Терапия угрозы прерывания беременности в I триместре

Зайдиева З.С., Магометханова Д.М.

Этиологическая структура различных гестационных осложнений, в том числе и прерывания беременности на ранних сроках, разнообразна [1,4,5,7,8]. Причинно–следственные механизмы, обусловливающие развитие патологии в каждом отдельном случае при наличии прочих равных условий до настоящего времени остаются в стадии изучения. I триместр беременности является наиболее значимым, поскольку в этот период происходит эмбриогенез, формирование плаценты и сложных взаимоотношений между матерью и плодом. Угроза прерывания беременности в I триместре часто осложняет нормальное течение этих процессов, что может приводить к спонтанным абортам, развитию плацентарной недостаточности, внутриутробному страданию плода [3,5,12]. Несмотря на большое количество научных исследований [1,2,3,6,8], посвященных данной проблеме, до настоящего времени вопросы, посвященные ведению данного контингента беременных, особенно на первых, самых ответственных этапах гестации, остаются до конца не решенными.

На сегодняшнем этапе научного поиска многие исследователи приходят к выводу о тесной взаимосвязи и взаиморегуляции между эндокринной и иммунной системами на ранних этапах имплантации [4,5,8,10,11,12]. Неоспорим тот факт, что прогестерон играет очень важную роль в организме женщины. Еще до наступления беременности он вызывает децидуальную трансформацию эндометрия, подготавливая его к имплантации оплодотворенной яйцеклетки, а в период гестации способствует росту и васкуляризации миометрия, снижает возбудимость матки путем нейтрализации действия окситоцина, подавляет тканевые иммунологические реакции и др. [1,5,6,13]. Доказано, что прогестерон способствует полноценной секреторной трансформации эндометрия, необходимой для внедрения бластоцисты. Кроме того, во время беременности гестагены обеспечивают рост и развитие миометрия, его васкуляризацию и релаксацию путем нивелирования влияния окситоцина и снижения синтеза простагландинов [3,7,8,14].

Осложнения на начальных этапах гестации могут быть следствием как неполноценного стероидогенеза, так и недостаточности рецепторного аппарата эндометрия. Для успешной имплантации эмбриона необходимо согласование во времени готовности эндометрия к имплантации с развитием эмбриона (так называемое «имплантационное окно») [3,6,8]. В подобных ситуациях терапевтический подход должен учитывать этиологию формирования неполноценной лютеиновой фазы и нивелировать неблагоприятные предрасполагающие факторы. При хроническом воспалительном процессе в матке и придатках, помимо назначения индивидуально подобранной этиологической терапии, иммуномодулирующей терапии, необходима коррекция гормонального фона, что позволяет нормализовать состояние эндометрия и обеспечить адекватный бластогенез и плацентацию.

Принципиальную роль в подготовке слизистой оболочки матки к имплантации играет прогестерон. Общепризнано, что для нормального исхода беременности иммунная система женщины должна распознать ее. При нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют рецепторы прогестерона, причем доля клеток, содержащих такие рецепторы, возрастает по мере увеличения срока гестации. В случае угрозы прерывания беременности доля клеток, содержащих рецепторы прогестерона, существенно ниже, чем у здоровых женщин, находящихся на том же сроке беременности. Ряд ученых полагают, что увеличение числа рецепторов прогестерона при беременности может быть вызвано присутствием эмбриона, который выступает в роли хорионического аллоантигенного (чужеродного) стимулятора [6,9,11].

По мнению A.R. Genazzani [10], около 15% всех наступивших беременностей завершается самопроизвольным абортом, который является одним из наиболее частых осложнений беременности. По данным статистики, примерно у одной из четырех беременных женщин возникают один и более самопроизвольных выкидыша.

