Анемия беременных: патогенез и принципы терапии

Геворкян М.А., Кузнецова Е.М.

Анемия (греч. αναιμία, малокровие) — группа клинико–гематологических заболеваний, для которых характерно снижение концентрации в единице объема крови, чаще при одновременном уменьшении числа (или общего объема эритроцитов). Клинически – это состояние, проявляющееся бледностью кожи и слизистых разной степени выраженности. При этом необходимо наличие двух условий: первое – бледность должна быть не только общей, но и постоянной; и второе – кожа и слизистые не должны быть отечными [11].

Наиболее распространенные формы анемий могут быть объединены в три основные группы [17].

I. Анемия в результате кровопотери. В этой группе пациенток разграничение проводится между анемией, возникающей в результате острого кровотечения, при котором гематологические показатели первоначально находятся в пределах нормы в результате одновременной потери как плазмы крови, так и ее форменных элементов, и анемией, развивающейся вследствие хронических кровопотерь. В последнем случае обнаруживается низкий уровень гемоглобина и гематокрита. Без восполнения запасов железа длительные кровопотери приводят к его дефициту, вследствие чего развивается гипохромная микроцитарная анемия.

II. Анемии вследствие угнетения или нарушения эритропоэза. К основным заболеваниям этой группы относятся как различные формы железодефицитной анемии, так и анемии, обусловленные нарушением утилизации железа. Среди них различают: анемии на фоне инфекций (гипохромные и микроцитарные), анемии при заболеваниях почек и дефиците эритропоэтина (как правило, нормохромные и нормоцитарные), анемии при поражении костного мозга (гипопластические или апластические) и анемии, вызванные дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты (мегалобластные или макроцитарные).

III. Анемия вследствие повышенного разрушения эритроцитов и гемолиза. Самыми частыми заболеваниями в этой группе считаются врожденные и приобретенные нарушения мембраны эритроцитов, врожденные дефекты метаболизма эритроцитов, а также анемии, вызванные различными нарушениями синтеза гемоглобина (гемоглобинопатии).

Клиническая практика показывает, что в настоящее время в истории болезни беременных с анемическим состоянием чаще всего вписывают диагноз «anemiagravidarum». Термин «анемия» без детализации не определяет конкретного заболевания, то есть ее следует считать одним из симптомов описанных выше различных патологических состояний. Следует установить, идет ли речь о гемопатии или об одном симптоме, появление анемии предшествует или сопровождает беременность, находится ли она с беременностью в причинной связи или же беременность сама по себе сделала ее очевидной.

Под «анемиями беременных»; понимают ряд состояний, возникающих во время беременности, осложняющих ее течение и обычно прекращающихся при завершении беременности.

По определению Всемирной Организации Здраво­охранения (ВОЗ, 1972), во время беременности диагноз анемии, независимо от причины, правомерен при уровне гемоглобина ниже 110 г/л, а в послеродовом периоде – ниже 100 г/л.

Рекомендации американских Центров по контролю заболеваний принимают во внимание факт физиологического снижения концентрации гемоглобина во время беременности. То есть следует учитывать гидремию, при которой число форменных элементов и гемоглобина остается прежним, но увеличивается объем жидкой части крови (в среднем на 40%).Таким образом, во второй половине беременности может определяться относительная анемия. От истинной анемии она отличается отсутствием морфологических изменений эритроцитов. Однако часто у беременных развивается именно истинная анемия.

Согласно опубликованным данным распространенность анемии во время беременности в развивающихся странах колеблется от 35 до 56% в Африке, от 37 до 75% в Азии и от 37 до 52% в Латинской Америке. В индустриальных странах уровень распространенности данного заболевания составляет 18%.

В Москве, Санкт–Петербурге и многих других городах России ее выявляют у 40% будущих матерей. По данным МЗ РФ, за последние 10 лет частота анемии увеличилась в 6,3 раза. Около 90% всех анемий у беременных приходится на долю железодефицитной (ЖДА).

