Факторы риска и основные принципы терапии угрожающих преждевременных родов

Зайдиева З.С., Михайлова О.И., Лукьянова Е.В.

Несмотря на совершенствование знаний о факторах риска и механизмах преждевременных родов, несмотря на современные превентивные меры, частота рождения недоношенных детей неуклонно растет и является ведущей причиной перинатальной заболеваемости и смертности в развитых странах. В России принято считать преждевременными роды, наступившие при сроке от 28 до 37 недель беременности с массой плода 900 г и более. Однако в ближайшие годы в России статистика преждевременных родов, а также перинатальной заболеваемости и смертности будет осуществляться по рекомендациям ВОЗ, согласно которым учет перинатальной смертности осуществляется с 22–й недели беременности с массой плода более 500 г. По этим критериям в США частота преждевременных родов в 2005 году составила 9,7%, в Великобритании – 7,7%, во Франции – 7,5%, в Германии – 7,4% и т.д. В связи со сроками беременности, принятыми в нашей стране, частота преждевременных родов колеблется в пределах 5,4–7,7%.

В 65–75% случаев преждевременные роды наступают самопроизвольно – в результате преждевременного излития околоплодных вод (25–30% случаев) или преждевременного начала родовой деятельности при целых плодных оболочках (40–45% случаев). Остав­шиеся 25–35% случаев приходятся на долю ситуаций, когда медицинские показания со стороны матери или плода диктуют необходимость родовозбуждения или кесарева сечения на сроке беременности менее 37 недель. Преждевременные роды также можно классифицировать в соответствии с гестационным возрастом новорожденных: около 5% недоношенных детей рождается ранее 28 недель беременности (глубокая недоношенность), около 15% – на 28–31–й неделе (тяжелая недоношенность), около 20% – на 32–33–й неделе (недоношенность средней степени) и 60–70% – на 34–36–й неделе (близко к сроку).

Наблюдаемый в последние годы рост частоты преждевременных родов в развитых странах объясняется, во–первых, тем, что акушеры все чаще прибегают к досрочному родоразрешению по медицинским показаниям, а во–вторых – широким внедрением вспомогательных репродуктивных технологий, сопряженных с повышенным риском невынашивания беременности, особенно многоплодной.

Патогенез преждевременных родов до конца не изучен, однако известно, что они наступают вследствие патологических процессов либо идиопатической ранней активации родовой деятельности.

Согласно теории падения уровня прогестерона с приближением родов повышается чувствительность надпочечников плода к адренокортикотропному гормону (АКТГ) и в результате усиливается секреция кортизола. Кортизол плода повышает активность плацентарной 17a–гидроксилазы, что приводит к снижению скорости синтеза прогестерона и усиленной выработке эстрогенов. Изменение соотношения эстрогенов и прогестерона стимулирует синтез простагландинов, запуская каскад событий, приводящих в итоге к началу родов.

В настоящее время преждевременные роды принято рассматривать как синдром, в реализации которого участвуют такие механизмы, как инфекция или воспаление, снижение маточного и плацентарного кровотока или плацентарные кровоизлияния, перерастяжение матки, стресс и различные процессы, опосредованные иммунной системой. В большинстве случаев точно установить механизм не удается. Принято считать, что только взаимодействие множественных факторов риска способно вызвать выход матки из состояния покоя и начало родовой деятельности.

Исследователи выделяют ряд признаков со стороны матери и плода, по которым можно определить вероятность преждевременных родов. К этим признакам относятся возраст, этническая принадлежность и социально–экономическое положение матери, ее психологические особенности, характер ее питания, вредные привычки и опасные формы поведения, акушерский анамнез, особенности течения данной беременности, инфекционные заболевания.

Многие исследователи отмечают, что у чернокожих женщин недоношенные дети рождаются в среднем в 3–4 раза чаще. В странах Восточной Азии и Латинской Америки преждевременные роды, напротив, регистрируются относительно редко.

Кроме того, предполагается, что на частоту преждевременных родов оказывают влияние такие факторы, как низкий социально–экономический статус и уровень образования, возраст матери моложе 18 и старше 35 лет, наличие мужа или партнера. Каким образом эти демографические характеристики связаны с преждевременным деторождением, остается неясным.

Такие условия труда, как продолжительный рабочий день и тяжелый труд беременной в условиях стресса, вероятно, повышают риск преждевременных родов. Вместе с тем считается, что уровень физической активности существенно не влияет на частоту преждевременных родов.