О привычном невынашивании говорят в случае, если имели место три и более повторных самопроизвольных выкидыша. Данная патология, по данным В.М. Сидельниковой [5], встречается примерно у 1–3% всех женщин. При этом риск невынашивания беременности после трех повторных самопроизвольных выкидышей достигает 55%. В большинстве случаев (50–60%) причиной выкидышей являются гормональные нарушения, структурные аномалии хромосом зародыша, инфекции, эндокринные расстройства, анатомические дефекты у матери и др. Многие исследователи [1,3,5,7,14] полагают, что большая часть выкидышей, имеющих неясную этиологию, может быть вызвана ненормальной иммунной реакцией организма матери на отцовские антигены зародыша. В настоящее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что прогестерон, по–видимому, играет важную роль в нормализации иммунного ответа на ранних стадиях беременности. При нормально протекающей беременности желтое тело, а позже плацента вырабатывают достаточное количество прогестерона. В его присутствии активируемые лимфоциты вырабатывают специальный белок – прогестерон–индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ), который оказывает антиабортивное действие.

Как известно, при сохранении беременности на фоне лютеиновой недостаточности в дальнейшем формируется первичная плацентарная недостаточность. Для ее профилактики необходима полноценная подготовка к беременности и правильное ведение пациенток с угрожающим и привычным невынашиванием.

Для лечения угрожающего и привычного выкидыша практичным и высокоэффективным является прямое воздействие на рецепторы прогестерона за счет восполнения недостатка эндогенного прогестерона при помощи лекарственных средств – прогестагенов. Современным эффективным гестагенным препаратом является Дюфастон (дидрогестерон), в структуре которого метильная группа в позиции 10 расположена в a–позиции, водород при углероде 9 находится в b–позиции, кроме того, между углеводами 6 и 7 имеет место двойная связь. Изменение конфигурации молекулы приводит к тому, что Дюфастон легко абсорбируется при пероральном введении. Дидрогестерон в дозе 20–30 мг вызывает в эндометрии полноценную фазу секреции. Исследования, проведенные на животных, подтверждают высокую способность дидрогестерона поддерживать беременность.

Дюфастон является сильнодействующим гестагеном, эффективным при приеме внутрь, который по своей молекулярной структуре и фармакологическому действию близок к эндогенному прогестерону и вследствие этого обладает высокой аффинностью (сродством) к рецепторам прогестерона.

В отличие от многих прогестагенов он не является производным тестостерона, его структура отличается от структуры большинства синтетических прогестагенов, вследствие чего не вызывает ни одного из побочных эффектов, характерных для большинства этих препаратов.

Преимуществами химической структуры дидрогестерона является более высокая биодоступность препарата после перорального применения и отсутствие метаболитов с андрогенной или эстрогенной активностью. Основным метаболитом Дюфастона является 20 a–дигидроксидидрогестерон, который также обладает прогестагенной активностью.

Последние данные показали, что антиабортные эффекты прогестерона в течение ранней беременности вызваны также модуляцией материнского иммунного ответа. Доказано, что в присутствии Дюфастона активизированные лимфоциты синтезируют белок (блокирующий фактор, индуцированный прогестероном). Последний предотвращает воспалительные и вторичные тромботические реакции отторжения трофобласта за счет увеличения асимметричных нетоксичных блокирующих антител, а также блокады дегрануляции клеток естественных киллеров и за счет индукции T–лимфоцит–2 (Th2) зависящих цитокинов, перемещая баланс в сторону Th2 клеток, т.е. цитопротективного иммунного ответа [4,7]. Возмещая недостаточность лютеиновой фазы при угрозе или привычном прерывании беременности, Дюфастон оказывает также расслабляющий эффект на мускулатуру матки.

В отличие от других синтетических прогестагенов Дюфастон не вызывает феминизации плода мужского пола и не оказывает побочного действия на функции печени и свертываемость крови, таких проявлений, как угревые высыпания, огрубение голоса, гирсутизм и маскулинизации половых органов плода женского пола, не имеет метаболических эффектов (например, изменения липидного спектра крови и концентрации глюкозы), а также не влияет на активность гипофизарно–яичниковой системы и не вызывает атрофии надпочечников.

Одна таблетка Дюфастона содержит 10 мг дидрогестерона. После перорального приема дигидрогестерона 63% введенной дозы элиминируется с мочой, причем 85% от этого количества выводится в течение 24 часов. Практически полная почечная экскреция введенной дозы заканчивается через 72 часа.

При угрожающем выкидыше в комплекс лечения рекомендуется включать прием 40 мг данного препарата одномоментно, затем по 10 мг каждые 8 ч до исчезновения симптомов прерывания беременности. При привычном выкидыше назначают 10 мг Дюфастона 2 раза в сутки до 18–20–й недели беременности.

