Первый триместр беременности: особенности течения и роль витаминно–минеральных комплексов

Сидорова И.С., Унанян А.Л.

Сохранение и обеспечение физиологического течения беременности и родов, рождение здорового полноценного ребенка относятся к первостепенным задачам акушерско–гинекологической службы страны. При этом перинатальный период является определяющим и формирующим состояние здоровья во все последующие периоды жизни [6,7,10–12].

Одной из важнейших проблем современного акушерства являются перинатальные потери, в структуре которых особое место занимают врожденные пороки развития. Согласно данным ВОЗ в мире ежегодная частота рождения детей с врожденными пороками развития составляет 4–6%. В России среднее число рождений детей с пороками развития составляет около 50 тыс. в год. Эффективная профилактика пороков развития подразумевает применение комплекса мер, среди которых немаловажное значение имеют сбалансированное питание и адекватное обеспечение витаминами и микроэлементами. В I триместре беременности дефицит ряда витаминов и микроэлементов может приводить не только к порокам развития плода и к нарушениям нормального внутриутробного развития, но и к гибели плода.

Первый триместр беременности является наиболее критическим периодом развития, когда имеет место повышенная чувствительность зародыша, эмбриона, плода к действию повреждающих факторов [8]. Он начинается от момента оплодотворения яйцеклетки и образования зиготы до 12–недельного срока и включает в себя периоды имплантации и бластогенеза (первые 2 нед. развития), эмбриогенеза и плацентации (3–8 нед гестации). С момента оплодотворения до 10–й недели гестации (8–я неделя после оплодотворения) продукт зачатия называют эмбрионом, а после 10–й недели и до рождения – плодом. I триместр также включает в себя ранний фетальный и период ранней плаценты (9–12 нед. беременности).

Рост плода требует от матери все большей адаптации, и если у женщины имеют место какие–то заболевания, в том числе скрыто протекающие, возникают осложнения беременности, которые носят в основном дезадаптационный характер.

Начало беременности определяется моментом оплодотворения зрелой яйцеклетки сперматозоидом, в результате чего образуется одна новая клетка. Успеш­ное развитие беременности после оплодотворения зависит от имплантации зародыша в эндометрий.

Плацентация (образование первичных и вторичных ворсин хориона) и бластогенез (дифференцировка зародышевых листков) – второй критический период беременности. Однако при наличии воспалительного процесса слизистой оболочки и ее базального слоя (хронический базальный эндомиометрит), особенно в области внутреннего зева или в шейке матки, возникает низкая имплантация, а так как имплантация бластоцис­ты совпадает с местом образования плаценты, то может иметь место низкая плацентация или даже предлежание плаценты.

Очевидно, что основной причиной аномальной плацентации (низкая, предлежание, ложное или истинное приращение плаценты) является хронический эндометрит (ХЭ). Клиническая картина ХЭ неспецифична и малосимптомна, частота ХЭ варьирует от 10 до 75% у женщин репродуктивного возраста. Кроме нарушения плацентации, одним из главных проявлений ХЭ является срыв имплантации и выкидыши на ранних сроках беременности. До 85% выкидышей приходится на долю первого триместра беременности, причем практически каждая вторая женщина даже не предполагает, что у нее была беременность, остальные 15% – прерывание во втором и третьем триместрах [9,11].

Большое значение в развитии указанных патологических процессов придается дисбалансу про– и антиоксидантной системы, недостаточности антиоксидантной защиты [1]. Стимуляция естественных антиоксидантных систем, привнесение экзогенных антиоксидантов – один из ключевых моментов фармакологической коррекции ХЭ и профилактики осложнений беременнос­ти, обусловленных данным заболеванием. С целью уменьшения последствий оксидативного стресса применяются различные антиоксиданты: витамины А, С, E, бета–каротин, селен и другие микроэлементы. Необхо­димо отметить, что отсутствие побочных эффектов при приеме большинства синтетических антиоксидантов – еще один важный факт, позволяющий дополнительно аргументировать целесообразность применения антиоксидантных препаратов в составе сбалансированных витаминно–минеральных комплексов в первом триместре беременности.