Резорбция железа – это комплексный процесс, еще не изученный во всех деталях. Всасывание происходит в основном в 12–перстной кишке и в верхних отделах тонкой кишки. При этом различают механизм резорбции для железа, связанного с гемоглобином, и для не содержащих гем соединений железа. До 20% железа гема поглощается в неизмененном виде мукоидной клеткой кишечного эпителия. В ней происходит распад гема и высвобождение железа. Всасывание негемового железа осуществляется в несколько этапов: захват железа мембраной эпителиальных клеток, связывание железа с внутриклеточным переносчиком, перенос через серозную поверхность клеток и последующее связывание с трансферрином, который осуществляет транспорт железа в организме. Этот белок переносит железо из желудочно–кишечного тракта к эритрокариоцитам костного мозга, в тканевые депо. Трансферрин осуществляет также обратный транспорт железа в костный мозг из тканевых депо и из макрофагов, где происходит реутилизация железа из естественно разрушающихся эритроцитов. Железо, доставленное трансферрином в костный мозг, поступает в митохондрии нормобластов. Там происходит взаимодействие железа с протопорфирином с образованием гема. Соединение гема с полипептидными цепями глобина приводит к синтезу в нормобластах гемоглобина [6].

В развитии железодефицитных анемий (ЖДА) различают несколько этапов. Сначала происходит мобилизация железа из «мест хранения», в результате его запасы расходуются, а эритропоэз поддерживается на нормальном уровне. При истощении депо наступает этап железодефицитного эритропоэза со снижением уровня железа сыворотки крови, повышением в эритробластах внутриклеточного уровня свободного протопорфирина, с развитием гипохромии и микроцитоза, снижением концентрации гемоглобина. При этом тяжелая степень анемии встречается реже, чем легкая и средняя [4].

Большая часть развития ЖДА у беременных обусловлена увеличением потребности в железе. Во время беременности потребность в железе организма матери составляет 240 мг из расчета 0,8 мг в сутки. Кроме того, железо используется для выработки дополнительного гемоглобина, мобилизуется на нужды плода, расходуется на построение плаценты, откладывается в мышце матки, потеря железа происходит также при родах, в послеродовом периоде и лактации. Таким образом, невосполнимая потеря железа при каждой беременности составляет примерно 700 мг. Происходит обеднение депо железа на 50%. Потребность железа во время беременности возрастает: в I триместре она равна 1 мг/сут., во II – 2 мг/сут., в III – 3–5 мг/сут. Особенно возрастает потребность в железе с 16–й по 20–ю недели беременности, когда начинается костномозговое кроветворение у плода и увеличивается масса крови в материнском организме [22].

В послеродовом периоде ситуация усугубляется из–за потери крови. Даже в современном акушерстве кровопотеря, объем которой превышает 500 мл, встречается нередко. Различные методики, используемые сегодня – стимуляция родов, применение перидуральной анестезии, тенденции к рождению крупных плодов, и увеличение оперативных методов родоразрешения могут приводить к более тяжелым кровотечениям [17].

Нарушение обмена железа связывают также с высоким уровнем эстрогенов при беременности, которые влияют на утилизацию железа [13].

Помимо вышеизложенного, ситуацию могут осложнять различные факторы или их сочетание: снижение поступления железа с пищей вследствие неправильного питания, нарушения всасывания железа в связи с хроническими заболеваниями ЖКТ, хроническими инфекционными заболеваниями (ревматизм, гепатохолецистит, пиелонефрит), выраженной рвотой у беременных. Имеют значение часто повторяющиеся кровотечения, особенно при предлежании плаценты. Истощение депо железа в организме наступает в результате часто следующих друг за другом беременностей, длительной лактации, многоплодной беременности [18].

Отмечена также сезонность ее развития: анемия возникает преимущественно в зимне–весенние месяцы и связана с недостатком витаминов в продуктах питания.

Клиническая картина заболевания включает в себя признаки, характерные для анемии, и симптомы тканевого дефицита железа. Беременные жалуются на слабость, одышку и обмороки при небольшой физической нагрузке, возможны головокружения, мелькание мушек перед глазами. Трофические расстройства связаны с дефицитом ферментов, содержащих железо, и проявляются выпадением волос и ломкостью ногтей, извращением вкуса, обонянием. Возникают циркуляторные изменения, направленные на повышение оксигенации тканей, а именно: увеличение объема плазмы, сердечного выброса, скорости кровотока и частоты сердечных сокращений [22].

Оценка тяжести анемии. В зависимости от степени снижения гемоглобина по М.М. Шехт­ма­ну (2007) анемию подразделяют на три степени тяжести:

• легкая – 110–91 г/л

• среднетяжелая – 90–81 г/л

• тяжелая – ниже 80 /лI

Обнаружение анемии у беременной требует обязательного уточнения ее характера и причины. Истинная ЖДА беременных, как правило, развивается после 20–й недели беременности.