Появляется все большее количество данных в пользу того, что иммуномодулирующее действие гормонов имеет важное значение для поддержания нормальной функции эндометрия. Результаты исследований, проведенных A.R. Genazzani [10], показывают роль иммунной системы при беременности и, в частности, увеличение количества рецепторов прогестерона на лимфоцитах по мере развития беременности. В присутствии прогестерона или его аналога Дюфастона лимфоциты вырабатывают прогестерон–индуцированный блокирующий фактор. В результате иммунологических эффектов ПИБФ увеличивается активность Т–хелперных клеток II типа (Тh2), способствующих нормальному протеканию беременности, и снижается активность Т–хелперных клеток I типа (ТМ), оказывающих неблагоприятное действие на беременность. Авторы показали, что дидрогестерон (Дюфастон) также способен сместить соотношение Тh2/Th1 в благоприятную сторону и тем самым повысить вероятность успешной беременности. Этот эффект был подтвержден в двух клинических исследованиях, показавших, что дидрогестерон снижает частоту самопроизвольных абортов у женщин с угрозой выкидыша или привычным выкидышем в анамнезе.

Углубленные исследования о роли ПИБФ в поддержании беременности проводились J. Szekeres–Bartho и соавт. [13,14]. Общепризнано, что для нормального исхода беременности необходимо, чтобы иммунная система была способна ее распознать. При нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют рецепторы прогестерона, причем доля клеток, содержащих такие рецепторы, увеличивается по мере увеличения срока гестации. Однако у женщин с высоким риском преждевременного прекращения беременности доля клеток, содержащих рецепторы прогестерона, существенно ниже, чем у здоровых женщин, находящихся на том же сроке беременности. После пересадки трансплантата или переливания крови количество клеток, содержащих рецепторы прогестерона, сравнимо с аналогичным показателем у беременных женщин. Это позволяет предположить, что у беременных увеличение числа рецепторов прогестерона на лимфоцитах может быть вызвано присутствием зародыша, который выступает в роли аллоантигенного стимулятора. В присутствии прогестерона эти лимфоциты продуцируют особый медиаторный белок 34–kD, или ПИБФ. Концентрация ПИБФ растет по мере увеличения срока гестации, но исчезает по истечении 40 недель при нормально протекающей беременности. Благодаря иммунологическому влиянию ПИБФ сохраняется беременность. ПИБФ изменяет баланс цитокинов в иммунной системе. При этом существуют два типа цитокинов: цитокины, вырабатываемые Т–хелперными клетками Th1, которые оказывают неблагоприятное действие на беременность, и цитокины, вырабатываемые Т–хелперными клетками Тh2, которые способствуют нормальному течению беременности. В присутствии ПИБФ происходит сдвиг в сторону преобладания цитокинов Тh2. Одновременное уменьшение выработки цитокинов Тh1 влечет за собой снижение активности естественных киллерных клеток (ЕКК) и нормальному исходу беременности. На фоне приема Дюфастона происходит достоверное повышение концентрации ПИБФ–позитивных лимфоцитов, что влечет за собой вышеописанные изменения в иммунной системе, направленные на сохранение беременности. В случаях же отсутствия ПИБФ концентрация цитокинов ТМ повышается и одновременно активизируются естественные киллерные клетки, что повышает вероятность аборта.

При угрозе выкидыша или преждевременных родах уровень ПИБФ значительно ниже, чем при нормально протекающей беременности. При недостатке ПИБФ активность естественных киллерных клеток возрастает примерно в 4 раза. В настоящее время считается, что повышенная активность ЕКК является одним из факторов, обусловливающих досрочное прекращение беременности.