С 3–й недели развития плацента осуществляет функции: питания; дыхания; выделения; синтеза гормонов, необходимых для развития плода; иммуносупрессии (подавление клеточного иммунитета); регуляции гемостаза в межворсинчатом пространстве и системе кровообращения плода, обеспечивая низкорезистентный кровоток.

Начало эмбрионального периода (3–я неделя развития) совпадает с началом первой волны инвазии интерстициального цитотрофобласта и образованием нового круга кровообращения – маточно–плацентар­но–пло­дового.

Первым органом становится сердце, его сокращения можно наблюдать с помощью УЗИ с 22–го дня от момента оплодотворения. Формирование женской половой гонады и внутренних половых органов плода женского пола протекает на фоне высокого содержания эстрогенов материнского происхождения. И хотя считается, что для внутриутробного развития плода женского пола гормоны не являются столь необходимыми, как тестостерон для образования мужских половых органов, тем не менее гормональные нарушения в сроки 6–12 нед. беременности могут вызывать отклонения в формировании фетальной матки. Следует отметить, что витамин А (ретинола ацетат) способствует нормализации метаболизма стероидных гормонов.

Кроме сердца и половых гонад в 4 нед. гестации у эмбриона четко видны зачатки жаберных карманов, из которых развиваются щитовидная и паращитовидная железы.

Щитовидная железа, развиваясь, постепенно на­капливает йод и синтезирует йодтиронины. К 18–не­дель­ному сроку щитовидная железа полностью дифференцирована и активно функционирует. В околоплодных водах определяется тироксин. Для развития и функционирования щитовидной железы плода необходима материнская стимуляция тиреолиберином в достаточном количестве [2].

Снижение или слишком сильная стимуляция щитовидной железы может привести к усилению, а затем к ослаблению ее функции. Это нарушает развитие мозга плода (уменьшение массы головного мозга), вызывает образование зоба, приводит к различным нарушениям со стороны нейропсихической сферы в постнатальном развитии (косоглазие, снижение памяти, трудности обучения, концептуального и числового мышления) [3].

Критическое значение для развития плода имеют дополнительные количества тиреоидных гормонов и стимуляции щитовидной железы. Наиболее важна в этом плане стимуляция щитовидной железы в I триместре беременности. Развитие плода на протяжении, как минимум, I триместра беременности, в котором происходит формирование большинства структур нервной и других систем, обеспечивается исключительно тиреоидными гормонами беременной, и в это время продукция тиреоидных гормонов щитовидной железой женщины должна возрасти примерно на 30%. Однако это возможно только при адекватном поступлении в организм беременной женщины йода. В условиях, когда ее щитовидная железа еще до беременности функционировала, используя все свои компенсаторные возможности, такого физиологического повышения уровня тиреоидных гормонов не происходит [18].

Йод необходим для синтеза тиреоидных гормонов тироксина, трийодтиронина и кальцитонина. Недоста­ток тиреоидных гормонов (в частности, тироксина) приводит к аномалиям и замедлению развития плода. В целом дефицит йода характеризуется снижением фертильности, повышением числа мертворождений и перинатальной смертности, снижением степени физического и интеллектуального развития детей и подростков. Потребность в йоде для профилактики кретинизма и нарушений развития плода максимальна в первом триместре, что связано с увеличенной экскрецией йода в данный период и формированием щитовидной железы плода именно в эти сроки [14,15].

Восполнение дефицита йода, начиная с первого триместра беременности, ведет к коррекции указанных расстройств и практически полностью предупреждает йоддефицитные заболевания и осложнения у матери и плода.

