактика гриппа не проводилась.

Данные лабораторной диагностики свидетельствовали о преимущественной циркуляции среди наблюдаемых лиц вирусов парагриппа 2 типа и аденовирусов. Результаты исследования показали, что применение препарата Лавомакс® для профилактики ОРВИ по стандартной схеме в течение 6 недель привело к выраженному снижению заболеваемости ОРВИ в основной группе по сравнению с контрольной группой в течение всего периода приема препарата и двух недель дополнительного наблюдения (всего 8 недель). Индекс эффективности составил 4,0 при соответствующем показателе защищенности 75%, что свидетельствует о высокой профилактической активности. Средняя продолжительность случая ОРВИ в основной группе (на фоне профилактического использования препарата Лаво­макс®) составила 2,0±1,00 суток, в группе контроля –10,08±5,23, т.е. использование препарата Лавомакс® для профилактики ОРВИ привело к сокращению средней продолжительности случая ОРВИ в опытной группе по сравнению с контрольной группой в 5,4 раза [20].

Полученные данные о высокой клинико–эпидемиологической эффективности препарата в отношении респираторных вирусов, удобная схема применения с целью профилактики – 1 раз в неделю, хороший профиль безопасности позволяют рекомендовать противовирусный препарат Лавомакс® в качестве современного средства для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ у взрослых в период сезонного и эпидемического подъема заболеваемости.

Отечественный индуктор эндогенного интерферона Лавомакс®, обладающий противовирусным, иммуномодулирующим действием эффективен при профилактике гриппа и ОРВИ является хорошей альтернативой для защиты от гриппа и ОРВИ в эпидемический и межэпидемический период.

В заключении следует отметить, что, несмотря на многочисленность препаратов для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ, успех зависит от их правильного и своевременного применения. В предэпидемический пери­од, в осенние месяцы, необходимо проводить иммунизацию гриппозными вакцинами и сезонную профилактику средствами неспецифической защиты (иммуномодуляторы, адаптогены растительного происхождения, поливитамины). В период эпидемического подъема заболеваемости гриппа и ОРВИ необходимо использовать средства экстренной профилактики, обладающие прямым действием и ингибирующие репродукцию вирусов (химиопрепараты, интерфероны и быстродействующие индукторы интерферона). В случае начала регистрации гриппа и ОРВИ, в первые часы после появления типичных симптомов заболевания, необходимо использовать средства, предназначенные для интенсивной этиотропной терапии наряду с симптоматической терапией (противокашлевые, жаропонижающие, бронхолитические, антигистаминные). В завершающей фазе заболевания показано применение иммуномодуляторов, особенно растительного происхождения, как средства вспомогательного лечения.

Литература

1. Белоусов Ю.Б. Введение в клиническую фармакологию / Ю.Б.Белоусов, М.В.Леонова. М.: МИА, 2002. – 128 с.

2. Бреслер С.Е. О необходимой степени иммунизации человеческой популяции против гриппа.// Вопросы вирусологии. – 1980 – №1. – С. 107–110.

3. Бурцева Е.И. Специфическая профилактика гриппа в условиях современного эпидемического процесса: Автореф. дис… д–ра мед. наук. М., 2005. – 52 с.

4. Величко Т.В. Грипп: современные средства терапии и профилактики / Т.В.Величко // Русский медицинский журнал. – 2006. – №21. – С. 1576–1582.

5. Гаращенко М.В. Новые технологии в медикаментозной профилактике острых респираторных заболеваний у детей школьного возраста в условиях мегаполиса: Автореф. дис. … канд мед наук. – М., 2007. – 28 с.

6. Гариб Ф.Ю. Повышение противовирусной активности при сочетанном использовании индукторов интерферона / Ф.Ю.Гариб, А.П.Ризопулу // Тез. докл. Росс. науч.–практ. конф., посв. 110–летию каф. инф. болезней ВМедА им.С.М.Кирова «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины». – СПб., 2006. – С.74.

7. Гендон Ю.З. Вакцины и химиопрепараты для профилактики гриппа / Ю.З.Гендон // Вопр. вирусологии. – 2007. – № 1. – С.4–10.

8. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / Под ред. О.И.Киселёва И.Г.Маринича, А.А.Сомининой. – СПб.: 2003. – 245 с.

9. Грипп. Руководство для врачей. Издание 2–е. / Под ред. Г.И.Карпухина. – СПб.: «Гиппократ», 2001. – 360 с.

10. Деева Э.Г. Антивирусные препараты для лечения гриппа. Сб. ст. / Под ред. В.И.Покровского. – СПб., Изд. «Росток», 2005. – С. 131–162.

11. Дриневский В.П. Острые респираторные инфекции у детей и подростков. Практическое руководство / В.П.Дриневский, Л.В.Осидак, Л.М.Цыбалова, Ред. О.И.Киселёва. – СПб.: СпецЛит., 2003. – 182 с.