Также повышенный риск преждевременных родов связан с наступлением беременности вскоре после предыдущих родов. По данным этого исследования, в случаях, когда интервал между беременностями составляет менее 6 месяцев, риск рождения недоношенного ребенка увеличивается более чем вдвое. Причины этой закономерности неясны, ей предлагаются два возможных объяснения. Во–первых, есть основания предполагать, что воспалительный процесс, вызванный предшествующими родами, не успевает полностью разрешиться до наступления следующей беременности. Во–вто­рых, давно известно, что ко времени родов материнский организм испытывает дефицит важнейших витаминов, микроэлементов и аминокислот, запасы которых необходимо восполнить.

Кроме того, спонтанные преждевременные роды у женщин с низкой массой тела могут быть вызваны снижением объема циркулирующей крови (ОЦК), а в результате – нарушением маточно–плацентарного кровотока. Вероятно также, что женщины с низкой массой тела не получают достаточного количества витаминов и микроэлементов, и из–за этого у них снижается иммунитет, что делает их более уязвимыми для воспалительных заболеваний. Данные из разных источников свидетельствуют о том, что риск преждевременных родов особенно высок у женщин с низкими сывороточными концентрациями железа, а также фолиевой кислоты и цинка.

Дети, чьи матери страдают ожирением, чаще имеют врожденные пороки развития, в частности, де­фекты нервной трубки, что также повышает риск недоношенности. Кроме того, у беременных с ожирением повышен риск преэклампсии и диабета беременных, из–за которых им может потребоваться досрочное родоразрешение.

Риск повторных преждевременных родов, по данным разных авторов, колеблется в широком диапазо­не – от 15 до 50% и выше, в зависимости от количества предшествующих родов и срока, на который они произошли. По–видимому, во многих случаях повторное наступление самопроизвольных преждевременных ро­дов обусловлено персистирующей внутриматочной инфекцией или ее рецидивом. Ряд заболеваний, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия или ожи­рение, могут служить показаниями к досрочному ро­доразрешению как во время предыдущих, так и при данной беременности.

Давно известно, что многоплодные беременности сопряжены с повышенным риском преждевременных родов. При наличии двух плодов преждевременными родами заканчиваются 60% беременностей, а при большем количестве плодов – почти все беременности. Предполагается, что к спонтанным преждевременным родам при многоплодных беременностях приводит перерастяжение матки, обусловливающее повышение ее сократительной способности, или преждевременный разрыв плодных оболочек.

Вероятно, многоводие или маловодие также может послужить причиной преждевременного начала родовой деятельности или излития околоплодных вод. Операции на органах брюшной полости у матери во II и III триместрах беременности могут спровоцировать спонтанные преждевременные роды, а такие соматические заболевания матери, как болезни щитовидной железы, бронхиальная астма, сахарный диабет и артериальная гипертензия, часто служат показаниями к досрочному родоразрешению.

Согласно данным микробиологических исследований 25–40% преждевременных родов обусловлены внутриматочной инфекцией. Ряд авторов считают, что инфекция запускает преждевременные роды путем активации неспецифического иммунитета. Распозна­вание микроорганизмов может происходить при участии toll–подобных рецепторов, которые, в свою очередь, способствуют высвобождению провоспалительных хемокинов и цитокинов, таких как ИЛ–8, ИЛ–1β и ФНО–a. Эндотоксины микроорганизмов и провоспалительные цитокины стимулируют выработку простагландинов и прочих медиаторов воспаления, а также ферментов, разрушающих межклеточное вещество. Простагландины, в свою очередь, повышают сократительную способность матки, а разрушение межклеточного вещества плодных оболочек приводит к преждевременному излитию околоплодных вод.

Фармакологическая регуляция сократительной функции матки и поиск новых путей ее коррекции – одна из актуальнейших проблем в современном акушерстве.

В настоящее время широкое распространение и успешное использование во всем мире β2–миметиков свидетельствует о ведущей их роли в профилактике и терапии угрозы преждевременных родов. В фармакологическом отношении они представляют собой симпатомиметические амины, начальным соединением для которых является фенилэтиламин с длинной углеродной цепью возле атома азота. В плазматической мембране гладкомышечных клеток миометрия имеется несколько типов β–адренорецепторов, избирательная активация (или угнетение) которых сопровождается расслаблением или сокращением миометрия. При угрозе преждевременных родов уровень ТФР–β–адре­но­рецепторов I типа не изменяется, в то время как уровень ТФР–β–адренорецепторов II типа резко уменьшается. Увеличение плотности и активности β–адрено­рецепторов, особенно II типа, обеспечивает естественное состояние тонуса матки при физиологическом течении беременности. Снижение активности или экспрессии наблюдается при преждевременных родах, а их стимуляция β–адреномиметиками угнетает несвоевременные сокращения матки. Согласно современным представлениям механизм утерорелаксирующего действия β2–адреномиметиков заключается в вызываемой ими активации фермента клеточной мембраны аденилатциклазы с последующим образованием циклического аденозин–3,5–монофосфата из его предшественника – аденозинтрифосфата. Дальнейшая активация белковой киназы и других ферментов вызывает снижение концентрации свободно циркулирующих ионов кальция в цитозоле, что сопровождается расслаблением мышечной клетки и в целом миометрия. β–миметики вызывают увеличение потока крови через ткани и органы, повышение перфузионного давления и снижение сопротивления сосудов. Действие на сердечно–сосудистую систему проявляется возрастанием частоты сердечных сокращений, уменьшением систолического и диастолического давления. Такой кардиотропный эффект необ­ходимо учитывать при проведении терапии этими препаратами, особенно при их взаимодействии с другими лекарственными средствами. Для снижения побочных сердечно–сосудистых действий обязательно назначают блокаторы кальциевых каналов – финоптин, изоптин, верапамил. Как правило, соблюдение правил использования β–миметиков, режима дозирования, четкий контроль за состоянием сердечно–сосудистой системы позволяют избежать серьезных побочных эффектов.

