Папилломавирусная инфекция гениталий: основные принципы лечения

Серов В.Н., Твердикова М.А., Тютюнник В.Л.

Заболевания, передаваемые половым путем (ЗППП), являются одной из самых распространенных причин обращения женщин к гинекологу. Из всех неблагоприятных воздействий, оказываемых ЗППП на здоровье человека, наиболее значимым является урон, наносимый репродуктивной функции.

Среди ЗППП особое значение имеет папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий, возбудителем которой является вирус папилломы человека (ВПЧ) – ДНК, содержащий икосаэдр (двадцатигранник) диаметром приблизительно 45–55 нм, состоящий из 72 капсомеров, не имеет внешней оболочки, с молекулярной массой около 8 тыс. пар оснований. Он относится к роду папилломавирусов (Papillomavirus) и принадлежит к подгруппе А семейства Papovaviridae. Является строго эпителиотропным, то есть поражает только эпителий кожи и слизистых оболочек гениталий и других органов (гортань, ротовая полость, глаза и др.). В процессе репликативного цикла геном ВПЧ экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов, но только для одного из них установлена ферментативная функция.

Особое значение данной инфекции придается ввиду ее высокой частоты распространения (рост числа инфицированных в мире за последнее десятилетие более чем в 10 раз) [1,3,5,11], трудностей в диагностике (особенно ее латентной формы с отсутствием морфологических изменений в тканях) и высокого онкогенного риска (при развитии рака шейки матки, занимающего второе место среди злокачественных новообразований у женщин) [2,4,5,7].

Основным путем передачи ВПЧ является контактный. Использование барьерных методов контрацепции не является достаточной защитой от ВПЧ, т.к. инфицирование может произойти при контакте с пораженной кожей губ, паховой или анальной области, что не может быть предотвращено при использовании презервативов. Возможен и бытовой путь передачи ПВИ через предметы домашнего обихода.

Важное значение для развития ПВИ имеет возраст человека. Мишенью для воздействия ВПЧ является метапластический эпителий в зоне трансформации шейки матки. У сексуально активных девушек–подростков имеет место биологическая незрелость эпителия шейки матки, о чем свидетельствует короткий (на 8 мес меньше, чем в общей популяции) интервал между менархе и началом половой жизни [2,6,8,10]. При этом развитие ПВИ совпадает с риском возникновения метапластических процессов. Длительное присутствие ВПЧ в эпителии шейки матки может сопровождаться его интеграцией в геном и появлением мутаций. При таких условиях полный процесс малигнизации может завершиться за 5–8 лет и наблюдаться даже у женщин молодого возраста. Наибольшая метапластическая активность наблюдается в пубертатном возрасте и при беременности, снижается после менопаузы. Установлено, что ПВИ наиболее распространена среди сексуально активных молодых женщин в возрасте от 18 до 30 лет. Высокая частота (до 66%) рака шейки матки (РШМ) у женщин старше 35 лет подтверждает инфицирование ВПЧ в молодом возрасте и медленное длительное развитие онкозаболевания. Персистенция инфекции более характерна для ВПЧ высокого риска и является важной составляющей в развитии РШМ. Однако исследования подтверждают, что РШМ возникает только при взаимодействии различных факторов с ВПЧ высокого риска.

К факторам риска ПВИ относят: наличие нескольких (2–3 и более) половых партнеров, раннее (до 18 лет) начало половой жизни, наличие кондилом в генитальной области у сексуального партнера, беспорядочный характер половых связей, опосредованный через полового партнера контакт с женщиной, больной РШМ, неиспользование барьерных методов контрацепции, курение и др. [3,7,9,11]. Высокая частота ассоциации ПВИ с другими воспалительными заболеваниями свидетельствует не только о преимущественно половом пути передачи вируса.

Примечателен тот факт, что носительство ВПЧ не является пожизненным, а возможность элиминации вирусов зависит от ряда факторов. У молодых женщин в 50% наблюдений отмечается элиминация вируса в течение 1 года, у 85% – в течение 4–5 лет. Сни-жение скорости этого процесса наблюдается при наличии клинических проявлений ПВИ, инфицировании одновременно несколькими типами вирусов, а также при различных формах иммунодефицитных состояний.