12. Ерофеева М.К. Актуальные проблемы специфической профилактики гриппа в России / М.К.Ерофеева, В.Л.Максакова, И.Л.Колыванова, В.М.Николаева, М.Г.Позднякова, Т.И.Крайнова, А.С.Шадрин // Тез. докл. Всеросс. науч. конф. «Эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика вирусных инфекций». – СПб., 2005. – С.211–212.

13. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И.Ершов, О.И.Киселёв. – М.: «ГЭОТАР–Медиа», 2005. – 368 с.

14. Ершов Ф.И. Современные принципы профилактики и лечения гриппа и ОРВИ / Ф.И.Ершов, Н.В.Касьянова // Consilium medicum. – 2004. – Т. 06, №1, – С. 1–13.

15. Зарубаев В.В. Чувствительность к химиопрепаратам циркулирующих в России штаммов вируса гриппа в эпидсезоны 2006–2008 г.г. / В.В.Зарубаев, В.М.Гусева, А.А.Штро // Бюллетень Проблемной комиссии / Под ред. В.И.Покровского, Д.К.Львова, О.И.Киселёва, Ф.И.Ершова. – СПб. 2008.– Вып.2. – С.97–98.

16. Карпухин Г.И., Карпухина О.Г. Диагностика, профилактика и лечение острых респираторных заболеваний. – СПб.: Гиппократ, 2000. – 184 с.

17. Киселёва Н.М. Противовирусные препараты в общей практике / Н.М.Киселёва, Л.Г.Кузьменко // Лечащий врач. – 2007.– № 9. – С. 61–64.

18. Корюкина Е.Б. Лавомакс в лечении генитального герпеса.//В сб.: Лавомакс в клинической практике. Сборник статей – М.: МДВ, 2007. – С.145–155

19. Лобзин Ю.В. Индукторы интерферона в терапии острых респираторных заболеваний: проблемы и перспективы (Обзор литературы) / Ю.В.Лобзин // Военно–медицинский журнал. – 2001. – № 11. – С. 41–50.

20. Лыткина И.Н. Профилактическая эффективность препарата Лавомакс при гриппе и ОРВИ / И.Н. Лыткина, Т.А. Гренкова // Врач. — 2010. — N 4. — С. 64–67.

21. Малый В.П. Грипп. Пособие для врачей / В.П.Малый, М.Г.Романцов, Т.В.Сологуб. – СПб.; Харьков.: «Тактик–студио», 2007. – 108 с.

22. Материалы ВОЗ. – 2010.

23. Петров Р.В. Вакцинация против гриппа: проблемы и успехи / Р.В.Петров // Лечащий врач. – 2007. – № 9.– С. 93–96.

24. Романцов М.Г. Тактика терапии и подходы к экстренной профилактике при гриппе и ОРВИ / М.Г.Романцов, Т.В.Сологуб // Лечащий врач. – 2007. – №8. – С. 55–58.

25. Рыженков В.Е. Комплексные природные адаптогенного действия – современные лечебно–профилактические средства / В.Е.Рыженков, В.Г.Макаров, В.А.Дадали, О.В.Лобанков // Журнал Вестник СПб ГМА им.И.И.Мечникова. – 2000. – №1. – С.46–49.

26. Селькова Е.П. Использование отечественного препарата Амиксин в профилактике ОРВИ / Е.П.Селькова, Г.Г.Онищенко // Тез. докл. 7–го Росс. конгр. «Человек и лекарство». – 2000. – С. 221.

27. Уджуху В.Ю., Короткий Н.Г., Аль–Сабунчи Т.В., Кубылинский А.А.. Применение Лавомакса в терапии генитального герпеса.//В сб.: Лавомакс в клинической практике. Сборник статей – М.: МДВ, 2007. – С.104–124.

28. Учайкин В.Ф. Применение арбидола и амиксина в качестве этиотропной терапии гриппа и ОРВИ у детей / В.Ф.Учайкин, Ф.С.Харламова, С.Р.Чешик // Педиатрия. – 2004. – № 5. – С. 73–77.

29. Chandra P., Wright G. J. Tilorone hydrochloride: the drug profile // Top. Curr. Chem. 1977. Vol. 72. N 1. Р. 125–148.

30. Gallowitsch–Puerta M., Pavlov V.A. Neuro–immune interactions via the cholinergic anti–inflammatory pathway. Life Sci 80 2007 (24–25): 2325–2329.

31. Gruenewald R., Levine S. Effect of tilorone on suscep tibility of mice to primary or secondary infection with Listeria monocytogenes // Infect. Immun. 1976. Vol. 13. N 6. Р. 1613–1618

32. K Karpov OV, Antonenko SV, Barbasheva OV, Kravchenko OM, Kysel’ova OK, Tkachikova L [Effect of interferonogenic molecular complex of yeast RNA––tilorone on DNA, RNA and protein synthesis in vitro. Ukr Biokhim Zh. 2001 Mar–Apr;73(2):33–8.