Тактика ведения беременных при плацентарной недостаточности инфекционного генеза

Тютюнник В.Л.

Многочисленные исследования показали, что более 60% перинатальной патологии возникает в антенатальном периоде, а одной из основных причин ее развития является плацентарная недостаточность, имеющая мультифакторную природу. Плацентарная недостаточность (ПН) – синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями, возникающий в результате сложной реакции плаценты и плода в ответ на различные патологические состояния материнского организма [Wallenburg H.C., 1990; Савельева Г.М. и соавт., 1991; Mori A. et al., 1995; Кулаков В.И. и соавт., 2004]. В основе данного синдрома лежат патологические изменения в плодово– и/или маточно–плацентарном комплексах с нарушением компенсаторно–приспособительных механизмов на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях. При этом нарушаются транспортная, трофическая, эндокринная, метаболическая, антитоксическая функции плаценты, лежащие в основе патологии плода и новорожденного [Орджоникидзе Н.В., 1994; Wolfsdorf K., 1996; Ahmed A., Kilby M., 1997; Тютюнник В.Л., 2002].

Имеющиеся данные указывают на неправомочность обозначения заболевания терминами «фето– или маточно–плацентарная недостаточность»;, которые не отражают полностью весь комплекс изменений в системе мать–плацента–плод. Очевидно, поэтому в Международной классификации болезней ВОЗ (МКБ–X пересмотра, Женева, 1995) заболевание имеет лишь одно название – «плацентарная недостаточность»;.

Единой классификации ПН не существует. В 1986 г. M. Vogel предложил классификацию ПН с подразделением ее на латентную плацентарную дисфункцию, манифестную и хроническую недостаточность. Причем каждая из них может быть минимальной, средней или выраженной степени тяжести.

В нашей стране наибольшее распространение получила классификация плацентарной недостаточности, предложенная М.В. Федоровой и Е.П. Калашниковой (1986), согласно которой различают первичную (раннюю – до 16 нед. беременности) и вторичную (позднюю – после 16 нед.) ПН.

На основе морфологических изменений в плаценте И.С. Сидорова и И.О. Макаров (2000), Кулаков В.И. и соавт. (2004) выделяют компенсированную, субкомпенсированную, декомпенсированную и критическую формы хронической ПН.

В зависимости от площади поражения плаценты М.В. Федорова, Е.П. Калашникова (1986) и Н.С. Wallenburg (1990) различают относительную и абсолютную ПН.

В.А. Цинзерлинг и соавт. (1998) разработали критерии морфологической диагностики следующих видов функционального состояния плаценты: компенсированное состояние, острая недостаточность, хроническая компенсированная недостаточность, хроническая недостаточность с острой декомпенсацией, хроническая субкомпенсированная недостаточность, хроническая декомпенсированная недостаточность (постепенно нарастающая).

В зависимости от того, в каких структурных единицах плаценты возникают патологические процессы, Г.М. Савельева и соавт. (1991) выделяют 3 основные патогенетические формы ПН: гемодинамическую, плацентарно–мембранную, клеточно–паренхиматозную.

А.П. Милованов и соавт. (1995) различают 6 патогенетических форм хронической ПН. Они характеризуются: недостаточностью инвазии вневорсинчатого цитотрофобласта в спиральные артерии плацентарного ложа; реологическими нарушениями; патологической незрелостью ворсин; нарушением перфузии ворсин; патологией плацентарного барьера; эндокринной дисфункцией.

Частота ПН колеблется в широких пределах, и генез ее обусловлен различными причинами. Достаточно высокой (50–60%) является частота хронической ПН у пациенток с вирусной и/или бактериальной инфекцией. По данным Г.М. Савельевой и соавт. (1991), частота хронической ПН у женщин с воспалительными заболеваниями мочевыделительной системы составляет 34,4%, с анемией – 32,2%, с сердечно–сосудистыми заболеваниями – 37,2–45%, с эндокринной патологией – 24%. Привычное невынашивание осложняется плацентарной недостаточностью в 47,6–77,3% наблюдений [Сидельникова В.М., 2002]. При гестозе данный синдром развивается в 48,4–54,6% случаев [Мурашко Л.Е., 1996, 2000]. В исследованиях В.Л. Тютюнника (2002) установлено, что у женщин с обострением инфекционных заболеваний при беременности частота развития хронической недостаточности плаценты составляет 55,2%.