К числу препаратов, действующих на β2–адре­норецепторы, относятся изоксуприн, дилатол, орципреналина сульфат, бриканил, ритодрин, партусистен, сальбутамол, Гинипрал.

Несмотря на общность механизма действия β2–ми­метиков на матку, все они различаются по степени токолитической активности, что зависит от дозы, методов введения препаратов, эндокринных и физиологических изменений, вызванных беременностью.

К числу адреномиметиков, обладающих выраженной токолитической активностью и с избирательным действием к β2–адренорецепторам относится тербуталина сульфат. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что он эффективно блокирует спонтанную и вызванную окситоцином родовую деятельность. Токолиз, проведенный тербуталином, позволил в 83,3% случаев пролонгировать беременность до рождения жизнеспособного ребенка.

Важное место в токолитической терапии принадлежит ритодрину. Он характеризуется значительно большей специфичностью действия, чем изоксуприн и тербуталин и с 1981 года являлся препаратом выбора при лечении преждевременных родов. Использование препарата для профилактики рецидива преждевременных родов, по имеющимся данным, позволяет пролонгировать беременность более, чем на 38 дней. Несмотря на достаточно широкое использование β–адреноми­мети­ков, их применение ограничено наличием у этих препаратов ряда побочных эффектов, требующих не только коррекции доз, но и в ряде случаев отмены препарата. Так, ритодрин способен вызывать пери– и интравентрикулярные кровоизлияния III и IV степени, которые ультрасонографически регистрируются у 15% новорожденных. У беременных ритодрин вызывает снижение количества эритроцитов, содержания гемоглобина и величины гематокрита, повышение уровня глюкозы в крови, возможны желтуха, ишемия миокарда. β–адре­но­ми­ме­ти­ки, особенно ритодрин, снижают чувствительность ва­гусного сердечного барорефлекса и вагусную модуляцию сердечного ритма, повышает опосредованную симпатической нервной системой изменчивость сердеч­ного ритма.

К числу апробированных токолитиков относится фенотерол, который даже в малых терапевтических дозах нормализует частоту сокращений и гипертонус матки, оказывая тем самым выраженный релаксирующий эффект. Благодаря сочетанию высокой спазмолитической активности с минимальным влиянием на сердечно–сосудистую систему он наиболее часто используется в акушерских клиниках многих стран.

В последние годы в России наиболее распространенным и часто используемым препаратом из группы β–миметиков является Гинипрал – гексопреналин, се­лек­тивный β2–симпатомиметик, расслабляющий мускулатуру матки. Под его воздействием уменьшается частота и интенсивность сокращений матки. Препарат угнетает самопроизвольные, а также вызванные окситоцином родовые схватки; во время родов нормализует чрезмерно сильные или нерегулярные схватки. Под действием Гинипрала в большинстве случаев преждевременные схватки прекращаются, что, как правило, позволяет пролонгировать беременность до доношенного срока. Вследствие своей селективности Гинипрал оказывает незначительное действие на сердечную деятельность и кровоток беременной и плода.

Гинипрал состоит из двух катехоламиновых групп, которые в организме человека подвергаются метилированию посредством катехоламин–О–метилтрансфе­разы. В то время как действие изопреналина почти полностью прекращается при введении одной метиловой группы, гексопреналин становится биологически неактивным только в случае метилирования обеих своих катехоламиновых групп. Это свойство, а также высокая способность препарата к адгезии на поверхности считаются причинами его продолжительного действия.

Показаниями к применению Гинипрала являются:

• Острый токолиз – торможение родовых схваток во время родов при острой внутриматочной асфиксии, остановка мышечных сокращений матки перед кесаревым сечением, перед поворотом плода из поперечного положения, при пролапсе пуповины, при осложненной родовой деятельности. Как экстренная мера при преждевременных родах перед доставкой беременной в больницу.

