Железодефицитные состояния в акушерско–гинекологической практике

Коноводова Е.Н., Докуева Р.С–Э., Якунина Н.А.

Железодефицитная анемия (ЖДА) – гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина вследствие дефицита железа и проявляющийся анемией и сидеропенией, а также развитием трофических нарушений в органах и тканях. По данным ВОЗ, ЖДА выявляется более чем у 2 млрд. человек, большая часть из них – женщины и дети. В развитых странах Европы и на территории России около 12% женщин фертильного возраста страдают ЖДА, а скрытый дефицит железа наблюдается почти у половины данной категории женщин [5,13,20]. По данным Минздрав­соц­развития РФ, в России каждый третий ребенок и практически каждая беременная и кормящая женщина страдают железодефицитной анемией разной степени тяжести [1,2]. До настоящего времени проблема анемии в полной мере не решена ни в одной стране мира, поэтому поиск ее решения является одной из серьезнейших задач в современной медицине.

ЖДА связана с физиологической ролью железа в организме и его участием в процессах тканевого дыхания. Оно входит в состав гема – соединения, способного обратимо связывать кислород. Гем представляет собой простетическую часть молекулы гемоглобина и миоглобина, который связывает кислород, что необходимо для сократительных процессов в мышцах. Организм человека содержит от 4 до 5 г железа в форме геминовых и негеминовых соединений. Сре­ди геминовых наибольшее количество, примерно 3000 мг, находится в гемоглобине, 25 мг содержится в дыхательных ферментах клеток (цитохромы, каталаза, перо­ксидаза). В то же время организм располагает богатым резервом негеминовых соединений – до 1500 мг, которые в форме ферритина и гемосидерина отлагаются в печени, селезенке и костном мозге. К ним относится сывороточное железо, предназначенное для пополнения суточных затрат железа. В депонировании железа в организме главную роль играют ферритин и гемосидерин. Транспорт железа в организме осуществляет белок трансферрин [1,17,18].

Железо, как и некоторые другие микроэлементы, выделяется из организма в очень небольших количествах (1–1,5 мг), так как эндогенный обмен почти полностью происходит за счет железа, содержащегося в гемоглобине, где оно получается при физиологической деструкции старых эритроцитов в костном мозге. Гемолиз осуществляется макрофагами, а расщепление гемоглобина протекает в двух направлениях с образованием продуктов, содержащих и не содержащих железо.

Причиной дефицита железа является нарушение его баланса в сторону преобладания расходования железа над поступлением, наблюдаемое при различных физиологических состояниях или заболеваниях:

• кровопотери различного генеза,

• повышенная потребность в железе,

• нарушение усвоения железа,

• врожденный дефицит железа,

• нарушение транспорта железа вследствие дефицита трансферрина.

Повышенное расходование железа, вызывающее развитие гипосидеропении, чаще всего связано с кровопотерей или с усиленным его использованием при некоторых физиологических состояниях (беременность, период быстрого роста). У взрослых дефицит железа развивается, как правило, вследствие кровопотери. Чаще всего к отрицательному балансу железа приводят постоянные небольшие кровопотери и хронические скрытые кровотечения (5–10 мл/сут). Иногда дефицит железа может развиться после однократной массивной потери крови, превышающей запасы железа в организме, а также вследствие повторных значительных кровотечений, после которых запасы железа не успевают восстановиться.

Различают три стадии дефицита железа: предлатентный, латентный и манифестный [2,3,5,13].

Предлатентный дефицит железа в организме. На этой стадии в организме происходит истощение депо. Основной формой депонирования железа является ферритин – водорастворимый гликопротеиновый комплекс, который содержится в макрофагах печени, селезенки, костного мозга, в эритроцитах и сыворотке крови. Лабораторным признаком истощения запасов железа в организме является снижение уровня ферритина в сыворотке крови. При этом уровень сывороточного железа сохраняется в пределах нормальных значений. Клинические признаки на этой стадии отсутствуют, диагноз может быть установлен лишь на основании определения уровня сывороточного ферритина.

Латентный дефицит железа в организме. Если не происходит адекватного восполнения дефицита железа на первой стадии, наступает вторая стадия железодефицитного состояния – латентный дефицит железа. На этой стадии в результате нарушения поступления необходимого металла в ткани отмечается снижение активности тканевых ферментов (цитохромов, каталазы, сукцинатдегидрогеназы и др.), что проявляется развитием сидеропенического синдрома. К клиническим проявлениям сидеропенического синдрома относится извращение вкуса, пристрастие к острой, соленой, пряной пище, мышечная слабость, дистрофические изменения кожи и придатков и др.