На основании анализа результатов примененных исследований у беременных с инфекцией нами разработан алгоритм диагностики ПН, включающий ряд последовательных действий.

I. Тщательный сбор анамнеза и выявление пациенток группы риска.

II. Углубленное обследование беременных с высоким инфекционным риском с применением стандартных, специфических и дополнительных методов исследования.

III. Выявление экстрагенитальных заболеваний и клинико–лабораторный контроль за их течением. Проводится совместно с врачами других областей медицины (терапевт, эндокринолог, уролог, хирург, флеболог, невропатолог, др.). При назначении любого исследования учитывают его возможное влияние на состояние системы мать–плацента–плод.

Диагностика хронической ПН должна быть своевременной и комплексной. Важное значение имеет тщательный и правильный сбор анамнеза. Обращают внимание на возраст женщины и ее супруга (партнера), их конституциональные данные, условия жизни и работы, наличие у них вредных привычек и профессиональных вредностей, особенности образа жизни. Особое значение имеет наличие инфекций (в том числе передаваемых половым путем), гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, хирургических вмешательств. Необходимой является информация о менструальной и генеративной функциях женщины, количестве предыдущих беременностей и родов, особенностях их течения, состоянии плодов и новорожденных. Изучают период, на фоне которого наступила данная беременность (наличие острой или рецидива хронической инфекций, прием лекарственных препаратов, влияние профессиональных вредностей и др.). Обращают внимание на жалобы беременной: боли внизу живота, увеличение тонуса матки, изменение двигательной активности плода, кровяные или другие выделения из половых путей, их запах, цвет и количество.

Постановка диагноза хронической ПН инфекционного генеза включает выделение беременных группы риска развития данного синдрома и их комплексное обследование. Помимо тщательного сбора анамнеза, проводят объективные исследования, которые условно можно разделить на 2 группы: косвенные, представляющие способы диагностики внутриутробного состояния плода, и прямые, позволяющие судить о степени и характере изменений в самой плаценте.

К косвенным методам диагностики хронической ПН относят методы, отражающие размеры и состояние плода (синдром задержки его развития, гипоксия). Они включают как рутинные способы (динамическое измерение высоты стояния дна матки, окружности живота, массы тела беременной, особенно в промежутке между 28–й и 32–й неделями, и сравнение их с нормативными показателями), так и современные (УЗ–биометрия с определением бипариетального размера головки, окружностей грудной клетки и живота, длины плечевой и бедренной костей, центра окостенения дистального эпифиза бедренной кости). Именно определение УЗ–параметров плода в динамике позволяет диагностировать синдром задержки его развития с уточнением формы и степени тяжести данного синдрома. Достоверным его признаком является несоответствие (на 2 нед. и более) величины бипариетального размера головки плода гестационному сроку, а также взаимоотношений между размерами головы, живота и бедра. Большинство исследователей указывают на 3 степени синдрома ЗВУР плода: отставание УЗ–параметров плода от предполагаемого срока беременности на 1–2 нед., на 3–4 нед. и на срок 4 и более недель.

Анализ данных кардиотокографии (КТГ) – синхронной записи сердечных сокращений плода и сократительной активности матки – позволяет проводить объективную оценку степени тяжести внутриутробной гипоксии плода, решать вопрос о возможностях пролонгирования беременности, методах и сроках родоразрешения.

Перспективным в оценке функционального состояния плода после 28 недель беременности является определение биофизического профиля плода [Vintzileos M. et al., 1983; Сидорова И.С., Макаров И.О., 1992]. Последний, в модификации Л.Г. Сичинава и соавт. (1994), включает характеристику нестрессового теста, дыхательных движений плода, его двигательной активности и тонуса, объема околоплодных вод, степени зрелости плаценты, т.е. представляет совокупность острых и хронических маркеров гипоксии плода. Каждый из этих показателей имеет оценку от 0 до 2 баллов. Суммарная оценка биофизического профиля плода 10–12 баллов считается нормальной, 8–9 баллов – удовлетворительной, 6–7 баллов – сомнительной, 5 баллов и ниже – патологической.

Достоверную информацию о жизнедеятельности плода (особенно при инфекционных заболеваниях), а также подтверждение наличия внутриутробной инфекции можно получить при исследовании крови плода, взятой методом кордоцентеза (пункция сосудов пуповины под контролем УЗ–сканирования). Установление антигена должно сочетаться с определением специфических иммуноглобулинов классов G («анамнестических») и M («острых»). Однако инвазивные методы исследования у пациенток с инфекцией применяются редко (в основном из–за очень высокого риска преждевременного прерывания беременности).

