Пролонгированные режимы приема комбинированных оральных контрацептивов в лечении генитального эндометриоза

Кузнецова И.В., Коновалов В.А.

Комбинированная оральная контрацепция (КОК) су­ществует уже почти 50 лет и является наиболее по­пу­лярным методом предохранения от беременности, обладающим высокой эффективностью, безопасно­стью, а также целым рядом дополнительных преимуществ, позволяющих использовать эту группу препаратов не только с целью предохранения от беременности, но и для профилактики и лечения некоторых гинекологических и экстрагенитальных заболеваний.

Комбинированная оральная контрацепция – вид гормональной контрацепции, предусматривающий циклический оральный прием препаратов, содержащих эстрогены (этинилэстрадиол) и различные синтетические прогестагены (прогестины).

Гестагенные влияния комбинированных препаратов значительно превышают эстрогенные. Противозача­точ­ное действие КОК обусловлено гестагенным компонентом. Роль эстрогенов заключается в усилении действия прогестинов благодаря увеличению экспрессии рецепторов прогестерона, что позволяет снизить дозу прогестагена в КОК, и в контроле менструального цикла. Кро­ме того, этинилэстрадиол замещает эффекты эндогенного эстрадиола, поскольку синтез последнего во время приема КОК минимален.

Лечебные свойства КОК заложены в тех же механизмах, которые осуществляют противозачаточный эф­фект. Торможение секреции гонадотропных гормонов гипофиза, фолликулогенеза и стероидогенеза в яичниках, подавление пролиферации эндометрия и митотической активности миометрия, влияние на процессы межклеточного и внутриклеточного взаимодействия – все это в совокупности обеспечивает на время использования препаратов так называемый «покой» репродуктивной системы, крайне полезный для ее полноценного функционирования.

Аналогичное состояние достигается во время беременности и лактации, когда прекращаются циклические колебания гормонов в репродуктивной системе и обеспечиваются те же составляющие ее «покоя».

Портрет женщины за последние 100 лет претерпел значительные изменения. У женщины из прошлого было около 100 менструаций за всю жизнь, а остальные годы приходились на вынашивание беременности и грудное вскармливание. Современная женщина имеет 350–400 менструаций за жизнь. И это бесконечное циклическое функционирование репродуктивной системы определяет рост гинекологической заболеваемости в зависимых от гормональных флуктуаций областях патологии. Овуляция и колебания уровней гормонов в течение цикла повышают вероятность рака яичников (теория непрерывной овуляции), риск анемии (менструальная кровопотеря), артритов, бронхиальной астмы, дисменореи, эндометриоза, миомы матки и предменструального синдрома [19].

Создать условия «покоя» для репродуктивной системы возможно не только с помощью беременности, но и используя гормональные контрацептивы, выключающие овуляторную функцию яичников и тормозящие циклические процессы в репродуктивной системе. Профи­лактический эффект КОК доказан рядом исследований.

Так, снижение риска рака тела матки отмечается уже при 6–месячном приеме КОК и сохраняется в течение 5–15 лет после отмены контрацепции. При­ме­нение КОК предохраняет яичник от развития доброкачественных опухолей и опухолевидных образований, а также карциномы, риск которой снижается на 40%. Ис­пользование любых комбинированных оральных контрацептивов снижает риск развития железодефицитной анемии, что связано с уменьшением менструальной кровопотери на фоне приема препаратов.

Благоприятные лечебные эффекты КОК, связанные с антипролиферативным влиянием на эндометрий и миометрий, обусловлены прогестагенным компонентом, выраженная антипролиферативная активность которого компенсирует действие этинилэстрадиола. Эти эффекты наиболее выражены у монофазных контрацептивов, в состав которых входит прогестин с высокой способностью секреторной трансформации эндометрия. Моно­фазные КОК используются в лечении простой гиперплазии эндометрия, в ряде случаев возможно их применение при сложной гиперплазии. Эффек­тивность лечения монофазными препаратами, содержащими сильный прогестин, малых форм эндометриоза составляет 58% [8].

Женщинам с проявлениями синдрома гиперандрогении также показано назначение КОК, т.к. при этом происходит снижение продукции андрогенов яичниками. Содержание в препарате прогестина с антиандрогенными свойствами повышает потенциал КОК в отношении лечения андрогензависимых дерматопатий.

В целом польза от приема КОК намного превышает риск их использования. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что 5–летнее использование КОК женщинами в возрасте до 30 лет увеличивает продолжительность их жизни.