На стадии латентного дефицита железа в организме более выражены изменения в лабораторных показателях. Отмечается истощение запасов железа в депо – снижение концентрации ферритина сыворотки, содержания железа в сыворотке и белках–переносчиках.

Сывороточное железо – важный лабораторный показатель, на основании которого возможно проведение дифференциальной диагностики анемий и определение тактики лечения. Следует помнить, что делать выводы о содержании железа в организме лишь по уровню сывороточного железа нельзя. Во–первых, потому что уровень сывороточного железа подвержен значительным колебаниям в течение суток, зависит от пола, возраста и др. Во–вторых, гипохромные анемии могут иметь различную этиологию и патогенетические механизмы развития, и определение лишь уровня сывороточного железа не дает ответа на вопросы патогенеза. Так, если при анемии отмечается снижение уровня сывороточного железа вместе со снижением ферритина сыворотки, это свидетельствует о железодефицитной этиологии анемии, и основной тактикой лечения является устранение причин потери железа и восполнение его дефицита. В случае сниженного уровня сывороточного железа и нормального уровня ферритина, следует предполагать железоперераспределительную анемию, при которой развитие гипохромной анемии связано с нарушением процесса высвобождения железа из депо. Назначение препаратов железа при данной анемии не только нецелесообразно, но может причинить вред больному.

Манифестный дефицит железа, или ЖДА, возникает при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляется симптомами анемии и гипосидероза [4,5,13].

Постановка диагноза манифестного дефицита железа основывается на клинических и гематологических признаках, среди которых снижение гемоглобина считается ведущим. Экспертами ВОЗ принята следующая классификация железодефицитной анемии [21]: анемия легкой степени тяжести – концентрация гемоглобина в крови от 110 до 90 г/л; умеренно выраженная анемия – концентрация гемоглобина в крови от 89 до 70 г/л; тяжелая анемия – концентрация гемоглобина в крови менее 69 г/л.

Наряду с определением концентрации железа в сыворотке диагностическое значение имеет оценка общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и насыщения трансферрина железом. У больных ЖДА отмечаются повышение ОЖСС, значительное повышение латентной железосвязывающей способности и уменьшение процента насыщения трансферрина. Поскольку запасы железа при развитии ЖДА истощены, отмечается снижение содержания в сыворотке ферритина – железосодержащего белка, уровень которого отражает величину запасов железа в депо. Снижение уровня ферритина в сыворотке является наиболее чувствительным и специфичным признаком дефицита железа [1,5,13].

Больные ЖДА отмечают общую слабость, быструю утомляемость, затруднение в сосредоточении внимания, иногда сонливость. Появляются головная боль пос­ле переутомления, головокружение. При тяжелой анемии возможны обмороки. Эти жалобы, как правило, зависят не от степени железодефицита, а от продолжительности заболевания и возраста больных.

ЖДА характеризуется изменениями кожи, ногтей и волос. Кожа обычно бледная, с легко возникающим румянцем щек, она становится сухой, дряблой, шелушится, легко образуются трещины. Волосы теряют блеск, сереют, истончаются, легко ломаются, редеют и рано седеют. Специфичны изменения ногтей: они становятся тонкими, матовыми, уплощаются, легко расслаиваются и ломаются, появляется исчерченность. При выраженных изменениях ногти приобретают вогнутую, ложкообразную форму (койлонихия).

Все эти признаки нарушения трофики эпителиальных тканей связаны с тканевой сидеропенией и гипоксией. Следует отметить, что в легких случаях анемии общие симптомы могут отсутствовать, так как компенсаторные механизмы (усиление эритропоэза, активация функций сердечно–сосудистой и дыхательной систем) обеспечивают физиологическую потребность тканей в кислороде [1,4,19].

При длительной анемии возможны нарушения функций различных паренхиматозных органов, развивающиеся в результате дистрофических процессов, которые обусловлены хронической гипоксией. Изме­не­ния функции различных органов и систем при ЖДА являются следствием не столько малокровия, сколько тканевого дефицита железа. Доказательством этого служит несоответствие тяжести клинических проявлений болезни и степени анемии и появление их уже в стадии скрытого дефицита железа [17,19,20].