В настоящее время известно более 200 типов ВПЧ, систематизированных на основе нуклеотидных последовательностей геномов вирусов. Вирусные типы проявляют значительную специфичность в отношении анатомического расположения. Основываясь на онкогенном потенциале, типы ВПЧ подразделяются на 2 группы: высокого и низкого рисков. ВПЧ низкого онкогенного риска редко вызывает развитие диспластических процессов и чаще ассоциируются с аногенитальными кондиломами. ВПЧ высокого онкогенного риска часто приводит к возникновению цервикальных неоплазий и карциномы. Неонкогенные типы нередко сочетаются с онкогенными, обусловливая мультицентричность поражений.

Важное значение имеет обследование женщины для выявления факторов риска инфекции, диагностики сопутствующей патологии, усугубляющей течение ПВИ, а также характера и глубины папиллломавирусного поражения тканей. Поэтому обследование пациенток с ПВИ осуществляют комплексно и поэтапно, с включением на 1 этапе осмотра полового партнера, выявления других инфекций и дисбиоза влагалища, а при необходимости – их предварительного лечения.

ВПЧ также может инициировать и, по–видимому, поддерживать хронические воспалительные процессы нижнего отдела гениталий, поскольку при ВПЧ–индуцированном изменении структуры эпителия создаются предпосылки для манифестации вирусных, бактериальных, протозойных, грибковых и других инфекций.

В зависимости от проявлений ПВИ на гениталиях выделяют клиническую, субклиническую и латентную формы. Клиническая форма инфекции – это в основном генитальные бородавки в виде остроконечных кондилом (ОК), частота которых за последние годы, по данным МЗ РФ, увеличилась на 25%. Классические остроконечные кондиломы вульвы и влагалища представляют собой сосочки из рыхлой соединительной ткани, часто скудной, с центрально расположенными кровеносными сосудами, с отеком и воспалительной инфильтрацией. Они обычно покрыты утолщенным многослойным плоским эпителием с паракератозом, акантозом, гиперплазией клеток базального и парабазального слоев [1,3,4].

Субклиническая форма ПВИ проявляется в виде плоских кондилом. Они чаще локализуются на шейке матки и реже – во влагалище. Плоские кондиломы развиваются на фоне плоскоклеточной метаплазии в переходной зоне шейки матки на границе многослойного плоского и цилиндрического эпителия и не видны глазом. Предварительный диагноз плоской кондиломы ставят на основании цитологического исследования, окончательный – по гистологическому заключению.

Большая часть плоских кондилом влагалища остается бессимптомной, но они могут быть причиной зуда или выделений из влагалища и кровотечения после полового акта.

Латентная форма ПВИ не сопровождается морфологическими изменениями в инфицированной ткани, а ДНК вируса часто определяют там, где нет заметных клинических или гистологических признаков инфекции.

При инфицировании ВПЧ большинство женщин (около 80%) излечиваются от вируса в течение 9–15 месяцев от момента заражения без проведения лечебных процедур. Предрак (в среднем в течение 20 лет) развивается у малой части инфицированных женщин (около 0,5%). С другой стороны, ВПЧ является основной причиной рака шейки матки: инфицированные женщины имеют в 300 раз более высокий риск его развития. При латентной форме инфекции пациенты не предъявляют никаких жалоб, а клинические проявления папилломавирусной инфекции могут маскироваться другими заболеваниями урогенитального тракта, что не позволяет вовремя выявить их с использованием традиционных методов.

Основной задачей диагностики папилломавирусной инфекции является раннее выявление предраковых изменений. В настоящее время с этой целью используются цитологический, кольпоскопический, гистологический методы (выявляют наличие характерных для папилломавирусной инфекции изменений эпителия, дисплазий, рака), молекулярно–биологические методы, позволяющие установить факт инфицирования и провести генотипирование ВПЧ.