Наиболее часто используемой схемой приема КОК является стандартный режим, предусматривающий использование 21 таблетки, содержащей активные вещества, с 7–дневными перерывами. На протяжении этих 7 дней обычно проходит менструальноподобное кровотечение. Данное кровотечение не является необходимым для обеспечения контрацепции, более того, сокращение этого «свободного» промежутка увеличивает противозачаточный эффект, так как уменьшает риск спонтанной овуляции, особенно при случайном пропуске активных таблеток [15]. Смысл кровотечения отмены имеет в большей степени психологическую нагрузку, поскольку дает женщине уверенность в отсутствии беременности и имитирует правильное ритмическое функционирование репродуктивной системы. Но в последнее время увеличивается число женщин, желающих управлять своим менструальным циклом, а не подстраивать социальную, сексуальную жизнь и планы под кровотечения отмены. Поэтому все большую популярность приобретают так называемые продленные, или пролонгированные режимы, пользователи которых принимают КОК в течение 42–х и более дней, вплоть до 1–1,5 лет.

Основанием для рекомендации пролонгированных режимов использования КОК является патогенез заболеваний, так или иначе связанных с гормональными флуктуациями. Вне всяких сомнений, задача создания постоянного гормонального фона лучше достигается на фоне применения пролонгированного режима, по­скольку при стандартной схеме приема препарата в дни перерыва уровень эстрадиола быстро повышается до уровня ранней фолликулярной фазы [3], отражая немедленное во­зобновление фолликулогенеза [11]. При наличии патологического состояния, зависимого от повышения уровня эстрогенов или от колебаний уровня половых гормонов, гормональные флуктуации, обусловленные перерывом в приеме препаратов, неблагоприятно влияют на течение заболевания. С другой стороны, на фоне пролонгированного режима усиливаются такие эффекты КОК, как уменьшение менструальной кровопотери, выраженности дисменореи, предменструальных симптомов и другие позитивные лечебные свойства [16].

Wiegratz I. et al. [20] приводят обзор 26 публикаций по пролонгированному режиму приема КОК, опубликованных в международных журналах в период с 1977 по 2006 гг. Анализ публикаций позволил авторам указать следующие основания для выбора пролонгированного режима: необходимость отсрочки менструации; лечебные показания (предменструальный синдром, синдром поликистозных яичников, эндометриоз, миома матки); наличие жалоб и ухудшение самочувствия во время 7–дневного безгормонального интервала при обычном режиме 21/7; меноррагия; прием препаратов, снижающих эффективность КОК.

Одним из главных лечебных показаний к использованию пролонгированных режимов считается эндометриоз – патологическое состояние, характеризующееся доброкачественным разрастанием ткани, по морфофункциональным свойствам сходной с тканью эндометрия. Распространенность эндометриоза в популяции женщин репродуктивного возраста достигает 10%, увеличиваясь до 25% среди женщин с бесплодием и до 80% у пациентов с хронической тазовой болью [5]. Глав­ными клиническими проявлениями заболевания явля­ют­ся тазовая боль, различные варианты аномальных маточных кровотечений, бесплодие.

Явная зависимость симптомов эндометриоза от гормональных флуктуаций в течение менструального цикла и его регресс во время беременности и после менопаузы позволяет обосновывать дисгормональную природу заболевания [1]. Исходя из этого основным принципом медикаментозной терапии эндометриоза является подавление секреции эстрадиола. С этой целью применятся такие варианты гормональной терапии, как синтетические прогестины, антигонадотропины, агонисты гонадолиберина.

Будучи высокоэффективными методами лечения эндометриоза, все перечисленные варианты терапии обладают побочными эффектами, снижающими их переносимость и приверженность к терапии. Поэтому в ряде случаев считается рациональным прибегать к методам терапии, обладающим хорошей переносимостью, таким как комбинированные оральные контрацептивы [14]. Эти случаи включают в себя наличие в клинической симптоматике тазовой боли умеренной или легкой выраженности, а также аномальных маточных кровотечений.

Лечебная эффективность КОК при эндометриозе определяется его гестагенным компонентом. Прогес­тины в составе КОК снижают клеточную пролиферацию и индуцируют апоптоз в эндометриоидных гетеротопиях [7]. Этинилэстрадиол обеспечивает стабильность эндометрия и вместе с тем потенцирует действие прогестина благодаря увеличению концентрации внутриклеточных рецепторов прогестерона.

В результате приема низкодозированных КОК в эндометрии подавляются обычные пролиферативные изменения и формируется неактивный (лишенный пролиферативной активности) или атрофический эндометрий [13]. Морфологическое и функциональное сходство эндометрия и эндометриоподобной ткани позволяет надеяться на аналогичные процессы в эндометриоидных гетеротопиях.