Значение имеет также и биохимическое исследование околоплодных вод, так как показатели КОС, содержания газов, a–фетопротеина, продуктов метаболизма (глюкоза, креатинин, мочевина, электролиты, ферменты) коррелируют с состоянием плода.

К прямым методам относятся анализы метаболической и гормональной функций фето–плацентарного комплекса, ультразвуковое исследование, допплерометрия кровотоков в сосудах системы мать–плацента–плод, магнитно–резонансная томография, морфологическая диагностика ПН.

В I и II триместрах беременности информативными являются результаты гормональных исследований (содержание в сыворотке крови хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена, эстриола, кортизола).

Для диагностики хронической ПН предложено также определение уровня специфических белков беременности (трофобластического b–гликопротеин (ТБГ), плацентоспецифического a1–микроглобулин (ПАМГ), a2–микроглобулина фертильности (АМГФ).

Оценка нарушений метаболизма, патологических изменений кислотно–основного состояния, продуктов свободно–радикальных реакций, активности ферментов – аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), альфа–гидрооксибутиратдегидрогеназы (a–ГБДГ), креатинфосфокиназы (КФК), глютаминтранспептидазы (ГТП) – позволяет диагностировать хроническую ПН на доклиническом этапе.

Самыми современными методами оценки состояния плаценты, позволяющим прогнозировать развитие ПН, являются определение уровней щелочной фосфатазы (ЩФ), плацентарной щелочной фосфатазы (ПЩФ) и коэффициента их соотношения (ПЩФ/ЩФ), ангиогенных факторов роста – сосудисто–эндотелиального (СЭФР) и его рецепторов, фактора роста плаценты (ФРП).

Морфологические методы исследования плаценты включают данные микроскопии и морфометрии, результаты ее гистологического и гистохимического исследований.

Необходимо отметить, что заключительный диагноз плацентарной недостаточности ставится после морфологического исследования последа и клинико–лабораторного обследования новорожденного.

Профилактика и терапия ПН должны начинаться с воздействия на причины, вызывающие нарушения функции и структуры плаценты. Все мероприятия, проводимые беременным с ПН (в том числе инфекционного генеза), должны быть своевременными, патогенетически обоснованными и комплексными.

Лечение хронической ПН, как правило, длительное и обязательно этиотропное. У беременных с острой или обострением хронической инфекции – это прежде всего проведение мероприятий, направленных на борьбу с инфекцией и улучшение защитных резервов в системе мать–плацента–плод.

О необходимости коррекции показателей иммунитета и интерфероногенеза при хронической ПН инфекционного генеза свидетельствуют убедительные данные, полученные при комплексном обследовании беременных, а также морфологическом и гистохимическом исследовании последа.

Иммуноглобулин нормальный человеческий назначают по 0,25 г/кг через день, внутривенно капельно, всего на курс лечения 3 раза. В течение беременности желательным является проведение 3–х курсов иммуноглобулинотерапии в I и II триместрах беременности, а также за 10–14 дней до предполагаемого срока родов. Также могут применяться пентаглобин, интраглобин и др. Коррекция изменений интерферонового статуса проводится препаратами кипферон или виферон.

При бактериальной этиологии заболевания показано назначение антибактериальных препаратов. При этом у пациенток с хронической ПН необходимо знать ряд особенностей фармакокинетики антибиотиков. При инфекциях, вызванных другими возбудителями (грибами рода Candida, гарднереллами и др.), лечение беременных проводят согласно рекомендациям, которые являются специфичными для каждой нозологической формы. Что касается противовирусных препаратов (ацикловир, валтрекс и др.), их обычно назначают в III триместре беременности и строго по показаниям (при первичной герпетической инфекции или обострении хронического процесса).