Цитологический анализ мазка – метод выявления морфологических изменений клеток, в том числе связанных с ВПЧ. Качество результата в значительной мере зависит от квалификации врача–цитолога (трактовка субъективна) и от выбора метода окрашивания. Наибо­лее информативным методом окрашивания является метод Папаниколау, менее информативными – метод Паппенгейма и Лейшманн, неинформативными (но наиболее используемыми в России) – по Романовско­му–Гимза. Даже при проведении исследования с окраской по Папаниколау чувствительность цитологического анализа по отношению к тяжелой дисплазии и раку составляет в среднем 58% (вариация от 20 до 87%) при специфичности 90–97%. Низкой является предсказательная ценность отрицательного результата теста при наблюдении за пациентами в течение нескольких лет. В связи с этим рекомендуемые интервалы цитологических исследований в диспансеризации и скрининге составляют 1–3 года.

Кольпоскопия – выявляет морфологические изменения эпителия in vivo. Являясь хорошим вторичным методом подтверждения цервикальной патологии, попытки использования кольпоскопии в качестве скринингового теста показали, что чувствительность исследования составляет примерно 75% при специфичности 20%. Кроме того, метод требует длительного времени, высокой квалификации врача–кольпоскописта, наличия специального оборудования в кабинете врача.

Гистологическое исследование – золотой стандарт диагностики, однако не может быть методом скрининга в силу инвазивности и трудоемкости. Потому является также вторичным методом диагностики. По данным И.А. Аполихиной и соавт. [2], в результате гистологического исследования коилоцитоз обнаружен у 81,4% пациенток с ПВИ гениталий, пара– и гиперкератоз – у 28,6%, гиперплазия клеток базального и парабазального слоев эпителия – у 18%, акантоз – у 14,3%. Плоская кондилома морфологически установлена у 17,5% пациенток. CIN (цервикальная интраэпитемальная неоплазия) отмечалась у 12,8% больных с ПВИ гениталий и сочеталась с плоской кондиломой в 5 раз чаще, чем у пациенток без ПВИ. При этом CIN I обнаруживалась у 5,7% больных, CIN II – у 7,1%. Более чем у половины больных (57,1%) с ПВИ гениталий обнаружена лейкоплакия.

В наши дни, как правило, используют два основных теста – ПЦР и метод Hybrid Capture. Выявление ВПЧ молекулярными методами (ПЦР–диагностика) не позволяет установить стадию инфекции, однако однозначно указывает на наличие или отсутствие инфекции. В связи с этим данная группа методов может использоваться только в совокупности с клиническими методами исследования. В то же время четкое определение принадлежности к группе риска с использованием молекулярных тестов позволяет сфокусировать внимание на отдельных пациентах и тем самым значительно повысить эффективность установления стадии инфекции клиническими методами. Опыт Европы и США показал, что совместное использование ВПЧ–тестирования и цитологии позволяют увеличить чувствительность выявления предрака и рака шейки матки до 96–99% и увеличить рекомендуемые интервалы между регулярными (скрининговыми) обследованиями до 5–7 лет. Последнее возможно, так как у пациенток с отрицательным результатом ВПЧ–теста (включая группу с цитологическими L–SIL и ASC–US) в течение 5–7 лет не происходит развития тяжелой дисплазии.

Технология метода Hybrid Capture (Digene–тест), разработанная фирмой Digene (США), заключается в ДНК гибридизации в растворе с последующей сорбцией на полистероловой планшете.

Раннее выявление ВПЧ с помощью Digene–теста является в настоящее время обязательным при исследовании женщин с патологическими изменениями шейки матки при наличии у них факторов риска или при других признаках ПВИ. Этот метод позволяет обнаружить ВПЧ, провести его типирование и выявить в ткани его клинически значимую концентрацию, которая может служить прогностическим знаком, и определить тактику врача в каждой конкретной ситуации. Для ВПЧ Digene–теста можно использовать клеточный материал, собранный с помощью эндобраша, стекло с нанесенным материалом для цитологического исследования, а также образец биопсийного материала. Данный метод позволяет определить место вирусного генома в инфицированных клетках и топографическую локализацию вируса. Однако использование этих методов в качестве диагностического критерия для неопластических процессов шейки матки приводит к значительной гипердиагностике, т.к. в большинстве случаев инфицирование имеет кратковременный характер и заканчивается спонтанным выздоровлением и элиминацией вируса.