Установлено влияние ЖДА на течение беременности и родов и развитие плода. Имеется связь между анемией и токсикозами беременных, которые наблюдаются в 1,5 раза чаще. Поздние токсикозы развиваются у 40% беременных с ЖДА [1,2]. Частота преждевременного прерывания беременности колеблется от 15 до 42%. Часто наблюдается многоводие, особенно при тяжелых формах анемии.

Роды у каждой третьей женщины осложняются несвоевременным излитием вод, у 15% – слабостью родовых сил; повышенная кровопотеря в родах наблюдается у 10% женщин.

Учитывая характер осложнений в процессе родов, акушерская тактика состоит в проведении своевременной профилактики кровотечения в послеродовом и раннем послеродовом периодах. Даже небольшая кровопотеря плохо переносится роженицами и может быть причиной коллапса. Послеродовый период осложняется септическими осложнениями у 12% и гипогалактией – у 39% [3].

ЖДА беременных сочетается с внутриутробной гипоксией, гипотрофией, анемией плода, что связано с пониженной оксигенацией. У детей, родившихся от матерей с ЖДА, часто наблюдается угнетение эритропоэза, что ведет к развитию гипохромной анемии в первый год жизни [15].

Лечение ЖДА беременных основывается на применении препаратов железа и рациональном питании. Рекомендуется диета с использованием продуктов, содержащих большое количество железа, таких как мясо, хлеб, изделия из бобов и сои.

Но учитывая, что всасывание пищевого железа огра­ни­чено, основным методом лечения является назначение препаратов железа.

Общие подходы к коррекции железодефицита и выбору препарата. Учитывая, что при развитии ЖДА всасывание железа увеличивается по сравнению с нормой и составляет 25–30% (при нормальных запасах железа – всего 3 – 7%), терапевтическая доза должна составлять от 100 до 300 мг двухвалентного железа в сутки. Применение более высоких доз не имеет смысла, поскольку всасывание железа при этом не увеличивается [9].

Предпочтительны препараты для приема внутрь по сравнению с медикаментами для парентерального введения, которые чаще вызывают побочные реакции.

Современные требования к железосодержащим препаратам для внутреннего применения [5,9]:

1. Высокое содержание элементарного железа в единице лекарственной формы.

2. Использование той соли железа, которая обладает наивысшей биодоступностью (общепризнано – сульфат железа).

3. Использование специальных подходов для повышения биодоступности железа:

а) препараты железа лучше принимать с аскорбиновой кислотой, которая поддерживает железо в двухвалентном состоянии;

б) замедление всасывания и обеспечение его независимости от pH среды и ферментов осуществляется использованием пластической матрицы или проницаемого матрикса;

в) добавление в препараты железа фолиевой кислоты, цианокобаламина и других витаминов группы В усиливает гемопоэз и утилизацию железа.

Аскорбиновая кислота выступает в роле восстановителя, препятствуя окислению ионизированного железа до закисного.

Пластическая матрица «градумет» и проницаемый матрикс «дурулес» обеспечивают постепенное высвобождение железа из лекарственной формы, пролонгированную абсорбцию и ее независимость от условий ЖКТ (pH, активность ферментов).

4. Отсутствие или низкая частота побочных эффектов.

5. Оптимальное соотношение эффективность/стоимость.

Эффект лечения проявляется не ранее, чем через 3 недели: увеличивается показатель гемоглобина, нормализация его наступает через 1 месяц и позднее. Однако самочувствие больных улучшается уже через 5–6 дней после начала лечения.

Этапы лечения включают: купирование анемии (восстановление нормального уровня гемоглобина), терапию насыщения (восстановление запасов железа в организме), поддерживающую терапию малыми дозами для сохранения нормального уровня всех фондов железа [7,8].

Препараты железа для парентерального введения назначают лишь по показаниям, к которым относятся непереносимость препарата при приеме per os, нарушение всасывания в кишечнике вследствие хронического энтерита или резекции тонкой кишки, а также обострение язвенной болезни двенадцатиперстой кишки.

Проведенные исследования, касающиеся лечения ЖДА у беременных [6,10,12,14,16,18], привели к выводу, что наиболее оптимальным (т.е. отвечающим всем вышеуказанным требованиям) является препарат Сорбифер Дурулес.