С целью обеспечения нормального развития плода необходим достаточный уровень секреции тиреоидных гормонов беременной и соответственно йод, потребность в котором во время беременности составляет около 150 мг в сутки. Известно, что с пищей не поступает достаточного количества йода, особенно если беременная проживает в регионах, эндемичных по дефициту йода, в связи чем необходим дополнительный прием йода в виде витаминно–минеральных комплексов. Биологические функции йода у беременной, плода, а также у репродуктивно активных женщин в прегравидарный период и в период послеродовой реабилитации проявляются гораздо слабее, если дефицит йода сочетается с дефицитами таких микронутриентов, как селен, витамин А, витамины группы В, цинк, медь, железо. Информация о синергистах йода весьма важна для осознания необходимости приема беременными йода в комплексе с его синергистами, которые оптимально сочетаются в составе витаминно–минеральных комплексов [5]. С целью восполнения дефицита йода целесообразно применение витаминно–минеральных комплексов для беременных с содержанием не менее 150 мкг йода – например, Витрум® Пренатал Форте.

Гормоны щитовидной железы играют ключевую роль также в развитии головного мозга плода, особенно в первом триместре беременности на этапе нейрональной пролиферации и нейрональной миграции.

На 4–6–й неделях происходит образование нервной системы – нейруляция, и к концу этого периода у эмбриона имеются сегменты головного и спинного мозга, в головном мозге возникают зачатки аденогипофиза, а затем гипоталамуса. На ранних стадиях пренатального онтогенеза (5–6 нед.) имеет место митоз нейронов в зоне мозговых пузырей и миграция нейронов к месту своей дальнейшей локализации. В 8 нед. выявляется закладка новой коры, стенка полушария большого мозга состоит из четырех основных слоев: матрикса, межуточного слоя, корковой закладки и мозгового слоя.

Общеизвестно, что недостаток фолиевой кислоты в первом триместре беременности является причиной возникновения дефектов нервной трубки – менингоцеле, менингомиелоцеле, энцефалоцеле, которые встречаются в среднем у 15 на 1000 новорожденных. Кроме того, недостаток фолатов приводит к значительному увеличению риска других врожденных дефектов: пороков сердца, расщелины верхнего неба.

Ряд пороков развития нервной трубки плода связана с нарушением обмена гомоцистеина, на который влияют фолиевая кислота, витамины В6 и В12. По данным Frank T. et al. [17] и Madigan S.M. et al. [19], генетически обусловленная гипергомоцистеинемия является причиной возникновения пороков нервной трубки от 12 до 27% случаев всех пороков развития нервной трубки. В норме гомоцистеинметилтрансфераза катализирует гомоцистеин в метионин с помощью фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12. При генетически обусловленном дефекте гомоцистеинметилтрансферазы имеет место гипергомоцистеинемия, которая оказывает токсическое воздействие на нервную ткань. Назначение фолиевой кислоты является эффективной компенсацией пониженной активности гомоцистеинметилтрансферазы.

Согласно данным многоцентрового рандомизированного плацебо–контролируемого исследования, проведенного Elwood M. [16] у женщин, родивших ребенка с пороком развития нервной трубки, риск развития повторных пороков нервной трубки уменьшается на 72% при приеме фолиевой кислоты на этапе прегравидарной подготовки и в первом триместре беременности.

Прием фолиевой кислоты является эффективной мерой профилактики возникновения данных пороков. С учетом вышесказанного необходимо осуществлять прием фолиевой кислоты в периконцептуальном периоде, включающем 4 недели до зачатия и до 8 недель после него. Для профилактики фолатзависимых пороков развития оптимальным является прием фолиевой кислоты в дозе 800 мкг в сутки. Помимо фолиевой кислоты, в данный комплекс мероприятий целесообразно включать и другие витамины, участвующие в обмене гомоцистеина – B1, B6, В12.