Весомость этих методов возрастает при динамическом наблюдении для определения риска рецидива или прогрессирования заболевания. Чувствитель-ность и специфичность значительно увеличиваются при комплексном использовании цитологического метода и ВПЧ–тестирования, особенно у больных с сомнительными цитологическими данными.

Основные принципы лечения. При выявлении клинических и субклинических признаков инфекции и CIN І и ІІ, которое проводится с учетом локализации очагов и данных иммунограммы, показано лечение у гинеколога. Пациентки с CIN ІІІ и раком шейки матки подлежат лечению у онколога. Методы лечения ПВИ условно можно разделить на деструктивные (электротерапия, криотерапия, лазерная терапия, электрорадиохирургический метод, хирургический метод, химический метод), интерферонотерапию, локальную и системную иммуннотерапию, физические методы (фотодинамическая терапия).

Лечение ПВИ – комбинированное, включающее несколько методов одновременно. При деструкции различных форм ПВИ предпочтительно использовать лазерный и радиоволновой методы (для любых образований) или химическую коагуляцию (для экзофитных кондилом). В зависимости от результатов обследования (при неудовлетворительной кольпоскопии, когда стыки эпителия не визуализируются, а атипический эпителий уходит в канал) возможно проведение конизации шейки матки.

В настоящее время показана высокая эффективность фотодинамической терапии (ФДТ) с использованием фотодитазина при лечении фоновых и предраковых заболеваний шейки матки.

ФДТ на основе фотодитазина вызывает избирательную гибель патологических клеток без повреждения здоровых тканей за счет селективного накопления фотосенсибилизатора в патологических клетках и локального подведения света. При этом отсутствуют кровотечение и боли в ходе операции, отмечается раннее начало краевой эпителизации, незначительная лейкоцитарная инфильтрация, сокращение фаз экссудации и пролиферации, не происходит образование рубцовой ткани, сохраняется анатомо–функциональная полноценность шейки матки.

Наряду с деструкцией очагов поражения необходимо проведение длительных курсов антивирусной и иммуномодулирующей терапии, т.к. формирование дисплазий является прогностическим признаком возможной малигнизации клеток в очагах поражения и развития рака. В комплекс иммунотерапии следует включать препараты локального действия для стимуляции иммунитета в области очагов поражения и средства системного действия.

В последние годы широкое применения в клинической практике приобрело универсальное иммуностимулирующее средство, обладающее противовирусным действием – изопринозин. Механизм действия препарата заключается в блокировании размножения вирусных частиц путем повреждения их генетического аппарата, стимуляции активности макрофагов, пролиферации лимфоцитов и образования цитокинов.

Литература

1. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. // Под ред. В.Н. Прилепской. – М., 1999.

2. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. М.: Династия, 2002.

3. Роговская С.И., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. Кондиломы гениталий, обусловленные папилломавирусной инфекцией. РМЖ, Т.6, № 5.–1998.

4. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практикующему врачу. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2008.

5. Deng D, Wen L, Chen W, Ling X Asymptomatic genital infection of human papillomavirus in pregnant women and the vertical transmission route. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2005;25(3):343–5.

6. Diogenes MA, Barroso MG. Experiencing pregnancy with human papillomavirus: a case study. Rev Gaucha Enferm. 2007 Sep;28(3):340–9

7. Bollen LJ, Chuachoowong R, Kilmarx PH et al. Human papillomavirus (HPV) detection among human immunodeficiency virus–infected pregnant Thai women: implications for future HPV immunization. Sex Transm Dis. 2006 Apr;33(4):259–64.

8. Lacey CJ. Therapy for genital human papillomavirus–related disease. J Clin Virol. 2005 Mar;32 Suppl 1:S82–90

9. Adam E, Berkova Z, Daxnerova Z. et al. Papillomavirus detection: demographic and behavioral characteristics influencing the identification of cervical disease. Am J Obstet Gynecol. 2000 Feb;182(2):257–64.

10. Burd E.M., Human papillomavirus and cervical cancer. Clin Micr Rev 2003 Jan; 16(1): 1–17.

11. Gilson R.J.S., Mindel A., Sexually transmitted infections. BMJ 2001 May; 322: 1160–1164.