M.Y. El–Zibdeh [9] публикует данные о результатах двух исследований, целью которых было выяснить, возможно ли с помощью дидрогестерона улучшить исход беременности у женщин, страдающих привычным выкидышем. 114 женщин с привычным выкидышем в анамнезе (среднее количество предыдущих выкидышей 3,3) были методом случайной выборки разделены на три группы и получали: дидрогестерон (Дюфастон) внутрь по 10 мг два раза в сутки; или хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) внутримышечно по 5000 ME каждые 4 дня; или не получали никакого лечения. Терапию начинали сразу после подтверждения наступления беременности и прекращали при сроке гестации 12 недель. В группе женщин, принимавших Дюфастон, частота абортов достоверно (р<0,05) снизилась по сравнению с контрольной группой на 27%, в группе ХГЧ – на 16,6% (р<0,05). В группе принимавших Дюфастон частота абортов составила 14,6%, в группе ХГЧ – 16,6%, в контрольной группе – 20%. Дюфастон хорошо переносился пациентками. Частота осложнений беременности была примерно одинаковой во всех трех группах.

В другом исследовании M.Y. El–Zibdeh [9] изучал эффективность препарата Дюфастон при начавшемся выкидыше. Кровотечение на ранних сроках беременности является распространенным явлением и отмечается в 30–50% всех беременностей. По мнению автора, до начала лечения следует установить причину кровотечения. Необходимо знать, кто из их пациенток входит в группу риска. Повышенный риск выкидыша наблюдается в следующих ситуациях: возраст матери старше 35 лет; возраст отца старше 53 лет; наличие генетических дефектов у одного из родителей; самопроизвольные выкидыши или рождение мертвого ребенка в анамнезе; рождение детей с врожденными аномалиями развития. Всего в исследование было включено 146 беременных женщин с кровотечением слабой или умеренной интенсивности. Пациентки были разделены на две группы методом случайной выборки. В одной группе в дополнение к стандартному лечению женщины получали Дюфастон (дидрогестерон) по 10 мг два раза в сутки. Вторая группа была контрольной. Лечение препаратом прекращали спустя 1 неделю после остановки кровотечения. Лечение отменяли при увеличении интенсивности кровотечения, признаках выделения содержимого плодной оболочки, повышении температуры тела, отсутствии признаков роста плодного пузыря через неделю наблюдения, недостаточно выраженном или отсутствующем полюсе плода при размере плодного пузыря 25 мм и более или отсутствии сердечной активности. Частота абортов достоверно снизилась (р<0,05) в группе женщин, получавших Дюфастон, по сравнению с контрольной группой. Беременность завершилась своевременным родоразрешением у 75% испытуемых в группе принимавших Дюфастон и у 66,6% в контрольной группе. Частота осложнений беременности, включая преэклампсию, задержку внутриутробного роста плода, кровотечение или появление врожденных аномалий развития, была практически одинаковой в обеих группах.

На Х Всемирном Конгрессе по гинекологической эндокринологии в г. Вроцлав (Польша) A.R. Genazzani [10] выступил с обзором предыдущих исследований, в которых для лечения привычного выкидыша и угрожающего аборта применяли Дюфастон. Докладчик привел следующую статистику. Согласно опубликованным отчетам в исследованиях приняли участие 339 женщин. У 275 (81%) беременность успешно завершилась родоразрешением, выкидыш имел место у 64 женщин (19%).

19 из 64 выкидышей случились в течение 48 часов с момента начала терапии, что указывает на то, что прерывание беременности произошло еще до начала лечения. В 8 из 64 случаев причина выкидыша была известна. По мнению A.R. Genazzani, эти данные свидетельствуют об очевидном положительном эффекте терапии. Оценивая эффективность применения Дюфастона во время беременности, автор указывает на то, что препарат оказывает благоприятное действие при угрожающем аборте и привычном выкидыше. Что касается риска при приеме Дюфастона, то он показал себя как исключительно безопасный препарат и отлично переносится пациентками. Согласно данным статистики в мире живет 7 миллионов человек, испытавших действие препарата в утробе матери, при этом признаков тератогенного действия препарата не отмечено.

З.С. Зайдиева и соавт. [7] провели анализ исходной клинической характеристики, особенностей течения I триместра беременности у 97 женщин с высоким инфекционным риском и отягощенным акушерским анамнезом. Группа I – 52 женщины группы высокого инфекционного риска, получавшие Дюфастон в 3–х менструальных циклах до планируемой беременности в дозе 10 мг 2 раза в сутки, группа II – 45 женщин группы высокого инфекционного риска, получавшие с первых недель гестации Дюфастон. Полученные авторами данные свидетельствуют, что по течению беременности в I триместре гестации у пациенток группы II достоверно чаще встречались ранний токсикоз и угроза прерывания беременности. При ультразвуковом исследовании хорионит и отслойка хориона достоверно чаще отмечались в группе женщин, не получавших терапию Дюфастоном. На основании проведенного анализа авторы показали, что назначение гестагенной поддержки является необходимым компонентом терапии, направленной на подготовку к беременности и ее успешное пролонгирование у женщин с инфекционной патологией и отягощенным акушерским и репродуктивным анамнезом.

