Восстановление репродуктивной функции женщины и агонисты гонадолиберина (гонадотропного релизинг–гормона)

Овсянникова Т.В., Камилова Д.П.

Согласно определению ВОЗ (1993) «здоровье человека – это социальное, психическое и физическое благополучие, а вовсе не отсутствие болезней». В этом отношении бесплодный брак является уникальной ситуацией в медицине, когда сочетание всех этих факторов свидетельствует о неблагополучии в семье, страстно желающей иметь детей.

Диагноз бесплодного брака ставится при отсутствии беременности у супружеской пары в течение 12 месяцев при незащищенной половой жизни (гормональные, негормональные и другие виды предохранения от беременности). У женщин старше 35 лет обследование возможно начать через 6 месяцев отсутствия беременности. Неразумно откладывать обследование у супружеских пар, когда причина бесплодия уже известна (аменорея, подтвержденная патология маточных труб и эндометриоз).

Показатель частоты бесплодного брака в различных странах мира и в РФ составляет 8–18%, не имея тенденции к снижению. В результате – миллионы супружеских пар репродуктивного возраста значительную часть своей совместной жизни посвящают обследованию и лечению бесплодия.

Алгоритмы диагностики бесплодного брака позволяют выявить более 36 факторов, вызывающих нарушение репродуктивной функции мужчин и женщин. В структуре бесплодного брака частота женского бесплодия составляет 75%, мужского – 45%, а сочетание женского и мужского факторов – 33%. Частота причин женского бесплодия многие годы остается постоянной. Первое место принадлежит трубно–перитонеальным факторам (70%), второе – генитальному эндометриозу (38%) и третье – эндокринным нарушениям менструального цикла (26%), которые у каждой 4–й пациентки являются причинами развития патологии эндометрия.

В клинике бесплодия агонисты гонадотропного релизинг–гормона наиболее часто применяются при лечении пациенток с генитальным эндометриозом, гиперластическими процессами эндометрия (ГПЭ) и в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Выделить гонадотропный релизинг–гормон (ГнРГ) и расшифровать его структуру в начале 70–х годов прошлого века удалось двум группам ученых под руководством R. Guillemin и E. Shally. Было установлено, что ГнРГ представляет собой декапептид. Эндогенный ГнРг в течение суток секретируется аркуатными ядрами гипоталамуса в пульсирующем (цирхоральном) режиме с частотой пульсовых выбросов 60–90 минут и оказывает стимулирующее действие на секрецию ФСГ и ЛГ посредством связывания с рецепторами, расположенными на поверхности гонадотрофов аденогипофиза. В результате исследований, проведенных в последние годы, выявлены рецепторы к ГнРГ в гранулезных клетках и в клетках поверхностного эпителия яичников, что может обусловить непосредственное влияние гонадолиберина на фолликулогенез.

Практически одновременно с выделением ядер гипоталамуса и изучением свойств эндогенного ГнРГ был создан новый класс лекарственных препаратов – агонисты ГнРГ. Препараты являются синтетическими пептидами, в которых произведена замена одной из аминокислот, и обладают более выраженной биологической активностью, устойчивостью к разрушению энзимами и большей продолжительностью периода полураспада по сравнению с эндогенным ГнРГ. Так, если период полураспада натрального ГнРГ составляет 3,5 минуты, то у его синтетических аналогов он увеличивается до нескольких часов. Максимальный период полураспада среди всех а–ГнРГ отмечен у Диферелина (трипторелина) и составляет 7,5 часов.

Диферелин выпускается в виде двух лекарственных форм и трех дозировок (0,1, 3,75 и 11,25 мг) и в зависимости от дозы имеет свои показания к применению. Согласно данным о строении Диферелина микрогранулы Триптолерина заключены в микросферы из биодеградируемой полимеразной сети (молочная и полигликолиновая кислоты). Диаметр микросфер зависит от дозы препарата. Так, при дозе 3,75 мг диаметр микросфер составляет 20 микрон, а при дозе 11,75 мг – 70 микрон, что и определяет продолжительность воздействия вводимого препарата.