Учитывая изменения гемостазиологических параметров у беременных с ПН (в основном в виде хронической формы ДВС–синдрома), особого внимания заслуживает применение препаратов, корригирующих реологические свойства крови. К ним относятся антиагреганты – медикаментозные средства, тормозящие агрегацию тромбоцитов, снижающие повышенную концентрацию фибриногена и улучшающие микроциркуляцию. Наиболее часто используемым антиагрегантом является Курантил. Активное вещество данного препарата – дипиридамол – тормозит агрегацию тромбоцитов, препятствует образованию тромбов, улучшает микроциркуляцию. Курантил проникает через плаценту и оказывает положительное воздействие на плод (препятствует развитию его гипоксии). Применение препарата при хронической ПН обосновано несколькими причинами. Прежде всего – это уникальный препарат, купирующий нарушения системного и плацентарного кровотока, которые возникают при беременности вследствие развития хронического ДВС–синдрома. Курантил N отличается от обычного Курантила более полным и быстрым высвобождением действуюшего вещества из лекарственной формулы за счет сокращения содержания в оболочке таблетки гидрофобных веществ, что ускоряет его растворение. Препарат подавляет активность фосфодиэстеразы и аденозинаминазы, активирует аденилатциклазу. Это способствует накоплению циклической аминофосфатазы и аденозина в тромбоцитах и миоцитах сосудистой стенки, обусловливает антиагрегантный, антитромботический и спазмолитический эффекты. Кроме того, Курантил N воздействует на эндотелий сосудов, повышая синтез простациклина и оксида азота, реализуя тем самым свои ангиопротективные свойства и способствуя усилению кровотока по артериям и имеющимся коллатералям. Также препарат инициирует кровоток в старых коллатералях и стимулирует образование новых.

Курантил N улучшает также микроциркуляцию (за счет повышения деформируемости эритроцитов), индуцирует ангиогенез, что способствует увеличению плотности капилляров и интенсивности коллатерального кровотока.

Следует также отметить, что Курантил N активизирует первичный эритропоэз в стенке желточного мешка и пролонгирует его, благотворно влияя на образование типичных эритроцитов в очагах кроветворения печени эмбриона. Препарат не обладает эмбриотоксическим действием, доказана безопасность его применения на протяжении всего гестационного периода. Курантил N не повышает тонус матки, способствует противовирусной защите путем выработки эндогенного интерферона, что особенно важно при беременности, а также уменьшает агрессию аутоантител в I триместре беременности.

Назначение Курантила особенно показано при инфекционном генезе ПН, так как производное пиримидина – дипиридамол является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает сниженную продукцию интерферона a– и g–лейкоцитами крови in vitro. Препарат повышает неспецифическую резистентность к различным вирусным инфекциям. Эти функции установлены при широком эпидемиологическом испытании в условиях эпидемии гриппа и ряда сезонных вирусных заболеваний (парагрипп, аденовирус, респираторно–синцитиальный вирус, риновирус и т.д.). Помимо эпидемических вспышек, немаловажную проблему для здравоохранения представляют и условно патогенные инфекции, так называемые оппортунистические. Их активизацию и возникновение вследствие этого заболеваний, как правило, провоцируют стрессовые воздействия и беременность, что сопровождается угнетением процессов иммуно– и интерфероногенеза. Можно предположить, что в подобных обстоятельствах целесообразньм окажется применение индукторов интерферона. Выбор дипиридамола в качестве индуктора интерферона диктуется следующими качествами препарата: высокая интерфероногенная способность, отсутствие токсичности, многократное введение, обеспечивающее продолжительный интерфероноиндуцирующий эффект, удобный метод введения (пероральный), стабильность при длительном хранении, экономичность.

Таким образом, назначение Курантила при хронической ПН, в том числе инфекционного генеза, обусловлено его положительным воздействием на основные звенья патогенеза заболевания как на системном уровне (торможение тромбообразования, улучшение микроциркуляции, мозгового, почечного, коронарного, печеночного кровотока), так и на органном (нормализация маточно– и фето–плацентарного кровотока, венозного оттока из межворсинчатого пространства, уменьшение выраженности морфофункциональных изменений плаценты).

Особенности клинического применения: средняя доза Курантила N равна 50–150 мг в сут. перорально с возможностью увеличения ее до 450–600 мг; возможна комбинации – гепарин + Курантил N 75–150 мг в сут.; ацетилсалициловая кислота 100 мг + Курантил N 75–100 мг в сут. Как препарат для противовирусной защиты, применяется по схеме: по 50 мг 1 раз в нед. в течение 8 недель – для лиц с нормальным иммунитетом; по 100 мг (50 мг, через 2 ч еще 50 мг)1 раз в нед. – для лиц с ослабленным иммунитетом.