Клинические преимущества использования КОК заключаются в их хорошей переносимости и наличии дополнительных позитивных эффектов, полезных в лечении пациенток с эндометриозом. Так, низкодозированные контрацептивы способствуют уменьшению менструальной кровопотери, а также тяжести дисменореи [12], что повышает приверженность женщин данному методу лечения. Есть мнение, что эндометриоз ассоциирован с небольшим увеличением вероятности рака яичников и еще один положительный эффект КОК – уменьшение этой вероятности до величин, сравнимых с популяционными. Несомненным преимуществом КОК перед другими видами гормональной терапии эндометриоза является возможность длительного, многолетнего использования. Перечисленные свойства КОК позволяют рассматривать их, как альтернативу хирургического лечения эндометриоза [18].

Комбинированные оральные контрацептивы имеют давнюю историю применения при эндометриозе, но появление антигонадотропинов и агонистов гонадолиберина почти полностью вытеснило их из клинической практики. Интерес к КОК возобновился с синтезом нового прогестина – диеногеста, обладающего дополнительными позитивными свойствами в отношении эндометриоза и входящего в состав препарата «Жанин®».

Диеногест удачно сочетает в себе свойства представителей семейства 19–нортестостерона и дериватов прогестерона, обладает прогестагенным и антиандрогенным действием. Особенностью диеногеста является его метаболическая нейтральность, что особенно важно при планировании длительного ле­чения. Клинически значимой оказалась способность препарата оказывать выраженный периферический антипролиферативный эффект. Этот антипролиферативный эффект диеногеста несет в себе нечто большее, чем прогестероноподобное действие. Диеногест обладает дополнительной способностью нормализации внутриклеточных сигнальных систем и подавления ангиогенеза, доказанной в эксперименте. Реализуя свое воздействие через экспрессию генов, образование специфических белков, цитокинов и факторов роста, диеногест приводит к усилению процессов апоптоза одновременно со снижением пролиферативной активности клеток эндометриоидных ге­те­ротопий.

В практике лечения эн­дометриоза оральные кон­трацептивы следует рекомендовать для ежедневного приема, без пауз и кровотечений отмены. Эта рекомендация основана на следующем наблюдении.

Несмотря на ожидаемое достижение атрофических процессов в эндометрии, при стандартном приеме КОК более чем у половины женщин обнаруживаются про­лиферативные или секреторные превращения [9]. Этот факт трудно интерпретировать, учитывая, что по­лученные данные касаются использования самых разных препаратов, в состав которых включены прогестины, различающиеся по силе антигонадотропного и антипролиферативного потенциала. Тем не менее следует принять во внимание, что неполное подавление фолликулогенеза в яичниках обязано своим существованием стандартному режиму приема низкодозированных препаратов, действующие вещества которых полностью элиминируются из организма во время 7–дневного перерыва. Исходя из этого пролонгированные режимы приема КОК признаются целесообразными с позиций достижения максимального лечебного эффекта.

В ряде проспективных исследований женщины с эндометриозом и постоянной дисменореей (сохранявшейся, несмотря на циклический прием оральных контрацептивов) было отмечено существенное уменьшение симптомов эндометриоза при ежедневном, непрерывном использовании. Поэтому при наличии дисменореи, как основной жалобы больной эндометриозом, именно пролонгированный режим приема является оптимальным [4]. Длительный прием Жанина в течение 3–6 месяцев без перерыва значительно снижает выраженность боли и способствует повышению качества жизни пациенток.

Жанин высокоэффективен, как метод противорецидивной терапии после оперативного лечения наружного генитального эндометриоза [2]. Отмечается достаточное купирование болевого синдрома на фоне пролонгированного приема Жанина. Метаболическая нейтральность диеногеста позволяет избежать потенциальных побочных эффектов, связанных с расстройствами углеводного и жирового обмена. Антиандрогенная активность прогестина оказывается полезной у пациенток, имеющих андрогензависимые проблемы с кожей. Таким образом, Жанин имеет широкий спектр позитивных эффектов, что, наряду с высокой активностью в отношении эндометриоза, позволяет рекомендовать его в качестве средства первого выбора среди комбинированных оральных контрацептивов для использования в пролонгированном режиме.

Неудобством пролонгированных схем приема препаратов является возникновение кровотечений прорыва, которые снижают приверженность пациенток данному виду терапии. По результатам клинических исследований различных КОК в пролонгированном режиме (42–63 дня) было отмечено незначительное увеличение прорывных кровотечений при регулярных кровотечениях отмены, которые, как правило, были слабо выражены и возникали во время интервала в приеме таблеток [10].