Витамин В6 (пиридоксин) необходим в качестве кофактора для ферментов метаболизма аминокислот, в том числе для ферментов, трансаминирующих, дезаминирующих и декарбоксилирующих аминокислоты. Кроме того, витамин В6 совместно с витамином В12 и фолатами необходим для профилактики дефектов нервной трубки плода и других пороков развития. В первом триместре беременности существуют критические периоды, связанные с увеличивающейся потребностью в пиридоксине. Отмечается повышенная потребность в пиридоксине у беременных с тошнотой и рвотой в первом триместре, причем применение препаратов пиридоксина (обычно в дозе 10 мг/сут) в подобных случаях уменьшает выраженность тошноты и рвоты.

По данным С.М. Толмачева, в первом триместре при критически низких значениях пиридоксина снижается усвоение магния [13]. Магний играет существенную роль в метаболических процессах различных органов и систем. Недостаточность магния является одним из наиболее распространенных дефицитных состояний человека. У больных с гипомагниемией встречается ряд генетических дефектов (генетические дефекты 602014, 9g22.2, HOMG, HSH, HMGX.p.). Одной из основных причин, обусловливающих дисбаланс поступления и утилизации магния в организме, в настоящее время является состояние хронического эмоционального стресса. Мла­денцы, неадекватно реагирующие на родовой стресс, чаще имеют в первые сутки после родов гипомагнеземию, именно гипомагнемические плоды хуже переносят роды и также имеют гипомагнеземию, но уже значительно более выраженную и длительную.

Витамин В12 (цианокобаламин) – кофактор ферментов, вовлеченных в катаболизм ряда аминокислот, жирных кислот и нуклеотидов, а также метионинсинтазы, конвертирующей гомоцистеин в метионин. Дефицит витамина В12 при беременности подобен дефициту фолатов вследствие общего их выраженного негативного влияния на интенсивность роста клеток. Кроме того, витамин В12 необходим в качестве гепатопротектора.

В 6–8 нед. беременности имеет место наиболее активный синтез хорионического гонадотропина (ХГ), что совпадает с закладкой ядер гипоталамо–гипофизарной области и формированием половой гонады. После 10 нед. беременности уровень ХГ в крови и моче снижается и остается постоянно низким до конца беременности, повышаясь на 5% в 32–34 нед. беременности. В эти же сроки возрастает проницаемость микроканалов плаценты. При многоплодной беременности содержание гормонов выше (пропорционально числу плодов).

ХГ обладает важным для беременности свойством иммуносупрессии. Эмбрион, имеющий чужеродные отцовские гены, при отсутствии снижения клеточного иммунитета должен отторгаться из организма матери, как чужеродный трансплантат. Однако чаще всего этого не происходит именно благодаря подавлению активности иммунной системы. ХГ обеспечивает иммунологическую толерантность, снижая риск иммунного отторжения плода в первые 12 нед. беременности.

ХГ является первым гормоном, который синтезируется клетками трофобласта зародыша. Его появление в крови сигнализирует о произошедшей имплантации. На ранних сроках беременности содержание этого гормона удваивается каждые 2–3 дня, так как синтез ХГ связан с общей массой цитотрофобласта. На самых ранних сроках беременности ХГ предотвращает регрессию желтого тела в яичнике в связи с тем, что занимает рецепторы лютеоцитов, а к концу периода эмбриогенеза (8 нед. гестации) стимулирует гонады плода к синтезу гормонов.

ХГ является гормоном белковой природы, обладает биологической активностью гонадотропных и тиреотропных гормонов (ТТГ). Все эти свойства ХГ необходимы для становления, развития и функционирования у плода половой системы, включая ее высшие отделы регуляции – гипоталамус, гипофиз, надпочечники, щитовидную железу.

Низкое содержание ХГ на ранних сроках беременности (до 6 нед.) свидетельствует о недостаточности развития ворсин трофобласта (точнее, о снижении количества синцитиотрофобластных клеток), что может прогнозировать самопроизвольный выкидыш или указывать на эктопическую (внематочную) беременность.