Препарат содержит 320 мг сульфата железа, соответствующего 100 мг двухвалентного железа, что уже выгодно характеризует его по первому и второму пункту в сравнении с другими препаратами [19]. Часто при коррекции ЖДА не учитывается содержание элементарного железа в препарате. Так, например, в Венгрии, где производятся такие препараты, как Сорбифер и Ферроплекс, уже давно точно определено место каждого: Ферроплекс – это лечение анемий у детей до 12 лет, Сорбифер – лечение анемий у пациентов старше 12 лет. Это четкое разделение связано с тем, что Ферроплекс содержит 10 мг двухвалентного железа в таблетке, а Сорбифер – 100 мг. Детям нужно меньше железа, чем взрослым (расчет дозы ведется исходя из массы тела), поэтому дети получают Ферроплекс [15]. Зачем назначать 10 таблеток вместо одной?

Существенным требованием к препаратам железа для приема внутрь является удобство их применения и хорошая переносимость, что позволяет обеспечивать комплайнс больного. Высокое содержание двухвалентного железа в препарате позволяет принимать данный препарат 1–2 раза в сутки, что делает его более предпочтительным по сравнению с другими известными железосодержащими препаратами с меньшим количеством железа [14,16].

Наличие в препарате аскорбиновой кислоты создает более благоприятные условия для всасывания железа в кишечнике и для его лабильного связывания с трансферрином. Поэтому препараты железа, содержащие аскорбиновую кислоту, следует считать более предпочтительными даже при меньшем содержании в них двухвалентного железа. В отличие от некоторых других препаратов железа, содержащих аскорбиновую кислоту (Ферроплекс, Фенюльс), Сорбифер содержит более высокое количество аскорбиновой кислоты (60 мг), что улучшает всасывание железа и обеспечивает его более высокую биодоступность.

Что касается добавления в состав препаратов железа фолиевой кислоты и цианокобаламина, ученые еще не пришли к единому мнению.

Так, Cohen (1996) и Dudek (2001) подчеркивают, что фолиевая кислота и цианокобаламин, входящие в состав ферропрепаратов, стимулируют гемопоэз и активизируют синтез гемоглобина в организме человека. В открытом контролируемом исследовании Agarwalet Al. (2003) продемонстрировал более высокую эффективность лечения ЖДА при комбинировании железа с фолиевой кислотой. В мультицентровом двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании [Juarez–Vazquez et. al., 2002] убедительно показано, что присоединение фолиевой кислоты к ферротерапии приводит к быстрому увеличению уровня гемоглобина и нормализации показателей ферростатуса [5].

Однако в связи со значительным депо витамина В12 в организме развитие беременности не вызывает его дефицита. Поэтому сочетание беременности и мегалобластной анемии, обусловленной недостатком витамина В12, выявляется не столь часто [22].

Некоторые ученые пришли к заключению, что при диагностике ЖДА следует назначать препараты железа с контролем лабораторных показателей через месяц. Если коррекция анемии недостаточна и после повторного обследования диагностируют дефицит железа в сочетании с дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты, только при таком диагнозе препараты железа (ПЖ) назначаются в комплексе с витамином В12 и фолиевой кислотой [7,11]. Объясняется это тем, что в условиях дефицита железа в организме стимуляция эритропоэза приводит к образованию неполноценных эритроцитов.

Комбинации ПЖ с витамином В12 и фолиевой кислотой, а также ПЖ, содержащих фолиевую кислоту, не оправданы, так как фолиеводефицитная анемия у беременных возникает редко и имеет специфические клинико–лабораторные признаки [8].

При выборе ПЖ важна и технология его производства. Современная технология изготовления основана на содержании действующего вещества в биологически инертной пластиковой субстанции («дурулес»). Высво­бождение действующего вещества происходит постепенно – вначале из поверхностных, а затем из более глубоких слоев. После полного высвобождения опустевший носитель разрушается и элиминируется из кишечника. Равномерное постепенное высвобождение железа в малых количествах способствует меньшему раздражению слизистой кишечника и лучшей переносимости препарата. Среди побочных действий отмечаются диспептические явления (тошнота, чувство тяжести в подложечной области), которые полностью исчезают после уменьшения дозы до 1 таблетки в сутки. Кроме того, риск развития побочных эффектов становится меньше в связи с возможностью уменьшения длительности «насыщающей» терапии препаратом с учетом быстрых темпов прироста гемоглобина [4,6].