Наиболее частыми причинами дефицита железа являются хронические постгеморрагические состояния (меноррагии различного генеза, гиперполименорея, нарушение гемостаза, аборты, роды, миома матки, аденомиоз, внутриматочные контрацептивы, злокачественные опухоли, кровотечения из желудочно–кишечного тракта; другие кровопотери – носовые, почечные, ятрогенные); состояния, связанные с повышенной потребностью в железе (беременность, лактация, период полового созревания и интенсивного роста, воспалительные заболевания, интенсивные занятия спортом, лечение витамином В12 у больных с В12–дефицитной анемией); состояния, связанные с нарушением поступления железа (алиментарная ЖДА, неполноценное питание с преобладанием мучных и молочных продуктов, сниженное содержание микроэлементов (меди, марганца, кобальта) в воде и пище, нарушение всасывания (энтериты, состояния после резекции кишечника, желудка, целиакия).

Дефицит железа у женщин обусловлен преимущественно кровопотерями. В случаях значительных кровопотерь, которые наблюдаются у девочек–подростков, женщин детородного и климактерического возраста при обильных и длительных менструациях, дисфункциональных маточных кровотечениях, при миоме матки, эндометриозе, наличии внутриматочных контрацептивов, при гинекологических и хирургических операциях часто развиваются железодефицитные состояния [3,6,15].

Миома матки и эндометриоз являются наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями с тенденцией к омоложению, растет также процент анемизации беременных, в связи с этим вопрос об адекватном, современном лечении ЖДА у женщин становится все более актуальным. Многие исследователи считают, что увеличение площади эндометрия при развитии миомы матки является причиной повышенной кровопотери [15,16]. В литературе делается акцент и на локализацию миоматозного узла как фактора, определяющего величину кровопотери [3,16]. Подслизистое и интерстициально–подслизистое расположение узлов способствует гипертрофии миометрия, увеличению площади эндометрия, оказывает влияние на моторику матки.

В условиях продолжающихся меноррагий при отсутствии компенсации потерь железа и по мере истощения его запасов у женщин развивается дефицит железа с последующим формированием клинико–гематологического синдрома ЖДА. Сроки развития ЖДА при этом зависят от выраженности меноррагий, величины исходных запасов железа, наличия других факторов риска развития ЖДА [3,6,15,16].

Диагностика железодефицитных состояний

Большое значение в диагностике анемии имеет лабораторное исследование крови и определение: концентрации гемоглобина; количества эритроцитов, величины и насыщенности их гемоглобином; цветового показателя; гематокрита (снижение гематокрита до 0,3 и меньше); концентрации железа в плазме крови (в норме 13–32 мкмоль/л); ОЖСС; насыщения трансферрина (НТ) железом; полное морфологическое исследование крови с определением количества ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и лейкоцитограммы. В периферическом мазке крови выявляются морфологические изменения эритроцитов, характерные для ЖДА: гипохромия – снижение плотности окраски эритроцитов из–за низкого содержания гемоглобина; микроцитоз – преобладание эритроцитов уменьшенного размера; анизоцитоз (неодинаковая величина) и пойкилоцитоз (различные формы) эритроцитов.

По мере развития заболевания концентрация железа в сыворотке крови снижается, ОЖСС увеличивается, в результате НТ железом снижается до 16 и менее % (в норме 35–50%). Показатель гематокрита снижается до 0,3 и ниже. В настоящее время наиболее информативным гематологическим параметром ЖДА принято считать уровень сывороточного ферритина (в норме 15–150 мкг/л), который служит индикатором дефицита железа в организме (при ЖДА 12 мкг/л и менее) [1,14,20].

При выявлении причины развития ЖДА основное лечение должно быть направлено на ее устранение (оперативное лечение миомы, аденомиоза, лечение энтерита, коррекция алиментарной недостаточности и др.). Однако в целом ряде случаев радикальное устранение причины ЖДА не представляется возможным (например, при продолжающихся меноррагиях, наследственных геморрагических диатезах, у беременных, а также при некоторых других ситуациях). В таких случаях основное значение приобретает терапия железосодержащими лекарственными препаратами [3,6,17].