Диферелин 0,1 мг применяется ежедневно в виде подкожных инъекций и показан:

• для лечения некоторых форм женского бесплодия;

• при проведении стимуляции овуляции в сочетании с гонадотропными препаратами (чМГ, чХГ, р ФСГ) в программе ЭКО.

Диферелин 3,75 мг назначается 1 месяц в виде в/м инъекций при:

• генитальном и экстрагенитально эндометриозе,

• предоперационной подготовке пациенток с миомой матки,

• женском бесплодии в программе ЭКО,

• раке предстательной железы,

• преждевременном половом созревании.

Диферелин 11,25 мг назначается 1 раз в 3 месяца в/м для лечения:

• рака предстательной железы с метастазами;

• генитального и экстрагенитального эндометриоза.

Депо–формы Диферелина (3,75 мг и 11,25 мг) обеспечивают равномерное высвобождение препарата, соответственно, в течение 1 или 3 месяцев. Сразу же после введения депо–форм в течение первых 3–х дней происходит резкое повышение концентрации ФСГ и ЛГ, максимальный уровень гормонов регистрируется уже через 4 часа после введения Диферелина. Постепенное снижение содержания гонадотропных гормонов ниже исходного уровня отмечается к концу второй недели лечения и сохраняется весь период назначения препарата. Яичники в течение первых дней также реагируют повышением концентрации эстрадиола, уровень которого постепенно снижается до уровня гормона, характерного для женщин периода постменопаузы. В ответ на введение Диферелина содер­жание ингибина снижается параллельно снижению уровня эстрогенов.

Сохранение высокой концентрации активного вещества за счет его постепенного высвобождения позволяет вводить Диферелин в дозе 3,75 мг через 27–28 дней, а в дозе 11, 25 мг – через 90 дней. Длительность терапии препаратом составляет 3–6 месяцев и зависит от гинекологической патологии и возраста пациентки. Лекарственная «блокада» аденогипофиза носит временный характер. и после прекращения лечения (последняя инъекция Диферелина) восстановление функции яичников и овуляции происходит в среднем на 58–й день. Первая менструация в подавляющем большинстве случаев наступает на 70–й день после последней инъекции Диферелина. В 2–5% случаев при лечении женского бесплодия, обусловленного эндометриозом, беременность может наступить через 1,5–2 месяца после прекращения лечения без менструации.

Наиболее широкое применение Диферелин нашел в клинике женского бесплодия при лечении следующих нозологий: генитальный эндометриоз, программа экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), подготовка пациенток с миомой матки с/ без бесплодия к оперативному вмешательству с помощью лапароскопии.

Эндометриоз – заболевание, которое развивается на фоне нарушенного гормонального и/или иммунного гомеостаза и характеризуется ростом и развитием ткани, идентичной по структуре и функции эндометрию, вне полости матки. Эктопический эндометрий обладает выраженной клеточной активностью и склонностью к разрастанию и формированию спаечного процесса в малом тазу.

Генитальный эндометриоз является одним из наиболее частых гинекологических заболеваний и развивается в различные периоды жизни женщины. Пик заболевания приходится на репродуктивный период: у женщин этой возрастной группы наиболее часто это является причиной бесплодия.

Частота эндометриоза наиболее высокая у женщин с регулярным ритмом менструаций около 60%. У пациенток с олигоменореей заболевание встречается в 3–5% случаев и практически отсутствует у женщин с нарушенями менструального цикла по типу аменореи.

В зависимости от локализации различают экстра-генитальный и генитальный эндометриоз. Генитальный эндометриоз, в свою очередь, может быть наружным и внутренним (аденомиоз). Наружный эндометриоз – это расположение эндометриоидных гетеротопий на брюшине малого таза, маточных трубах и яичниках. Внутренний эндометриоз – разрастание эндометриоидных имплантов в толще миометрия матки.

Клиническая картина генитального эндометриоза зависит от формы заболевания. Характерными симптомами являются дисменорея, диспареуния, дисхезия, болезненный половой акт и бесплодие. Нару-шение менструального цикла в виде скудных кровянистых выделений до и после менструаций и/или меноррагия в сочетании с дисменореей являются признаками аденомиоза.