С точки зрения фармакоэкономики Сорбифер Дурулес оказался также наиболее предпочтительным для лечения железодефицитной анемии – 31 рубль на 1 грамм двухвалентного железа (январь 2007 г.) [12]. Для того, чтобы эффективно экономить, приходится считать. Расчеты следующие: упаковка содержит 5000 мг двухвалентного железа [19] (50 таблеток по 100 мг). Таким образом, по содержанию двухвалентного железа 1/5 упаковки Сорбифера равна 1 г двухвалентного железа.

И если учесть аптечную стоимость 273,8±5,6 руб. (по данным на 2011 год): 1/5 упаковки Сорбифера х 273,8 руб. = 54,76 руб. Один грамм двухвалентного железа в Сорбифере Дурулес стоит 54,76 рублей, в то время как в других препаратах этот же грамм стоит 80–100 рублей. Экономия начинается тогда, когда мы начинаем считать!

Таким образом, Сорбифер Дурулес является высокоэффективным железосодержащим препаратом для лечения больных ЖДА, важным достоинством которого является возможность применения его в амбулаторных условиях. Прием в количестве 1–2 таблетки в сутки обеспечивает высокий среднесуточный прирост уровня гемоглобина, что позволяет сократить сроки лечения, уменьшить его стоимость и риск развития побочных эффектов. Хорошая переносимость препарата и удобный режим его дозирования обеспечивают высокий комплайнс больных при назначении лечения.

Литература

1. MargaretP.R. etal. Abnormalironparametersinthepregnancysyndromepreeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. V.187. p. 412–418.

2. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Мурашко Л.Е., Сопоева Ж.А. Коррекция железодефицитных состояний у беременных с гестозом // Проблемы репродукции 2002; 6: 30–34.

3. Бурлев В.А., Орджоникидзе Н.В., Соколова М.Ю., Сулейманова И.Г., Ильясова Н.А. Возмещение дефицита железа у беременных с бактериально–вирусной инфекцией. 2006.

4. Волков B.C., Кириленко Н.П. Железодефицитные состояния. Кардиология, N6, т.31, 1991, с 64–67.

5. Городецкий В.В., Годулян О.В. Железодефицитные состояния и железодефицитная анемия: лечение и диагностика. Методические рекомендации. Медпрактика–М.М.2005.

6. Гороховская Г.Н., Пономаренко О.П., Парфенова Е.С. Состояние сердечно–сосудистой системы при железодефицитных анемиях. Кремлевская медицина, клинический вестник, N2, 1998, с. 34–37.

7. Дворецкий Л.И. / Железодефицитные анемии. Русский медицинский журнал, 1997, т. 5, № 19, с. 1234–1242.

8. Дворецкий Л.И. / Лечение железодефицитной анемии. Русский медицинский журнал, 1998. т. 6, №20 с. 1312–1316.

9. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии, Москва, 1999.

10. Дворецкий Л.И., Колендо С.Е.. в лечении железодефицитных анемий. Международный Медицинский Журнал N 3–4’99

11. Димитр Я. Димитров. Анемии беременных. 1977.

12. Женская консультация. Пoдpeд. В. Радзинского. Гэотар–Медиа.2009.166–176

13. Идельсон Л.И. / Гипохромные анемии. Медицина. 1981,115–127.

14. Комиссаров А.Л. Аптечный рынок железосодержащих препаратов

15. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Железодефицитные анемии у детей. Москва, 1999, с. 25–27.

16. Краснопольский В.И., Логутова Л.С, Бирюкова Н.ВЭффективность применения железосодержащего препарата Сорбифердурулес у беременных. Российский вестник акушера–гинеколога, №5,2004.

17. Хух Р., Брейман К. Анемия во время беременности и в послеродовом периоде. Триада. 2007.

18. Серов В.Н., Оржоникижзе Н.В. Анемия–акушерские и перинатальные аспекты // РМЖ 2004; 12: 1.

19. СправочникВидаль, 2010.

20. Хитров М.В., Охапкин M.Б., Ильяшенко И.Н. Пособие для врачей и Интернов. Ярославль 2002.

21. Чучалина А.Г., Белоусов Ю.Б., Яснецова В.В. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. 2006.

22. М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. 2007.