ХГ обладает тиреоидстимулирующим действием на щитовидную железу материнского и плодового организмов. В I триместре беременности синтезируемый ХГ вследствие схожести по структуре с тиреотропным гормоном (ТТГ) приводит к стимуляции щитовидной железы с повышением уровня свободного тироксина и переходящим угнетением тиреотропной активности аденогипофиза. Важно отметить, что примерно у 18–20% беременных женщин в I триместре уровень ТТГ может снижаться ниже пределов нормальных значений.

8 неделя развития – последняя неделя периода эмбриогенеза, в течение которого у эмбриона появляются все признаки, чтобы считаться плодом.

В 8 нед. беременности заканчивается первая волна инвазии цитотрофобласта. Все стенки спиральных артерий выстланы фибриноидом. Спиральные артерии матки, по сути, превращаются в типичные маточно–плацентарные артерии, обеспечивающие постоянный приток артериальной крови к межворсинчатому пространству. Процесс инвазии цитотрофобласта обеспечивается за счет матриксных металлопротеиназ, относящихся к семейству цинк–содержащих протеиназ. Цинк играет исключительно важную роль как в период преконцепции, так и во время беременности и особенно важен для нормального развития плода. В настоящее время известно 3000 разновидностей цинк–связывающих белков, цинк необходим для работы более 500 ферментов. Цинк обеспечивает контроль экспрессии большинства генов человека, без чего невозможно нормальное развитие плода, поэтому адекватное поступление цинка особенно важно в I триместре беременности.

Применение цинк–содержащих витаминно–минеральных комплексов у беременных эффективно как для снижения риска развития дефектов нервной трубки плода, так и для профилактики гестационного сахарного диабета. Потребность в цинке увеличивается от первого триместра к третьему в связи с интенсивными процессами развития центральной нервной системы, иммунной системы, желудочно–кишечного тракта и других систем плода.

К 8 нед. беременности у плода есть своя группа крови, имеется (или не имеется) резус–фактор. В зонах головного мозга происходит дифференцировка первого слоя коры большого мозга, хотя их отростки еще коротки и клетки не контактируют друг с другом. Углубляются границы переднего, заднего и среднего мозга, четко прослеживаются границы продолговатого мозга. Все мозговые структуры интенсивно снабжаются кровью.

Окончание эмбрионального периода характеризуется полной дифференцировкой головного и спинного мозга, центрального отдела и периферической нервной системы.

После 8–й недели развития, когда произошла закладка всех органов и дифференцировка клеток и тканей, наступает период их интенсивного роста, функционального становления и усложнения специализации действия.

С 9 нед. плод с каждой неделей роста оказывает все большее влияние на организм матери, которая является для него средой развития, условием существования и жизнеобеспечения. Возрастает значение гормонов, синтезируемых плацентой и гонадами плода. С 9–й недели формируются наружные половые органы плода в соответствии с генетическим набором хромосом, половой дифференцировкой гонад и образованием рецепторов на мембранах клеток вольфовых или мюллеровых протоков.

Следует особо подчеркнуть сложность I триместра, когда одновременно происходят процессы пролиферации, дифференцировки, митоза и мейоза клеток с запрограммированной клеточной гибелью.

На 10–11–й нед. развития продолжается рост плода. Образовалась вилочковая железа, появились первые лимфоциты, выполняющие защитную функцию против чужеродных белков. В печени, почках плода образуются эритропоэтин, эритроциты и другие клетки крови. Формируется лимфатическая система. В 10 нед. отмечается максимальная продукция тестостерона фетальными гонадами у плода мужского пола. В это же время имеет место максимальная продукция ХГ (пик содержания в моче и крови материнского организма), что свидетельствует о важной роли этого гормона в начальном периоде половой дифференцировки гипоталамуса.

