Биодоступность железа в пренатальный период при использовании в составе мультивитаминных пищевых добавок, совместно и раздельно с кальцием

Ан Е., Капур Б., Корен Дж.

Введение

Растущая потребность в железе во время беременности складывается из количества железа, передающегося как плаценте, так и растущему зародышу, а также из потребности наращивать клеточную массу эритроцитов. Невозможность возместить растущие потребности в железе, что вызвано неэффективным усвоением, неадекватным или нарушенным всасыванием железа или хронической кровопотерей, может, в свою очередь, привести к гемодефицитному состоянию, которое впоследствии реализуется в анемию [1]. В развитых странах 10% женщин в возрасте от 15 до 45 лет страдают анемией [2], у большинства других наблюдается дефицит железа. Данные канадских ученых показывают пониженное потребление железа женщинами детородного возраста при обычном питании по сравнению с его необходимым уровнем потребления [3–6]. Предварительные исследования канадских ученых показали, что многие беременные женщины страдают гемодефицитом [7]. Другие исследования в Нью–Брунсвике выявили, что анемия обычна для беременных женщин (21–24%), включая представительниц хорошо образованных семей среднего и выше среднего класса [8–10]. В Нунавике, арктическом районе Квебека, распространенность анемии у женщин достигает уровня 40% [11]. Поскольку принято считать, что одна только диета не способна восполнить растущие потребности в железе во время беременности [12], Комитет Maternal Nutrition of the National Academy of Sciences рекомендовал принимать железо во время беременности в двухвалентной форме в количестве 27 мг в сутки [13].

Обычной сложностью при употреблении добавок железа является побочное действие при высоких дозах железа. Минимальное побочное действие железа описано при дозе 60 мг в сутки и представляет собой повышение риска запоров и других нарушений со стороны желудочно–кишечного тракта, уходящие при снижении дозы [14]. Обычно пероральный прием высокой дозы железа связывают с проявлением таких эффектов, как тошнота, запор, утомление, диарея и головные боли, которые проходят после прекращения употребления [15,16]. Alward и Kevany обнаружили, что побочное действие железа, влияющее на работу кишечника, может возникнуть у 40% беременных женщин, согласившихся на прием пищевых добавок [17]. Другая группа исследователей определила, что около 10% беременных женщин отказываются от приема препаратов железа из–за побочных эффектов [15]. Уменьшенная доза железа в пищевых добавках для приема в пренатальный период, возможно, сократит частоту и тяжесть побочных эффектов, тем самым увеличивая возможность ежедневного приема его пищевых добавок [18].

Достаточно полно описан ингибиторный эффект кальция на всасывание железа при параллельном употреблении [19–21]. Устранение этого взаимодействия может привести к относительному росту биодоступности железа. Основываясь на ингибиторном эффекте кальция на всасывание железа, Health Canada предписала женщинам принимать эти минеральные пищевые добавки в разное время суток [22]. Цель настоящего исследования – сравнение всасывания железа из пищевой добавки для приема в пренатальный период, содержащей железо и кальций в отдельных таблетках, с всасыванием железа из обычной пищевой добавки, совмещающей железо и кальций в одной таблетке.

Методы

Для участия в данном исследовании были набраны двенадцать здоровых небеременных женщин детородного возраста. Каждая женщина дала письменное согласие после изучения протокола, утвержденного Советом по этическому надзору Hospital for sick children. С перерывом в ночь женщины в случайном порядке получали или 1 таблетку, содержащую меньшее количество железа без кальция (PregVit) или 1 таблетку, содержащую высокую дозу железа вместе с кальцием (HICA, Materna), по перекрестной методологии. Вечерняя таблетка PregVit, не содержащая железа, в данном исследовании не использовалась. Составы обоих пищевых добавок представлены в таблице 1. Для измерения базисного уровня сывороточного железа в 8 утра через введенный катетер отбирали по 5 мл крови. Затем женщины принимали один из мультивитаминов и далее образцы крови у них брали через 1, 2, 3, 4, 6 и 8 часов после приема таблетки. Через 4 часа после принятия исследуемой дозы женщины съедали завтрак, который состоял из 2 кусков хлеба с маслом, яичницы–болтуньи из одного яйца и негазированного напитка без кофеина. Такой завтрак включал в себя 2,4 мг железа (табл. 2). Женщины повторяли процедуру в перекрестном эксперименте, получая на следующий день другой мультивитамин. Дни, в которые проходили исследования, были спланированы таким образом, чтобы тесты проводились в одинаковые дни менструального цикла у женщин, что позволило правильно контролировать колебания уровня железа в организме [2].