Бесплодие у данной группы больных может быть обусловлено только эндометриозом или его сочетанием с трубно–перитонеальной патологией, которая представлена нарушением проходимости маточных труб, спаечным процессом в малом тазу и снижением сократительной активности маточных труб. Эндокрин­ные нарушения в 22–25% случаев обусловлены неполноценной лютеиновой фазой цикла (НЛФ). Иммунные факторы, приводящие к нарушению процессов имплантации, обусловлены изменением соотношения показателей клеточного и гуморального иммунитета. В исследованиях последних лет у больных с аденомиозом и сочетанной патологией матки (аденомиоз и миома матки) выявлен резко сниженный уровень апоптоза в сочетании с высокой пролиферативной активностью стромальных и эпителиальных клеток в очагах аденомиоза, а также в клетках гиперплазированного эндометрия.

Диагностика генитального эндометриоза и аденомиоза включает в себя последовательное применение методов клинического, гинекологического, гормонального и ультразвукового обследования. Окончатель­но диагноз наружного генитального эндометриоза, степени распространения спаечного процесса и состояния маточных труб подтверждается при лапароскопическом обследовании. Для диагностики аденомиоза проводится гистероскопия в I фазе менструального цикла. Только после подтверждения диагноза генитального эндометриоза решается вопрос о назначении медикаментозной терапии. Выбор лекарственной группы зависит от возраста, особенностей сочетанной патологии и репродуктивной функции пациентки.

АГн–РГ, в том числе и Диферелин, для лечения генитального эндометриоза в клинике женского бесплодия применяются уже более 20 лет. Длительность назначения Диферелина в зависимости от дозировки (3,75 мг или 11,25 мг) у этих пациенток составляет 3–6 месяцев. На фоне терапии Диферелином у большинства пациенток уже после первой иньекции уменьшаются или полностью исчезают боли, симптомы диспареунии и улучшается качество сексуальной жизни.

После отмены препарата восстановление овуляции и максимальное количество беременностей наступает в течение первых 12 месяцев при условии сохраненной проходимости маточных труб и отсутствии спаечного процесса в малом тазу. Частота наступления беременности у пациенток репродуктивного возраста после комплексной терапии (лапароскопия и последующее назначение Диферелина) составляет 28– 62% и зависит от возраста супругов, стадии эндометриоза и наличия сопутствующей патологии малого таза.

При наблюдении за пациентками в течение 1,5–2–х лет после прекращения терапии Диферелином частота рецидивов заболевания составляет не более 20%.

Миома матки является самым частым заболеванием у женщин позднего репродуктивного возраста. При профилактических осмотрах миома матки выявляется впервые в 1–5% случаев, в группе гинекологических больных – в 30–35%, у пациенток с бесплодием – в 18–24% случаев. С годами частота миомы матки увеличивается – быстрый рост миомы матки чаще всего начинается после 35 лет.

Этиология миомы матки до настоящего времени окончательно не изучена. Известен традиционный взгляд на дисгормональную природу миомы матки. Определение цитоплазматических рецепторов в ткани опухоли позволяет отметить, что миома матки может быть чувствительна к эстрогенам и прогестерону.

С момента появления аГн–РГ изучается возможность применения данного вида препаратов в репродуктивной медицине, в частности, у пациенток с миомой матки. В этом отношении интерес представляет группа женщин с бесплодием и миомой матки. По данным клинических исследований, причиной нарушения репродуктивной функции у данного контингента больных является как наличие миоматозных узлов, деформирующих полость матки и нарушающих процессы имплантации, так и сочетание с другими факторами. При обследовании женщин, страдающих бесплодием, установлено, что только у 32% из них миома матки является единственной патологией. У 68% пациенток миома матки сочетается со спаечным процессом в малом тазу, патологией маточных труб, генитальным эндометриозом и гормональными нарушениями. Согласно алгоритмам обследования бесплодных супружеских пар лапароскопия является обязательным методом диагностики причин женского бесплодия, при проведении которой удаляются миоматозные узлы. Считают, что удаление миомы разрывает патологический круг гормональных нарушений и расширяет возможности терапии, способствуя более успешному восстановлению репродуктивной функции женщины.