В 12 нед. развития длина плода достигает 85–90 мм. Его масса составляет 45–50 г. В ответ на раздражение плод отдергивает конечности. Отчетливо регистрируются поверхностные дыхательные движения грудной клетки, функционируют органы пищеварения и мочевыделения (в мочевом пузыре накапливается моча). Частота сердечных сокращений – 148 уд/мин.

К концу I триместра беременности (10–12 нед. гестации) плацента полностью сформирована и оптимально обеспечивает потребности интенсивно растущего плода.

Таким образом, I триместр является сложным, критическим периодом, поскольку именно в этот период осуществляется закладка органов, отдельных групп клеток, тканей, происходит дифференцировка клеток. В I триместре плод особенно уязвим и зависим от обеспеченности многими эссенциальными микронутриентами.

Согласно показателям нормы физиологической потребности у женщин в конце первого триместра беременности суточная потребность в железе увеличивается в 1,8 раза, а потребность в витамине С – в 1,1 раза.

Необходимо отметить, что дефицит железа и анемия у беременных ассоциируются с повышением материнской и перинатальной смертности, увеличением частоты задержки внутриутробного развития, преждевременных родов.

В I триместре беременности анемия встречается реже за счет прекращения менструаций, однако от количества запасов железа в I триместре беременности зависит вероятность возникновения анемии во II и III триместрах. Наличие в рационе питания беременной женщины продуктов, содержащих большое количество железа, не всегда обеспечивает всасывание адекватного количества железа, то есть даже при правильном питании беременная женщина получает чуть меньше железа, чем ей требуется.

Очевидно, что в данной ситуации баланс железа в организме может поддерживаться или при наличии адекватных запасов железа в организме до беременности или в виде фармакологической коррекции. В этих условиях не удивительно, что во время беременности часто усугубляется или развивается дефицит железа, что приводит к появлению анемии, которая, в свою очередь, оказывает отрицательное влияние на здоровье матери и плода. Возникновению и развитию железодефицитной анемии у беременных также способствует недостаток ряда витаминов, в частности, С, В2, В6, В12 и др. Так, известно, что низкая концентрация витаминов С и В2 отрицательно влияет на всасывание и транспорт железа, а недостаток витаминов В12 и В6 уменьшает синтез гема и замедляет созревание эритроцитов. Суточная потребность в железе у беременной женщины – около 60 мг.

По данным ряда исследователей, 60–70% беременных в I триместре имеют дефицит витамина D. Би­оло­гически активной формой витамина D (холекальциферола) является кальцитриол, образующийся после воздействия ультрафиолетового излучения солнца. Кальцитриол увеличивает адсорбцию кальция и фосфатов из желу­доч­но–кишечного тракта и почек у беременной, тем самым увеличивая концентрацию кальция в крови как у беременной, так и у плода, и ингибирует секрецию парат гормона. Так как кальций наиболее необходим для роста костей плода, потребность в витамине D увеличивается от I к III триместру [4]. Низкие уровни витамина связаны с задержкой развития скелета плода, уменьшением массы тела при рождении и более высоким риском рахита у детей. Дефицит витамина D ассоциирован с повышенным риском внутриутробных инфекций и преэклампсии.

В настоящее время среди существующего разнообразия используемых в акушерстве витаминно–минеральных комплексов наибольшее распространение получил витаминно–минеральный комплекс Витрум® Пренатал Форте (Юнифарм, Инк), фармакологические эффекты которого определяются свойствами 13 жизненно необходимых витаминов и 10 макро– и микроэлементов. Витрум® Пренатал Форте – один из эффективных комплексов, получивший достаточное распространение и применение на российском рынке препаратов, доказавший свою эффективность и безопасность на протяжении более чем 10–летнего прменения в акушерской практике.