Образцы крови отбирались в пробирки Vacutainer, кровь оставляли при комнатной температуре на 30 мин, давая ей свернуться, а затем центрифугировали на 1500 об/мин. в течение 15 мин при 4°C. Сыворотку отбирали и немедленно замораживали при –20°С. Все образцы анализировались группами в течение двух месяцев, чтобы аналитическая ошибка оставалась постоянной. Сывороточное железо в образцах было измерено при помощи Synchron LX–20 (Beckman Coulter, Inc, Fullerton,CA). Ошибка измерения метода составила от 1,9 до 2,2%. Среднее значение сывороточного железа было оценено по значению площади под кривой (AUC), количество железа было подсчитано по правилу трапеции [23] и оценено при помощи двухфакторного анализа Стьюдента. Стандартное значение ионной абсорбции на мг железа определялось как отношение AUC для каждого из витаминных препаратов к дозе железа, просчитанное при помощи того же статистического метода. В испытании на 12 женщинах, основываясь на изменчивости уровня сывороточного железа, было обнаружено 20%–е различие в AUC с вероятностью 80% и ошибкой (альфой), равной 5% [24].

Результаты

Средний возраст 12 женщин был равен 23 годам (диапазон значений от 18 до 32 лет). Одна из женщин отказалась от продолжения исследования по причине желудочно–кишечного расстройства, вызванного стрессом, и проявившегося через 2 недели со дня начала исследования. Другие женщины не отмечали побочных эффектов, вызванных приемом одной таблетки мультивитамина в день. Среднее значение группы AUC для сывороточного железа было 79±36,0 мкМ*час для LI и 91,4±50.4 мкМ*час для HICA (p=0,37; рис. 1). Однако при стандартизации AUC по дозе относительное всасывание железа по истечении 8–часового периода для LI было значительно выше (2,3±1,0 мкМ*час/ мг), чем для HICA (1,5±0,8 мкМ*час на мг) (p=0,021; рис. 2).

Обсуждение

Уровень сывороточного железа в этом исследовании не различался при использовании пищевых добавок LI и HICA, несмотря на то, что HICA содержит почти удвоенное количество железа в одной таблетке по сравнению с LI. Стандартизованная пища, получаемая через 4 часа после употребления первой дозы и содержащая 2,4 мг железа, была выбрана, чтобы минимизировать количество получаемого железа, а также чтобы исключить все известные ингредиенты, способные ингибировать всасывание железа. Ввиду того, что сывороточный пик (Tmax) железа при употреблении пищевых добавок для пренатального периода наблюдался через 3 часа после приема, женщины получали пищу через 4 часа после приема пищевой добавки, так что прием пищи не мог повлиять на пик концентрации железа в плазме крови [24,25]. Общее всасывание железа было подсчитано по кривой AUC, которая лучше единичных измерений уровня, так как дает интегрированное изменение значений уровня железа [24,25]. Относительная абсорбция железа была значительно выше для LI, подтверждая тем самым, что при раздельном употреблении железа и кальция увеличивается биодоступность железа. Ингибирование всасывания железа кальцием частично дозозависимо, начиная от порогового значения в 40 мг кальция и достигая максимума ингибирования при 300 мг кальция [26]. Таким образом, 250 мг кальция, содержащиеся в добавке HICA, похоже, приводят к почти максимальному уровню ингибирования кальцием абсорбции железа, равному от 50 до 60% [19]. Наше исследование позволяет предположить, что взаимодействия между кальцием и железом могут играть значительную роль при абсорбции железа. Анализируя эти данные, важно подчеркнуть, что изменение дозы железа влияет на уровень всасывания железа [27–31]. Хотя некоторые исследования утверждают обратную зависимость увеличения дозы железа на процент всасывания железа [27,29], исследование, выполненное Middleton et al. [32], показало, что при употреблении пищевых добавок, содержащих железо в количествах 96 мг, 140 мг и 163 мг, значения AUC для железа возрастают в линейной зависимости в течение 7,5 часов. Следовательно, разница между дозами железа в HICA (60 мг) и LI (35 мг) попадает в линейный участок кривой абсорбции. Таким образом, схожесть в AUC двух мультивитаминов не может быть объяснена только изменением всасывания, вызванным разницей в дозах.