О.Ф. Серовой [4] проведено изучение терапевтической эффективности Дюфастона при угрожающем прерывании беременности в I триместре. Проведено обследование 54 пациенток с помощью общеклинических, радиоиммунологического и ультразвукового методов исследования. Автор показала, что применение Дюфастона способствует быстрому улучшению самочувствия больных, нормализации функции фетоплацентарного комплекса и кровотока в яичниковых и маточных артериях.

Вышеизложенное показывает, что терапию гестагенными препаратами необходимо начинать при подготовке к беременности, а при ее наступлении – не дожидаясь развития клинических признаков осложненного течения процесса гестации. Назначение данной группы препаратов с первых недель гестации, особенно у женщин, не прошедших подготовки к наступлению беременности, позволяет значительно снизить риск развития таких осложнений, как угроза прерывания, хорионит, отслойка хориона, самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках и т.д. Полноценная терапия в I триместре гестации способствует адекватному формированию фето–плацентарной системы и позволит в дальнейшем избежать таких осложнений, как плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода, внутриутробная инфекция и т.д. Все вышеизложенное найдет свое отражение в улучшении акушерских и перинатальных исходов.

Литература

1. Демидова Е.М. Привычный выкидыш (патогенез, акушерская тактика): Дисс.... докт. мед. наук.– М.–1993.

2. Зайдиева З.С., Прозоров В.В., Карапетян Т.Э. Прогестероновая поддержка при планировании беременности у женщин с высоким инфекционным риском. // Русский медицинский журнал.–2006.– Т.11, № 1.– С.25–28.

3. Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. М.: 2004.– 494с.

4. Серова О.Ф. Опыт применения дюфастона для лечения женщин с угрожающим прерыванием беременности в I триместре. // Вестник Российской ассоциации акушеров–гинекологов.–2000.– № 3. С.1–2

5. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности.– М.; Триада–Х, 2002.– 304с.

6. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. // М.: Издательство РАМН, 2003.– 400с.

7. Bick R.L., Madden J., Heller K.B., Toofanian A. Recurrent miscarriage: causes, evaluation, and treatment. // Medscape Women`s Health.–1998.– Vol. 3, № 3.– P.2–13.

8. Choi В.С., Polgar K., Xiao L. et al. Progesterone inhibits in–vitro embryotoxic Th1 cytokine production to trophoblast in women with recurrent pregnancy loss. // Hum. Reprod.–2000.– Vol.15.– P.46–59.

9. El–Zibdeh M.Y. Randomized study comparing the efficacy of reducing spontaneous abortion following treatment with a dydrogesterone and human chorionic gonadotrophin (hCG).–Fertil. Steril.–1998.– Vol.70.– P.77–78.

10. Genazzani A.R Hormone replacement therapy: the perspectives for the 21st century. // Maturitas.–1999.– Vol.31–32, 1.– P.11–17.

11. Klentzeris L.D. The role of endometrium in implantation. // Hum. Reprod.–1997.– Vol. 12.– P.170–175.

12. Simoncini T., Caruso A., Giretti M.S. et al. Effects of dydrogesterone and of its stable metabolite, 20–alpha–dihydrodydrogesterone, on nitric oxide syntesis in human endothelial cells. // Fertil. Steril.–2006.– Vol.37.– P.777–787.

13. Szekeres–Bartho J., Faust Z., Varga P. et al. The immunological pregnancy protective effect of progesterone is manifested via controlling cytokine production. // Am. J. Reprod. Immunol.–1996.–Vol. 35, № 4.– P.348–351.

14. Szekeres–Bartho J. Progesterone receptor–mediated immunomodulation and anti–abortive effects: The role of PIBF. // Ginecologycal Endocrinology.–2001.– Vol.15, № 5.– P.43–47.