Преодоление этого недостатка возможно с помощью консультирования пациенток, во время которого следует объяснить происхождение кровотечений и убедить женщину, что кровяные выделения во время приема КОК не отражают вероятную неэффективность терапии и не представляют угрозы здоровью. Допустимо также гибкое, без фиксированного максимального количества дней циклового приема, назначение пролонгированных схем, «подстраивающееся» под реакцию организма.

Мнение о большей эффективности пролонгированных режимов КОК в снижении риска и профилактике гинекологических заболеваний утвердилось в современной литературе [17]. Пролонгированная контрацепция – надежный метод контроля фертильности, позволяющий регулировать менструальный цикл, предотвращать непланируемую беременность и защищать от ряда гинекологических и экстрагенитальных заболеваний [6]. Но если с позиций выбора метода предохранения от беременности желание женщины иметь или не иметь регулярные кровотечения отмены рассматривается как основной критерий предпочтения стандартного либо пролонгированного режима, то при назначении КОК с лечебной целью необходимо учитывать более высокий терапевтический потенциал пролонгированных схем и рекомендовать их применение.

Литература

1. Адамян Л.В. Генитальный эндометриоз. Оперативная гинекология. Под ред. В.И. Кулакова. Н.Новгород: Изд–во НГМА, 1999.

2. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Григорова Л.В., Горбунова Е. Профилактика рецидива наружного генитального эндометриоза. Гинекология 2008; 10(4): 49–51.

3. Гинекология: национальное руководство. Под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2007.

4. Кулаков В.И., Серов В.Н., Жаров Е.В. Гормональная контрацепция и здоровье женщины. М.: ORGYN, 2006.

5. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: Гэотармедиа, 2006.

6. Прилепская В.Н. Пролонгированная контрацепция – новый подход к решению женских проблем. Гинекология 2005; 7(4): 224–226.

7. Прилепская В.Н. и др. Руководство по контрацепции. М.: МЕДпресс–информ, 2006.

8. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпрессинформ, 2004; 528 с.

9. Anderson F.D., Hait H., Hsiu J. et al. Endometrial microstructure after long–term use of a extended–cycle oral contraceptive regimen. Contraception 2005; 71: 55–59.

10. Clarke A.K., Miller S.J. The debate regarding continuous use of oral contraceptives. Ann Pharmacoter 2001; 35: 1480–1484.

11. Gnoth C. et al. Cycle characteristics after discontinuation of oral contraceptives. Gynecol Endocrinol, 2002; 16: 307–317.

12. Halbe H.W., de Melo N.R., Bahamondes L. et al. Effucacy and acceptability of two monophasic oral contraceptives containing ethinylestradiol and either desogestrel or gestodene. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998; 3: 113–120.

13. Ludicke F., Johannison E. et al. Effect of oral combined contraceptive containing 3 mg of drospirenone and 30 microg of ethinyl estradiol on the human endometrium. Fertil Steril 2001; 76: 102–107.

14. Moore J., Kennedy S., Prentice A. Modern combined oral contraceptives for pain assotiated with endometriosis (Cochrane Review). In the Cochrane Library; Oxford, Issue 1. Oxford: Update Software, 2003.

15. Pierson R.A., Archer D.E., Moreau M. et al. Ortho Evra/Evra versus oral contraceptives: follicular development and ovulation in normal cycles and after an intentional dosing error. Fertil Steril 2003; 80: 34–42.

16. Sillem M., Schneidereit R., Heithecer R., Mueck A.O. Continuous use of contraceptive containig drospirenone. Europ J Contracept Reprod Health Care 2003; 8: 162–169.

17. Sulak P.J., Kuehl T.J., Ortiz M., Shull B.L. Acceptance of altering the standard 21–day/7–day oral contraceptive regimen to delay menses and reduce hormone withdrawal symptoms. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 1142–1149.

18. The Royal College of Obstetricians and Gynecologist (2000). The investigation and management of endometriosis. Guideline July, 2000.

19. Thomas S.L. Ellertsone C. Nuisanceor natural and healthy: should monthly menstruation be optional for women. Lancet 2000; 355: 922–924.desensitize mu–opioid receptors on dorsal root ganglia heurons. J Immunol 2004; 173: 594–599.

20. Wiegratz I. et al. Extended and continuous use of Yasmin to reduce menstruation. Women’s Health 2006; 2(5): 705–716.