Существуют два подхода к ведению пациенток с миомой матки и бесплодием. У пациенток с небольшими и единичными миоматозными узлами лапароскопическая миомэктомия проводится без предварительной гормональной подготовки. В тех случаях, когда миоматозные узлы множественные, больших размеров, с целью подготовки к лапароскопии в течение 1–3 месяцев возможно назначение Диферелина. Уменьшение размеров узлов позволяет удалить их с минимальной травмой матки, снижает кровопотерю во время операции и способствует снижению осложнений в послеоперационном периоде. Предоперационная подготовка Диферелином позволяет нормализовать уровень гемоглобина и ликвидировать анемию. Отдаленные результаты наблюдения за этими пациентками свидетельствуют о повышении частоты наступления беременности в группе женщин, которым до операции назначались аГн–РГ (соответственно 18 и 32%). Следует помнить, что после оперативного удаления миоматозых узлов, в зависимости от их количества и глубины поражения стенок матки, необходимо четко определить сроки возможного наступления беременности во избежание разрыва матки во время беременности.

Программа ЭКО – в настоящее время является одним из методов лечения бесплодного брака, в которых Диферелин применяется практически в каждом протоколе стимуляции овуляции.

Основной целью назначения Диферелина в дозе 3,75 мг или 0,1 мг является подавление пиков ЛГ и пре­дотвращение преждевременной овуляции. У некоторых групп пациенток с бесплодием, в частности, при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), сниженной гормональной функции яичников и др., применение Диферелина в протоколах стимуляции овуляции предупреждает появление «паразитарных» выбросов ЛГ, что значительно улучшает качество ооцитов. В настоящее время в клинике ЭКО применяются длинный и короткий протоколы стимуляции. Диферелин назначают в режиме длительного применения в дозе 3,75 мг внутримышечно с середины лютеиновой фазы цикла, предшествующего стимуляции с последующим назначением препаратов гонадотропных гормонов (ФСГ/ЛГ) на фоне продолжающегося введения агонистов. Короткий протокол стимуляции овуляции заключается в одновременном введении Диферелина в дозе 3,75 мг или 0,1 мг и гонадотропных гормонов с 1–го дня менструального цикла. В настоящее время не существует каких–либо конкретных критериев и рекомендаций по выбору того или иного протокола. Препараты и схемы стимуляции подбираются врачом индивидуально с учетом возраста пациентки, длительности нарушения репродуктивной функции, причин бесплодия и т.д. Тем не менее считают, что длинный протокол не показан женщинам, которые входят в группу «риска» по развитию синдрома гиперстимуляции.

Преимуществом протоколов стимуляции с аГн–РГ является снижение уровня андрогенов на фоне применения препаратов и после их отмены, что повышает эффективность лечения бесплодия у пациенток с различными видами гиперадрогении.

Таким образом, введение в клиническую практику аГн–РГ, в частности, Диферелина, и применение их в различных областях гинекологии и репродуктивной медицины является эффективным и в ряде ситуаций необходимым. Дальнейшие исследования и дискуссии о возможностях назначения этих препаратов, разработка новых подходов и направлений у пациенток с гинекологической патологией будут способствовать повышению эффективности регуляции и восстановления репродуктивной функции.

Литература

1. Адамян Л.В, Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы. М.: Медицина, 2006 , с. 45–139; 216–313.

2. Амбулаторно–поликлиническая помощь в акушерстве и гинекологии (под ред. И.С.Сидоровой). М. МЕДпресс, 2009, с.493–514.

3. Гинекология. Национальное руководство. М., ГОЭТАР–Медиа, 2007, с. 589–592.

4. Де Черни А.Х. Акушерство и гинекология. II.Гинекология. М., МЕДпресс–информ, 2009. с. 152–193; 271–292.

5. Петерс К. Эндометриоз в гинекологической практике. – Врач–гинеколог, вып. 4, июль, с. 3–4.

6. Руководство ВОЗ по стандартизации обследования бесплодных супружеских пар. – М.: МЕДпресс, 1997, 91С.

7. Черн П.Т.К., М.Гоулдстайн, З.Роузенвэкс. Секреты репродуктивной медицины. М., МЕДпресс, 2006, с. 209–216; 250–254.