Прогестеронобусловленные изменения провоспалительных цитокинов при привычном невынашивании беременности

Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю.

П ривычное невынашивание беременности (ПНБ) – мультифакторное, генетически детерминированное заболевание. Проблема ПНБ остается одной из наиболее актуальных проблем в акушерстве и гинекологии, так как влечет за собой не только снижение рождаемости, но и оказывает отрицательное влияние на репродуктивное здоровье женщины. Частота самопроизвольных выкидышей составляет от 15 до 20% от всех желанных беременностей (Сидельникова В. М. 2002). По данным Коллегии Минздрава РФ (2002), 50% выкидышей происходит в первом триместре, 25% из них приходится на ПНБ. Более того, самопроизвольно в РФ прерывается каждая пятая желанная беременность, что приводит не только к медицинским, но и демографическим потерям – в стране не рождается 180 000 желанных детей. В США диагноз привычного невынашивания ( habitual pregnancy loss , recurrent miscarriage ) ставится при трех и более самопроизвольных абортах подряд и наблюдается у 1% всех супружеских пар ( Lee R . M ., 2000). Многие исследователи считают, что самопроизвольные выкидыши первого триместра являются инструментом естественного отбора, так как при исследовании абортусов находят от 60 до 80% эмбрионов с хромосомными аномалиями (Norwitz E., Wilson T., 2000). Подавляющее большинство плодов (95%) погибают до 8 недель беременности. Самопроизвольный аборт на сроке после 12 недель беременности редко обусловлен хромосомными аномалиями. Изучение этих причин в последние годы стало уделом иммуногенетики и эндокринологии. В литературе описано протективное влияние прогестерона на развитие беременности путем опосредованного воздействия через систему цитокинов. Прогестерон – гормон, играющий чрезвычайно важную роль в поддержании беременности. Еще до оплодотворения прогестерон вызывает децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации, способствует росту и развитию миометрия, его васкуляризации, поддерживает миометрий в состоянии покоя путем нейтрализации действия окситоцина, снижения синтеза простагландинов. Прогестерон является одним из основных гормонов, который ингибирует опосредованную через Т–лимфоциты реакцию отторжения плода. В момент взаимодействия прогестерона с рецепторами Т–клетки CD8+ продуцируют прогестерониндуцированный блокирующий фактор (PIBF), который, воздействуя на NK–клетки, направляет иммунный ответ матери на эмбрион в сторону менее активных NK–клеток – больших гранулярных лимфоцитов, несущих маркеры CD56+ CD16+. При наличии этих клеток иммунный ответ матери осуществляется через Т–хелперы II (Th II) типа, которые продуцируют регуляторные интерлейкины (il) il–3, il–4, il–10, il–13. При низком содержании прогестерона или поражении рецепторов прогестерона будет мало прогестерониндуцированного блокирующего фактора. В этих условиях иммунный ответ матери на трофобласт сдвигается в сторону лимфокинактивированных киллеров (LAK), несущих маркеры CD56+ CD16+, иммунный ответ матери сдвигается в сторону более активного ответа через Т–хелперы I типа (Th I) с продукцией в основном провоспалительных цитокинов ( TNF ?, ? IFN , il –1, il –6). Так, по нашим исследованиям, в основе ПНБ лежит хронический эндометрит, имеющий для имплантации и последующего отторжения плодного яйца большее значение, чем дефицит прогестерона. Указанное положение подтверждают результаты гормональных исследований, которые не выявили абсолютной гипопрогестеронемии у 30 женщин (100%). Роль цитокинов как факторов, реализующих воспалительный процесс, до конца не изучена. Вместе с тем известно, что воспалительный процесс развивается при непосредственном их участии. Система цитокинов играет важную роль в регуляции воспалительных реакций и межклеточных взаимодействий в эндометрии, что, в свою очередь, ограничивает инвазию трофобласта, нарушая нормальное формирование. При хроническом воспалительном процессе (в том числе аутоиммунном) провоспалительные цитокины увеличиваются в количестве, превышая нормальные показатели более чем в два раза. Кроме того, избыточное количество провоспалительных цитокинов ведет к активации протромбиназы, что обусловливает тромбозы, инфаркты трофобласта и его отслойку, и в конечном итоге – выкидыш I триместра. При сохранении беременности в дальнейшем формируется первичная плацентарная недостаточность. Цель исследования: выявить влияние прогестерона на развитие беременности путем опосредованного воздействия на систему