Другие взаимодействия между минералами также могут оказать влияние на наши результаты. Например, аскорбиновая кислота также известна, как потенциальный усилитель всасывания железа, кроме того, она способна подавлять действие ингибиторов, таких как кальций [33]. Увеличение всасывания при этом зависит от дозы. Количество аскорбиновой кислоты в добавке LI (120 мг) было выше, чем ее содержание в добавке HICA (100 мг), и значительно выше относительно количества железа (35 мг против 60 мг). Повышенное соотношение железо/аскорбиновая кислота в пищевой добавке LI (1:3,4) относительно HICA (1:1,6), возможно, оказывает положительное воздействие на абсорбцию железа при принятии таблетки LI. Более того, добавка HICA содержит на 10 мг больше цинка, чем добавка LI, также известного своей способностью ингибировать абсорбцию железа, кроме того, в ней имеется и 5 мг сульфата марганца, также способного оказать ингибирующий эффект на абсорбцию железа [34].

Основываясь на наших сведениях, при употреблении LI имеется пониженный риск осложнения, вызванного железом. Таким образом, LI является подходящей пищевой добавкой для женщин, чувствительных к неблагоприятным эффектам, вызванным повышенной дозой железа. В частности, женщины, страдающие от приступов тошноты, в том числе «тошноты беременных» (NVP), склонны к прекращению ежедневного приема пищевых добавок из–за побочных эффектов, связанных с железом, усложняющих течение беременности. По данным одного исследования, из 196 женщин с NVP, 36% прервали прием HICA из–за побочных эффектов, вызванных железом [35].

Чтобы избежать вариабельности, вызванной тем, что во время беременности у женщин происходит множество физиологических изменений [36], при проведении перекрестного исследования специальное внимание было уделено тому, что беременные женщины могут иметь различное физиологическое состояние, в частности, уровень железа или вес тела, после одного месяца работы мы набрали для исследования небеременных женщин.

Во время первого триместра беременности потребность в железе сокращается, что вызвано прекращением менструаций, но в дальнейшем неуклонно растет. Несмотря на то, что по некоторым данным уровень всасывания железа в течение третьего триместра беременности зависит от материнского статуса уровня железа [37], новые открытия подтверждают, что частично этиология гемодефицита во время беременности относится к сокращению использования железа организмом [38]. Несмотря на описываемый уровень содержания железа, нет надежных предикатов к различию в уровнях всасывания железа во время беременности.

Выводы

В результате проведенного исследования показано, что всасывание железа из пищевой добавки, содержащей низкий уровень железа, но предполагающей раздельное употребление железа и кальция, было сходным с всасыванием из пищевой добавки с практически удвоенным количеством железа. Это может быть связано с исключением кальция из дневной таблетки LI, а также с пониженным количеством других ингибиторов абсорбции железа. Более того, железо в добавке LI имело более высокую относительную биологическую активность по сравнению с железом в добавке HICA. Требуются дальнейшие клинические исследования, чтобы оценить эффективность и переносимость добавки LI и, в частности, женщинами, чувствительными к побочному действию железа.

Источник информации:

E. Ahn, B. Kapur, G. Koren. Journal of obstetrics and gynaecology Canada, 2004; 26(9):809–13.

Литература

1. Bothwell TH. Iron requirements in pregnancy and strategies to meet them. Am J Clin Nutr 2000;72:257S–64S

2. Bothwell TH, Conrad ME, Cook JD, Finch CA. Iron metabolism in man. Oxford Blackwell Scientific Publications; 1979. p14.

3. Nova Scotia Heart Health Program, Nova Scotia Department of Health and Welfare Canada. Report of the Nova Scotia Nutrition Survey. Halifax (NS): Nova Scotia Department of Health; 1993

4. Bertrand L., Les Quebecoises et les Quebecois mangent–ils mieux? Rapport de l?enquete quebecoise sur la nutrition, 1990. Montreal: Ministere de la Sante et des Services sociaux, Gouvernerment du Quebec; 1995.

5. O?Connor DL The folate status of Canadian women. In: Koren G, editor. Folic acid for the prevention of neural tube defects. Toronto: The Montherisk Program; 1995. p 73–87.

6. MrCourt C. Folic acid and neural tube defects: policy development in the Department of Health Canada. In: Koren G. editor. Folic acid for the prevention of neural tube defects. Toronto: The Montherisk Program; 1995 p.95–101.

7. Turgeon–O?Brien H, Larocque I, Desmeules C. Depletion des reserves en fer chez un droupe d?adolescentes et de femmes enceintes de la region de Quebec. Journal du Praticien, Revue Medicale de Liege 1994;140:529

8. Savoi N. Impact of maternal anemia on the infant?s iron status at 9 months of age. Can J Public Health 2002;93(3):203–7

9. Rioux MF, Michaud J. Maternal anemia in the southeast and northeast regions of New Brunswick and the impact on hematological parameters and the growth of the newborn. Can J Diet Pract Res 2001;62(2):70–5. French

10. Turgeon–O?Brien H, Santure M, Maziade J. The association of low and high ferritin levels and anemia with pregnancy outcome. Can J Diet Pract Res 2000;61:121–7

