Современные защищенные пенициллины в лечении острого и обострения хронического синусита

Гуров А.В., Изотова Г.Н., Мужичкова А.В.

Заболевания околоносовых пазух (ОНП) относятся к числу наиболее распространенных в оториноларингологии. В последние годы наблюдается увеличение удельного веса бактериального синусита в общей структуре болезней уха, горла и носа [1]. По многочисленным данным, частота заболеваемости синуситом составляет до 30% стационарной ЛОР–помощи [2–4] и занимает второе место в структуре заболеваний ЛОР–органов [5,6]. Считается, что около 5% населения Центральной Европы страдают синуситом. Кроме того, по сообщениям многих исследователей, в настоящее время наблюдается устойчивая тенденция к существенному росту заболеваемости, тенденция к хронизации воспалительного процесса и увеличению числа случаев рецидивирования как после проводимого консервативного, так и хирургического лечения [9,10].

Проблема осложняется тем, что из года в год все большему количеству больных требуется стационарное лечение. По мнению многих отечественных и зарубежных авторов, удельный вес больных, госпитализированных по поводу заболеваний слизистой оболочки носа и ОНП, увеличивается ежегодно на 1,5–2% [7].

Учащение случаев возникновения гнойного воспаления ОНП можно связать с увеличением необоснованного применения антибактериальных средств последнего поколения, что приводит к увеличению полирезистентных штаммов микроорганизмов, а также к значительному угнетению клеточных и гуморальных факторов резистентности организма. Следствием персистенции полирезистентных штаммов микроорганизмов является формирование стойких морфологических изменений слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи, которые приводят к хронизации острого процесса, затрудняют и часто мешают возможности лечить его консервативно. Поэ­тому правильный выбор антибактериального препарата является залогом благоприятного исхода острого гнойно–воспалительного процесса в верхнечелюстной пазухе.

Основной задачей антибактериальной терапии синусита является эррадикация возбудителя с поверхности слизистой оболочки ОНП. Такая возможность появляется только в том случае, если в очаге поражения создается постоянная бактерицидная концентрация препарата. Учитывая большое количество слизи, гнойного экссудата в полости ОНП и на поверхности слизистой оболочки, добиться создания постоянной бактерицидной концентрации в очаге поражения бывает достаточно сложно. Более того, использование антибактериальных препаратов в низких дозировках не обеспечивает необходимой бактерицидной концентрации и, следовательно, не приводит к эррадикации патогенов из очага поражения, что, в свою очередь, приводит к активации патологического процесса, а в конечном счете – к развитию гнойно–пролиферативных изменений в слизистой оболочке ОНП, требующих уже хирургической коррекции. Факт необходимости создания и поддержания постоянной бактерицидной концентрации действующего вещества лимитирует возможность применения некоторых групп антибактериальных препаратов и использование антибиотиков в малых терапевтических дозировках. Именно поэтому современная концепция антибактериальной терапии сводится к назначению высоких доз антибактериального препарата и увеличению продолжительности терапии бактериального синусита в условиях острого воспаления до 10 дней.

В оториноларингологической практике основными препаратами для коррекции острых гнойно–воспалительных заболеваний в амбулаторных условиях являются таблетированные β–лактамные антибиотики (β–лактамы) – наиболее широко представленная группа современных антибактериальных препаратов, включающая значительное число природных и полусинтетических соединений, характерной чертой каждого из которых является гетероциклическое β–лактамное кольцо. Мишенью β–лактамам служат так называемые пенициллинсвязывающие белки – транспептидазы прокариотических клеток, обусловливающие процесс поперечного сшивания гетерополимерных цепей пептидогликана, важнейшего структурного компонента клеточной стенки прокариот. Вследствие инактивации транспептидаз становится невозможной сборка полноценной клеточной стенки, и клетка лизируется под избыточным осмотическим давлением цитоплазмы [8,11].

Чувствительностью к β–лактамам обладает подавляющее большинство бактериальных видов. Исключе­ния могут составлять L–формы микроорганизмов и облигатные внутриклеточные паразиты. В то же время нельзя не отметить, что приобретенная резистентность к β–лактамам распространяется на значительную долю штаммов микроорганизмов того или иного вида, оставляя клиницисту существенно ограниченную свободу терапевтического маневра.

Приобретенная резистентность к β–лактамам обеспечивается двумя механизмами – модификацией структуры мишени и инактивацией антибактериального препарата. В рамках первого механизма в состав клеточной стенки бактерии интегрируются атипичные дополнительные пенициллинсвязы¬;вающие белки (ПСБ) с низкой аффинностью к β–лакта¬мам, не утратившие при этом транспептидазной актив¬ности. Второй механизм приобретенной резистентнос¬ти предполагает наличие β–лактамаз различного типа -ферментов, обеспечивающих гидролиз β–лактамного кольца с последующей потерей им функциональной ак¬тивности [8].