• Массивный токолиз – торможение преждевременных родовых схваток при наличии сглаженной шейки матки и/или раскрытия зева матки.

• Длительный токолиз – профилактика преждевременных родов при усиленных или учащенных схватках без сглаживания шейки или раскрытия зева матки. Иммобилизация матки до, во время и после хирургической коррекции истмико–цервикальной недостаточности.

Противопоказания к назначению данного препарата: гиперчувствительность к одному из компонентов препарата (в особенности больным, страдающим бронхиальной астмой и гиперчувствительностью к сульфитам); тиреотоксикоз; сердечно–сосудистые заболевания, особенно нарушения ритма сердца, протекающие с тахикардией, миокардит, порок митрального клапана и аортальный стеноз; ишемическая болезнь сердца; тяжелые заболевания печени и почек; артериальная гипертензия; внутриматочные инфекции; лактация.

Дозировка. При остром токолизе применяют 10 мкг Гинипрала, разведенных в 10 мл раствора натрия хлорида или глюкозы, вводить в течение 5–10 мин. медленно внутривенно. При необходимости продолжить введение путем в/в инфузий со скоростью 0,3 мкг/мин. (как при массивном токолизе).

При массивном токолизе – в начале 10 мкг Гинипрала медленно внутривенно, затем – внутривенная инфузия препарата со скоростью 0,3 мкг/мин. Можно вводить препарат со скоростью 0,3 мкг/мин и без предварительной в/в инъекции. Вводить в/в капельно (20 капель=1 мл).

Как первая линия помощи при угрозе прерывания после 24–25 недель беременности или угрозе преждевременных родов Гинипрал назначают из рассчета 0,5 мг (50 мкг) в 250–400 мл физиологического раствора внутривенно капельно, постепенно увеличивая дозу и скорость введения (максимально 40 капель/мин.), совмещая инфузию с приемом блокаторов кальциевых каналов (финоптин, изоптин, верапамил) под контролем частоты пульса и параметров артериального давления. За 20 минут до конца капельницы 1 таблетка Гинипрала (5 мг) per os через каждые 4 часа.

Снижение дозы Гинипрала необходимо проводить после полной ликвидации угрозы прерывания, но не менее чем через 5–7 дней (уменьшить дозу, а не удлинить промежуток времени между приемом дозы препарата). На основании многолетнего использования Гинипрала установлено, что эффективность его применения составляет около 90%.

Таким образом, накопленный отечественный и зарубежный опыт свидетельствуют о том, что несмотря на все возрастающий арсенал токолитических средств на сегодняшний день более эффективных средств для подавления сократительной деятельности матки, т.е. угрозы преждевременных родов, чем β–миметики (в частности, Гинипрал), нет.

Литература

1. Балушкина А.А., Михайлова О.И., Тютюнник В.Л. Токолитические препараты в лечении угрожающих преждевременных родов. Русский медицинский журнал; 2009: 17; 1: 11–6.

2. Серов В.Н., Тютюнник В.Л. Тактика лечения угрожающих преждевременных родов. Русский медицинский журнал; 2008: 16; 19: 1252–5.

3. Сидельникова В.М., Ходжаева З.С., Агаджанова А.А. и др. Актуальные проблемы невынашивания беременности.– М., 2001.– 167с.

4. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности.– М.; Триада–Х, 2002.– 304с.

5. Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S, Rouse D. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(1): CD006397.

6. Goldenberg R, Goepfert A, Ramsey P. Biochemical markers for prediction of preterm birth. Am J obstet Gynecol. 2005; 192: S36–46.

7. King JF, Flenady VJ, Papatsonis DN, Dekker GA, Carbonne B. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD002255.

8. Krupa F, Faltin D, Cecatti J. Predictors of preterm birth. Int J Gynaecol Obstet. 2006; 94: 5–11.

9. Merialdi M, Murray JC. The Changing Face of Preterm Birth. Pediatrics. 2007; 120(5): 1133–1134.

10. Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD004452.

11. Papatsonis D, Flenady V, Liley H. Maintenance therapy with oxytocin antagonists for inhibiting preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(1):CD005938.

12. Sfakianaki A, Norwitz E. Mechanisms of progesterone action in inhibiting prematurity. J Matern Fetal Neonatal Med. 2006; 19: 763–72.

13. Slattery M, Morrison J. Preterm delivery. Lanset. 2002; 360: 1489–97.

14. Smith L, Draper E, Manktelow B. Socioeconomic inequalities in very preterm birth rates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2007; 92: F11–14.

15. Whitworth M, Quenby S. Prophylactic oral betamimetics for preventing preterm labour in singleton pregnancies. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD006395.