11. Hodgins S, Dewailly E, Chatwood S, Bruneau S, Bernier F. Iron–deficiency anemia in Nunavik: pregnancy and infancy. Int J Circumpolar Health 1998;57(Suppl):135–40

12. Beaton GH. Iron needs during pregnancy: do we need to rethink our targets? Am J Clin Nutr 2000;72:265S–71S

13. Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary reference intakes for vitamin A, vitamin K, arsenic, boron, chromium, cooper, iodine, iron, manganese, molybdenum, nichel, silicon, vanadium and zinc. Washington (DC):National Academy Press, 2002. p.770–3

14. Frykman E, Bystrom M, Jansson U, Edberg A, Hansen T. Side effects of iron supplements in blood donors: superior tolerance of hene iron/ J Lab Clin Med 1994;123:561–4

15. Galloway R, McGuire J. Determinants of compliance with iron supplementation supplies, side effects, or psychology? Soc Sci Med 1994; 39:381–90

16. Sifakis S, Pharmakides G. Anemia in pregnancy. Ann NY Acad Sci 2000;900:125–36

17. Alward N, Kevany J. Iron supplementation during pregnancy: a survey of the current situation. Ir J Med 1984;77:112–4

18. Committee on Nutritional Status during Pregnancy and Lactation, Food and Nutrition Board. Nutrition During pregnancy. Wshingtion (DC): National Academy of Science; 1990,p292

19. Bendich A. Calcium supplementation and iron status of females. Nutrition 2001;17:46–51

20. Cook JD, Dassenko SA, Whittaker P. Calcium supplementation: effect on iron absorption. Am J Clin Nutr 1991;53:106–11

21. Zlip IM, Korver O, Tijburg LB. Effect of tea and other dietary factors on iron absorbtion. Crit Rev Food Sci Nutr 2000;40:371–98

22. Office of Nutrition Policy and Promotion, Heath Products and Food Branch, Health Canada. Nutrition for a healthy pregnancy: national guidelines for the childbearing years. Ottawa: Health Canada; 2002.

23. Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokinetics: concepts and applications. Baltimore (MD): Williams and Wilkins; 1995. p.469–71

24. Dawson EB, Evans DR, McGanity WJ, Conway ME, Harrison DD, Torres–Cantu FM. Bioavailability of iron in two prenatal multivitamin/multimineral supplements. J Reprod Med 2000; 45:403–9

25. Rubel HR, Giep NN. Effect of food on the availability of iron from three multivitamin/multimineral supplements during pregnancy. Clin Ther 1987;9:311–7

26. Hallberg L. Does calcium interfere with iron absorption? Am J Clin Nutr 1998;68:3–4

27. Bothwell TH, Pirzio–Biroli G, Finch CA. Iron absorption: factors influencing absorption. N Engl J Med 1958;51:24–36

28. Harju E. Clinical pharmacokinetics of iron preparations. Clin Pharmakokinet 1989;17:69–89

29. Smith MD, Pannacciulli IM. Absorption of inorganic iron from graded doses: its significance in relation to iron absorption tests and the ?mucosal block? theory. Br L Haematol 1958;4:428–34

30. Wessling–Resnick M. Iron transport. Annu Rev Nutr 2000; 20:129–51

31. Uzel C, Conrad ME. Absorption of heme iron. Semin Hematol 1998;35:27–34

32. Middleton EJ, Nagy E, Morrison AB. Studies on the absorption of orally administered iron from sustained–release preparations. N Engl J Med 1966:274:136–9

33. Bothwell TH. Overview and mechanisms of iron regulation. Nutr Rev 1955;53:237–45

34. Rossander–Hulten L, Brune MSandstrom B, Lonnerdal B, Hallberg L. Competitive inhibition of iron absorption by manganese and zinc in humans. Am J Clin Nutr 1991;54:152–6

35. Ahn E, Koren G. The effects of nausea and vomiting of pregnancy on usage of Materna. Can J Clin Pharmacol 2003;10:150

36. Loebstein R, Lalkin A, Koren G. Pharmacokinetic changes during pregnancy and their clinical relevance. In: Koren G, editor. Maternal–fetal toxicology. Toronto (ON): Marcel Dekker, Inc.:2001.p.1–21

37. O?Brien KO, Zavaleta N, Abrams SA, Caulfield LE. Maternal iron status influences iron transfer to the fetus during the third trimester of pregnancy. Am J Clin Nutr 2003;77:924–30

38. Whittaker PG, Barrett JF, Lind T. The erythrocyte incorporation of absorbed non–haem iron in pregnant women. Br J Nutr 2001;86:323–9