Методом выбора для профилактики и лечения хронической рецидивирующей инфекции, а также ПН во II и III триместрах беременности является плазмаферез – удаление определенного объема плазмы крови, содержащей патологические элементы для коррекции клеточного, белкового, электролитного, коллоидного и водного состава крови. Детоксикация достигается путем экстракорпоральной элиминации токсических продуктов клеточного метаболизма, которые при различных патологических состояниях (особенно при инфекции) присутствуют в плазме крови. Кроме того, плазмаферез деблокирует фагоцитарную активность клеток крови, выполняя роль детоксикационного фактора. Реокорригирующий эффект реализуется посредством значительного удаления плазмы или части форменных элементов и плазменных факторов свертывания, грубодисперсных белков, определяющих уровень вязкости плазмы крови. Иммунокорригирующий эффект осуществляется путем механического удаления из кровяного русла антигенов, в том числе аутоантигенов, обеспечивая тем самым повышение надежности функционирования иммунной системы.

Показаниями для проведения лечебного плазмафереза у беременных являются: тяжелое течение инфекционного процесса с частыми и длительными рецидивами; неэффективность традиционной медикаментозной терапии плацентарной недостаточности; нарушения иммунного и интерферонового статусов; изменения в системе гемостаза, проявляющиеся наличием гиперкоагуляции и хронической формы ДВС–синдрома; снижение концентрации маркеров клеточной регуляции и метаболической активности фето–плацентарного комплекса (снижение ФРП, ЩФ и величины индекса ПЩФ/ЩФ); обострение вирусной инфекции (ВПГ и ЦМВ) у беременных с отягощенным акушерским анамнезом.

Важным является вопрос о сроках и оптимальных методах родоразрешения беременных с хронической плацентарной недостаточностью. При его решении следует оценить срок беременности, степень декомпенсации плаценты, выраженность гипоксии плода и синдрома задержки его развития. Для этого необходим минимум исследований. Своеобразным прогностическим тестом является проводимая комплексная терапия. Наличие положительных изменений в гемостазиограмме, параметрах клеточной регуляции, иммунном и интерфероновом статусах, при кардиотокографии и допплерометрии позволяет пролонгировать беременность и отдать предпочтение родоразрешению через естественные родовые пути. Отсутствие эффекта от лечения, стабильность или нарастание признаков страдания плода требуют, как правило, абдоминального родоразрешения.

Для проведения полного клинического обследования, выявления формы, особенностей течения инфекционного заболевания, выбора метода родоразрешения необходима дородовая госпитализация в 37 недель беременности.

Разработанная акушерская тактика, включающая в себя рациональную подготовку и планирование беременности, раннюю профилактику, своевременную диагностику, патогенетически обоснованную терапию ПН при бактериальной и/или вирусной инфекции, позволяет снизить частоту осложнений беременности, родов, послеродового периода, перинатальной заболеваемости и смертности.

Литература

1. Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. // Руководство для врачей. – М., 2004 – 494с.

2. Орджоникидзе Н.В. Хроническая плацентарная недостаточность и немедикаментозные методы ее терапии: Дис.... докт. мед. наук. – М. –1994.

3. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность. – М.: Медицина, 1991. – 272 с.

4. Сидорова И.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность: клинико –диагностические аспекты. // М.: Медицина. –2000. – 127с.

5. Тютюнник В.Л. Хроническая плацентарная недостаточность при бактериальной и вирусной инфекции (патогенез, диагностика, профилактика, лечение): Дис.... докт. мед. наук. – М. –2002.

6. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. – М.: Медицина, 1986. – 256с.

7. Ahmed A., Kilby M.D. Hypoxia or hyperoxia in placental insufficiency? // Lancet. –1997. – Vol.20, № 350. – P.826–827.

8. Mori A., Trudinger B., Mori R. The fetal central venous pressure waveform in normal in umbilical placental insufficiency. // Am. J. Obstet. Gynecol. –1995. – Vol.172, № 1. – P.51–57.

9. Vintzileos A.M., Campbell W.A., Nochimson D.J. The use and misuse of the biophysical profile. // Am. J. Obstet. Gynecol. –1987. – Vol.156, № 3. – P.527–533.

10. Wallenburg H.C. Placental insufficiency: pathophysiology and therapetic approaches. // Triangle. –1990 – Vol.29, № 4. – P.326–356.

11. Wolfsdorf K. Theriogenology question of the month. Placental insufficiency, probably the result of twin fetuses. // J. Am. Vet. Med. Assoc. –1996. – Vol.208, № 2. – P.201–202.