цитокинов. Контингент, материалы и методы. Было обследовано 30 беременных в сроках до 12 недель беременности, проанализирован их соматический и гинекологический анамнезы, а также особенности течения беременности. Всем женщинам проводилось исследование внутриклеточного синтеза цитокинов в крови, для этого определялось соотношение Th I и Th II. Среди сопутствующих соматических заболеваний обращают на себя внимание частые ОРВИ, ОРЗ – 28 (93%), воспалительные заболевания мочевыводящих путей – 25 (83,3%), хронический гастрит и панкреатит – 14 (46,6%). Менструальная функция исследуемых женщин только в 5 случаях (16,7%) была нарушена по типу дисфункции яичников. Гинекологические заболевания в исследуемых группах распределились следующим образом: воспалительные заболевания органов малого таза – 27 (90%), кольпит – 8 (26,6%), бартолинит – 1 (3,3%). Особенностями акушерского анамнеза были: искусственный аборт в анамнезе – 18 (60%), привычное невынашивание в анамнезе – 30 (100%). Течение данной беременности в 100% случаев протекало с угрозой прерывания, и в зависимости от применения прогестерона для лечения угрозы контингент был разделен на две группы: – беременные, получавшие аналог прогестерона – Дюфастон (дидрогестерон) во время данной беременности – 13 женщин (43,3%); – беременные, которые отказались принимать препараты прогестерона – 17 женщин (56,6%). В первой группе беременных, принимавших Дюфастон, данная беременность в 100% случаев закончилась физиологическими родами без перинатальных потерь. Среди беременных, не получавших прогестерон, данную беременность сохранили только 3 человека (9,9%), в остальных случаях она самопроизвольно прерывалась в сроки до 12 недель. При анализе течения настоящей беременности в первой группе женщин анемия была выявлена в 8 случаях (61,5% от общего количества беременных в этой группе), ранний токсикоз разной степени тяжести – 12 случаев (92,3%), ОРВИ – 2 (15,6%). Следует отметить, что гинекологическая заболеваемость в обеих группах распределилась примерно одинаково: воспалительные заболевания органов малого таза – 12 человек (92,3%) в первой группе и 15 человек (88,2%) во второй, кольпит – 2 случая (15,3%) и 6 случаев (35,3%) в первой и второй группах соответственно и один случай бартолинита во второй группе беременных, не принимавших препараты прогестерона. Течение настоящей беременности в группе женщин, которым не проводилась терапия прогестероном, также осложнилось анемией в 14 случаях (82,3%), ранним токсикозом в 13 случаях (76,5%), ОРВИ – 1 случай (5,9%). Таким образом, группы были сопоставимы по основным клинико–статистическим показателям, анамнезу и особенностям настоящей беременности. Предположив наличие эндометрита после неоднократных выскабливаний у обследованных женщин и получив косвенное подтверждение этого по результатам микробиологических, бактериоскопических и бактериологических исследований (повышенное обсеменение патогенной микрофлорой, третья и четвертая степени чистоты влагалищного содержимого), а также данных сонографии и допплерометрии (Духина Т.А., 2001) – наличие хорионамнионита у 9 (69,2%) в первой и 13 (72,2%) во второй группах, мы сравнили исходы беременности в зависимости от применения Дюфастона. Причем применение последнего было продиктовано не его прогестеронзаместительным действием, а известным противовоспалительным эффектом. После трех недель применения Дюфастона в первой группе нами было проведено исследование крови на соотношение Т–хелперов первого и второго типа и их количественное сравнение с результатами у женщин второй группы, отказавшихся принимать препарат. Среднее соотношение Т–хелперов первого и второго типа в группе женщин, принимавших дидрогестерон, было равно 1,9, а в группе женщин, не получавших препараты прогестерона – 2,3. В обоих случаях это соотношение превышало нормальные значения (N до 1,1), но очевидно было гораздо выше во второй группе исследования. Выводы. Поскольку высокие значения соотношения Th I к Th II характерны для женщин с привычным невынашиванием, полученные результаты были прогнозируемы. Однако более высокие цифры во второй группе, видимо, коррелируют с относительной гипопрогестеронемией. В патогенезе привычного невынашивания, как уже описывалось выше, серьезная роль принадлежит воспалительному компоненту (эндометрит), степень выраженности которого определялась по уровню цитокинов, а именно количеству Th I в крови, поскольку при повышении последнего возникает относительная гипопрогестеронемия даже при его нормальных лабораторных значениях.