Родовой характеристикой интересующих нас S. aureus, S. pпeuтoпiae, S. pyogeпes, Streptococcus spp. – типичных грампозитивных бактерий, обладающих выраженным слоем пептидогликана, является чувствительность к β–лактамам. Фактически, лишь S. pyogeпes (БГСА) не демонстрирует способности к приобретению резистентности к пенициллинам и цефалоспоринам, тогда как S. aureus и S. pпeuтoпiae отличаются этим свойством в заметной степени.

В настоящее время приобретенной резистентностью к природным пенициллинам обладает в зависимости от региона до 90% штаммов S. aureus, причем у части из них (PRSA) резистентность обусловлена детерминированной плазмидными генами способностью к продукции β–лактамаз, а у мети-циллино­резистентных стафилококков (MRSA) – наличием атипичного ПСБ. Большинство штаммов стафилококков (85–95%) в настоящее время вырабатывают β–лактамазы и устойчивы к действию природных пенициллинов. Активность β–лактамаз различного типа эффективно подавляется их ингибиторами – клавулановой кислотой, сульбактамом, тазобактамом, с успехом использующихся при конструировании так называемых ингибиторзащищенных β–лактамных антибактериальных препаратов. [11].

Наиболее распространенными препаратами для лечения острой гнойно–воспалительной оториноларингологической патологии являются аминопенициллины, которые были искусственно созданы путем модификации молекулы природных пенициллинов. Аминопени­цил­лины занимают одно из первых мест среди всех антибактериальных препаратов по частоте применения как в оториноларингологической практике, так и в других отраслях медицины. Эти препараты активны в отношении стрептококков, пневмококков, грамотрицательных кокков (гонококк, менингококк), а также некоторых анаэробов; малоактивны – в отношении энтерококков. Аминопенициллины характеризуются широким спектром противомикробного действия. Активны в отношении тех микробов, на которые действуют природные пенициллины (более активны в отношении энтерококков, менее активны в отношении стрептококков и пневмококков), не активны в отношении стафилококков, продуцирующих b–лактамазы. Аминопенициллины также высокоактивны в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, главным образом кишечной группы: кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл, а также гемофильной палочки. Важным недостатком классических аминопенициллинов является отсутствие активности в отношении штаммов, продуцирующих b–лактамазы. Выраженной способностью к продукции b–лактамаз, в частности, обладают грамотрицательные H. influeпzae, M. catarrhalis, P. aerugiпosa, причем последняя зачастую ассоциируется с заболеваниями уха, горла, носа нозокомиального про-исхож­дения. Отдельным аспектом проблемы приобретенной резистентности к β–лактамным препаратам является способность штаммов семейства Enterobac­teriaceae (E. coli, К. рneumoniae и др.) госпитального происхождения к продукции β–лактамаз расширенного спектра действия (ESBL) [1,8].

Неуклонный рост приобретенной резистентности S. pпeuтoпiae к β–лактамам представляет собой серьезную проблему для многих стран мира, в том числе и России, но при этом отмечается абсолютная чувствительность S. pneumoniae к ингибиторзащищенным аминопенициллинам и цефалоспоринам.

Спектр и сила противомикробного действия ампициллина и амоксициллина примерно одинаковы. Однако в клинической практике амоксициллин имеет существенные преимущества перед ампициллином: более высокие концентрации в крови, моче, мокроте. Пища не влияет на всасывание амоксициллина, который лучше переносится и реже вызывает диарею.

В настоящее время амоксициллин считается оптимальным средством в амбулаторной практике при лечении инфекций ЛОР–органов. Комбинация ампициллина с оксациллином в настоящее время не должна применяться в клинической практике, так как является нерациональной.

При этом амоксициллин является наиболее активным препаратом против пневмококков и в 4 раза превосходит по этому параметру ампициллин. Вследствие этого данные о резистентности к пенициллину и ампициллину нельзя распространять на амоксициллин. Дополнительным его преимуществом является высокая усвояемость организмом и в 2 раза более высокая, чем у ампициллина, концентрация в крови, а также значительно меньшая частота нежелательных побочных реакций со стороны желудочно–кишечного тракта.

Преодолеть β–лактамазную активность бактерий перечисленных видов способны ингибитор-защищенные β–лактамы.

В связи с широким распространением резистентных к антибактериальным препаратам микробов, выз­ванных продукцией ими β–лактамаз, были созданы вещества, получившие название «ингибиторы β–лактамаз». Как и другие β–лактамные антибиотики, они содержат в своей структуре β–лактамное кольцо, но обладают слабыми антибактериальными свойствами. Однако они имеют свойство необратимо инактивировать широкий спектр b–лактамаз, продуцируемых различными микроорганизмами (стафилококками, энтерококками, кишечной палочкой, протеем, клебсиеллой, гемофильной палочкой и др.). Это клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам.