Патогенетическим лечением ЖДА является применение препаратов железа внутрь [1,2,5,19]. При наличии показаний рекомендуется использовать препараты железа для парентерального применения и препараты эритропоэтина [3,10,12]. Суточная доза двухвалентного железа (всасывается только двухвалентное железо) составляет 100–300 мг. В связи с этим при выборе препарата железа и определении суточной его дозировки следует ориентироваться не только на общее содержание в нем железа, но и на количество двухвалентного железа, содержащегося в данном препарате. Входящие в состав многих лекарственных форм аскорбиновая и янтарная кислоты, фруктоза, цистеин, мальтоза и др. усиливают всасывание железа. Оценка эффективности лечения проводится через 2–3 недели от начала лечения препаратами железа путем подсчета процентного роста значений гематологических показателей (гемоглобина, гематокрита, эритроцитов) по отношению к исходному уровню. Повы­шение гемоглобина менее чем на 6% (2% в неделю); гематокрита – менее чем на 1,5% (0,5% в неделю); эритроцитов – менее чем на 3% (1% за неделю) свидетельствует о неэффективности лечения. В данной ситуации следует рассмотреть вопрос о проведении лечения парентеральными препаратами железа [7,19].

Опыт различных специалистов (нефрологов, акушеров–гинекологов, хирургов, гастроэнтерологов, кардиологов и онкологов) показал эффективность и безо­пасность применения препаратов железа для внутривенного введения [5,7,8,11,18].

На российском рынке парентеральные препараты железа представлены гидроксид сахарозным комплексом для внутривенного введения, гидроксид полиизомальтозным и гидроксид полимальтозным комплексами железа для внутримышечного введения.

Накопленный опыт применения позволяет констатировать, что наиболее эффективным и безопасным парентеральным препаратом железа для лечения ЖДА является железо [III]–гидроксид сахарозный комплекс, представленный в препарате Ликферр100, который предназначен для лечения железодефицитных состояний (в том числе железодефицитной и острой постгеморрагической анемии). Введение 100 мг препарата приводит к увеличению гемоглобина на 2–3%. Следует особо отметить, что уровень гемоглобина повышается быстрее и с большей достоверностью, чем после терапии лекарственными средствами, содержащими двухвалентное железо [7,19].

Следует отметить, что токсичность препарата очень низкая. Однако необходимо строго соблюдать технику введения препарата и не превышать необходимую дозу. Показания к применению препарата: при необходимости быстрого восполнения железа; у больных, не переносящих пероральные препараты железа; при наличии активных воспалительных заболеваний кишечника, когда пероральные препараты железа неэффективны.

В последние годы, в большей степени при лечении ЖДА средней и тяжелой степени тяжести, стали использовать препараты парентерального железа в сочетании с рекомбинантными эритропоэтинами (РЭПО), которые показали высокую эффективность и переносимость для адекватного и быстрого восполнения дефицита железа в организме [9,12,14,18]. В настоящее время многие исследователи рассматривают лечение анемии рекомбинантным эритропоэтином человека, как альтернативу традиционным видам терапии [4,10,12,21]. При­ме­нение РЭПО показало хорошие результаты при подготовке пациентов с анемией к обширным хирургическим вмешательствам (ортопедия, онкология), для стимуляции эритропоэза в послеоперационном периоде, у пациентов с хронической почечной недостаточностью, в том числе находящихся на гемодиализе, при термических ожогах, в онкогематологии.

Лекарственный препарат из группы генно–инженерных эритропоэтинов – Эральфон (эпоэтин–альфа) – гликопротеид, специфически стимулирующий эритропоэз, активирующий митоз и созревание эритроцитов из клеток–предшественников эритроцитарного ряда. Введение эпоэтина–альфа приводит к повышению уровней гемоглобина и гематокрита, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Наиболее выраженный эффект от применения эпоэтина–альфа наблюдается при анемиях, обусловленных хронической почечной недостаточностью.

Многочисленные работы зарубежных и отечественных авторов показывают возможность применения препаратов парентерального железа и РЭПО для лечения железодефицитных состояний у беременных и кормящих женщин [5,8,11,18,21]. В гинекологии – в основном для подготовки пациенток с ЖДА к оперативному вмешательству и терапии постгеморрагической ЖДА в послеоперационном периоде [6,12,15,16]. В единичных публикациях в современной литературе, основанных на ретроспективном анализе данных, отмечается, что при сочетанном применении препаратов РЭПО и парентерального железа удается не только добиться лучшей коррекции анемии, но и существенно снизить дозу дорогостоящих препаратов ЭПО [14,21].

Совместное применение препаратов Ликферр100 и Эральфон в терапии ЖДА в акушерстве и гинекологии показало высокую эффективность и безопасность. Наиболее приемлемая схема лечения: Ликферр100 в дозе 5–10 мл через день в сочетании с подкожным введением Эральфона в дозе 50 Ед/кг 2–3 раза в неделю.

Таким образом, накопленный клинический опыт позволяет считать, что совместное применение препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина (Эраль­фон) и железо [III]–гидроксид сахарозного комплекса (Ликферр100) – перспективное направление, требующее развития. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на разработку эффективных схем лечения ЖДА тяжелой и средней степени, критериев эффективности лечения, прогнозирование отдаленных результатов.

Литература

1. Алексеев Н.А. Анемии.– СПб., 2004.– 510с.

2. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Орджоникидзе Н.В. и др. Лечение латентного дефицита железа и железодеефицитной анемии у беременных. // Российский вестник акушера–гинеколога.–2006.– № 1.– C.64–68.

3. Бурлев, В.А. Коноводова Е.Н. Синдром неадекватной продукции эритропоэтина у больных с миомой матки. // Проблемы репродукции.– 2004.– № 3.– C.27–33.

4. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий. – М., 2003.– 447 с.

5. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. и др. Лечение манифестного дефицита железа у беременных и родильниц (медицинская технология). // Разрешение (серия АА №0000151) федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на применение новой медицинской технологии ФС №2010/003 от 18.01.2010 г. М.: МедЭкспертПресс, 2010.– 28с.

6. Серов В.Н., Дубровина Н.В., Балушкина А.А. Железодефицитная анемия в гинекологической практике: основные принципы лечения. // РМЖ.– 2011.– Т.19, № 1.– С.1–5.

7. Цветкова О.А. Ликферр (железо [III] – гидроксид сахарозный комплекс) – новый отечественный препарат железа для парентерального введения. // РМЖ.– 2011.– Т.19, № 2.– С.90–93.

8. Ayub R., Tariq N., Adil M.M. et al.Efficacy and safety of total dose infusion of low molecular weight iron dextran in the treatment of iron deficiency anemia during pregnancy. // J. Coll. Physicians Surg. Pak.– 2008.– Vol.18 (7).– P.424–7.

9. Brugnara C. Iron deficiency and erythropoiesis: new diagnostic approaches. // Clin. Chem.–2003.– Vol. 49 (10).– Р.1573–8.

10. Cavill I. Erythropoesis and iron. // Best Practice & Research Clin. Haem.–2002.– Vol. 15 (2).– Р.399–409.

11. Daniilidis A., Giannoulis C., Pantelis A. et al. Total infusion of low molecular weight iron–dextran for treating postpartum anemia. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol.– 2011.– Vol.38 (2).– P.159–61.

12. Huch R., Huch A. Erythropoiesis and erythropoietin in perinatal medicine. // J. Perinat. Med.–1995.– Vol.23.– P.5–6.

13. Johnson–Wimbley T.D., Graham D.Y. Diagnosis and management of iron deficiency anemia in the 21st century. // Therap. Adv. Gastroenterol.– 2011.–Vol. 4 (3).– P.177–84.

14. Krafft A., Breymann C. Iron sucrose with and without recombinant erythropoietin for the treatment of severe postpartum anemia: a prospective, randomized, open–label study. // J. Obstet. Gynaecol. Res.– 2011.– Vol. 37 (2).– P.119–24.

15. Marret H., Fauconnier A., Chabbert–Buffet N. et al. Clinical practice guidelines on menorrhagia: management of abnormal uterine bleeding before menopause. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.– 2010.– Vol. 152 (2).– P.133–7.

16. Parker W.H., Wagner W.H. Gynecologic surgery and the management of hemorrhage. // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am.–2010.– Vol. 37 (3).– P.427–36.

17. Pasricha S.R., Flecknoe–Brown S.C., Allen K.J. et al. Diagnosis and management of iron deficiency anaemia: a clinical update. // Med. J. Aust.– 2010.– Vol. 193 (9).– P.525–32.

18. Perewusnyk G., Huch R., Breymann C. Parenteral iron therapy in obstetrics: 8 years experience with iron–sucrose complex. // Br. J. Nutr.–2002.– Vol. 88.– P.3–10.

19. Schaefer R.M., Huch R., Krafft A. Anaemia Working Group. Current recommendations for the treatment of iron deficiency anemia. // Rev. Med. Suisse.–2007.– Vol. 105 (3).– Р.874–80.

20. UNICEF/UNU/WHO. Iron Deficiency Anemia: Assessment, Prevention, and Control. A Guide for Programme Managers.– Geneva: WHO/NHD, 2001.

21. Wagstrom E., Akesson A., Van Rooijen M. et al. Erythropoietin and intravenous iron therapy in postpartum anaemia. // Acta Obstet. Gynecol. Scand.– 2007.– Vol.86 (8).– P.957–62.