В связи с этим данные вещества применяются в комбинации с пенициллинами широкого спектра действия, которые связывают эти ферменты и защищают содержащиеся в составе этих препаратов пенициллины от действия b–лактамаз. В результате резистентные к ампициллину и амоксициллину штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации этих препаратов с ингибиторами b–лактамаз.

Эти комбинированные препараты применяют для лечения инфекций ЛОР–органов, включая осложненные и внутрибольничные, особенно при высоком риске наличия возбудителей, продуцирующих b–лактамазы, а также при выраженной иммуносупрессиии организма.

Так как пенициллины относятся к антибиотикам с времязависимым типом действия, возможности преодоления резистентности S. pneumoniae связаны с повышением разовой дозы, уменьшением интервала дозирования (более частое введение) или увеличением продолжительности внутривенной инфузии суточной дозы антибиотика. Увеличение дозы амоксициллина по отношению к клавуланату удлиняет период времени, в течение которого поддерживается активность препарата в отношении чувствительных микроорганизмов. В этой связи для преодоления резистентности пневмококка благодаря новым инновационным технологиям в фармакологической индустрии удалось получить принципиально новые формы пероральных защищенных пенициллинов, названных пролонгированными формами.

При этом была создана новая оральная форма амоксициллина/клавуланата с повышенным содержанием амоксициллина – Аугментин СР®. Указанная форма со­дер­жит 1000 мг амоксициллина с пролонгированным его высвобождением, что улучшает фармакокинетические параметры препарата, и 62,5 мг клавулановой кислоты. Увели­че­ние дозы амоксициллина по отношению к клавуланату удлиняет период времени, в течение которого поддерживается активность препарата в отношении чувствительных микроорганизмов.

Рекомендованный режим дозирования для лечения острого и обострения хронического гайморита – 4000 мг амоксициллина и 250 мг клавуланата в сутки, разделенный на два приема, позволяет воздействовать не только на умеренно резистентные, но и на резистентные штаммы. Помимо этого, высокодозная эффективная терапия минимизирует селекцию антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Следует отметить, что уменьшение доли клавулановой кислоты позволило улучшить переносимость указанной формы препарата у пациентов. При этом интересно, что активность бактерий, продуцирующих β–лактамазы, подавляется даже при очень низких концентрациях клавуланата.

Таким образом, учитывая благоприятные фармакокинетические и фармакодинамические параметры высокодозного Аугметина СР, представляется крайне важным и целесообразным его использование в терапии бактериального синусита.

Данная статья опубликована при финансовой поддержке ГлаксоСмитКляйн. Мнение авторов может не совпадать с позицией компании ГСК.

Литература

1. Барлет Д.Д. Инфекции дыхательных путей // Практическое руководство по диагностике и лечению. М., Бином, 2000 г., с. 142–159.

2. Николаев М.П.//Современные методы медикаментозного и хирургического лечения ринита и полипозного риносинусита ( методические рекомендации). –М. 2000.С. 12.

3. Пальчун В.Т., Кунельская Н.Л., Кислова Н.М./ Экстренная патология носа и околоносовых пазух /Вестн оторинолар. 1998.№3.С.4–12.

4. Пальчун В.Т., Устьянов Ю.А. , Дмитриев Н.Д,// Параназальные синуситы.–М.: Медицина. 1982. С. 150

5. Пальчун В.Т. ,Лучихин Л.А., Магомедов М.М. // Оториноларингология.– М.: Медицина. 2002. С. 298

6. Плужников М.С., Лопотко А.И./Низкоэнергетическое лазерное излучение в ринологии/ Рос. ринол. 1995.№ 3. С.42–47.

7. Пискунов Г.З., Пскунов С.З.// Клиническая ринология.– М.: МИА. 2006. С. 259

8. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. β–лактамные антибиотики // Русский медицинский журнал. – 1997. – № 21. – С. 1363–1381.

9. Brook I. //Bacteriology of chronic maxillary sinusitis in adults// Ann. Otol.Rhinol.Laryngol.1989. №6 –P.426–428.

10. Bolger W. //Gram negative sinusitis: an emerging clinical entity // Am. J. Rhinol..1994. №3 P.279–284.

11. Petri W.A. Jr., Mandell G.L. Beta–lactam antibiotics // Infections diseases and antimicrobial therapy of the ears, nose and throat. Ed. By Johnson J.T., Yu V.L. 1 st ed. – 1997. – P. 59–71.