Понимание фармакологических свойств составных компонентов витаминно–минеральных комплексов позволяет врачу в условиях большого количества присутствующих на современном фармацевтическом рынке препаратов наиболее рационально выбрать витаминно–минеральный комплекс для профилактики определенного патологического состояния при беременности. Правильный выбор препарата, безвредность, его дозировка, длительность применения – предмет серьезных размышлений специалиста перед началом витаминотерапии при беременности.

Особенно важно выявлять соответствие содержания компонентов рекомендуемой суточной норме потребления пищевых и биологически–активных веществ для беременных женщин, поскольку при переизбытке того или иного компонента возможен противоположный ожидаемому эффект. При нерациональном употреблении больших доз некоторых витаминов и минералов возможно возникновение ряда патологических состояний.

Опыт многочисленных исследователей свидетельствует, что применение витаминно–минеральных комплексов играет важную роль в профилактике и терапии таких осложнений беременности, как преэклампсия и невынашивание беременности.

В заключение следует отметить, что все вышеизложенные аспекты применения витаминно–минеральных комплексов в I триместре беременности идеально сочетаются в составе препарата Витрум® Пренатал Форте, что позволяет широко рекомендовать его в качестве эффективного средства восполнения витаминов и микроэлементов с целью нормального физиологического течения беременности и профилактики развития осложнений у матери и плода.

Литература

1. Бурмистров С.О., Опарина Т.И., Прокопенко В.М. и др. Показатели процесса деградации белков и антиоксидантной системы при нормальной беременности. Акуш. и гинекол. 2001; 6: 17–20.

2. Бурумкулова Ф.Ф., Герасимов Г.А. Заболевания щитовидной железы и беременность. Проблемы эндокринологии, 1998; 2, 27–32.

3. Герасимов Г.А., Свириденко Н.Ю. Йоддефицитные заболевания. Диагностика, методы профилактики и лечения. Тер. архив,1997; 10, 1–3.

4. Громова О.А., В.Н.Серов, И.Ю.Торшин // Потриместровый подход к назначению витаминно–минеральных комплексов на основе систематического анализа биологической значимости витаминов и микроэлементов в системе мать–плацента–плод

5. Громова О.А., Торшин И.Ю., Кошелева Н.Г. // Молекулярные синергисты йода: новые подходы к эффективной профилактике и терапии йод–дефицитных заболеваний у беременных. Русский медицинский журнал (РМЖ) // 2011 г. № 1

6. Кормление детей первого года жизни: физиологические основы.// Бюллетень, ВОЗ, 1991.

7. Кулаков В.И., Прилепская В.И., Радзинский В.Е. Руководство по амбулаторно–поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. М.: ГЭОТАР–Медиа. 2006. 945–948.

8. Машковский М.Д. «Лекарственные средства. Пособие для врачей», издание четырнадцатое. Изд–во «Новая волна», Москва, 2000.

9. Плеханова Е.Р. Антиоксиданты в комплексной терапии угрозы преждевременных родов // Журнал для практических врачей «Гинекология». – Том 09/N 1/ 2007

10. Подзолкова Н.М., М.Ю.Скворцова, А.А.Нестерова, С.В.Назарова, Ю.А.Евдокимова, М.Аль–Сайед // Опыт применения комплексного препарата "Элевит Пронаталь" у беременных с заболеваниями щитовидной железы // Журнал Гинекология – Том 06/N 3/2004

11. Сидельникова М.В. Привычная потеря беременности. М.: Триада–Х, 2002; 31–2.

12. Стрижаков А.Н., Буданов П.В. Cинергичная витаминотерапия – основа оптимизации прегравидарной подготовки и ведения беременных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2006.

13. Толмачева С.М. // Индивидуальные методы профилактики кариеса зубов и болезней пародонта у беременных женщин. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. 2004.

14. Фадеев В.В.// Йоддефицитные заболевания и беременность РМЖ // 16 сентября 1999 г, том 7, № 18

15. Bonet–Manso MP, Atienzar–Martinez MB, Fuentes–Gomez MI, Plaza–Vicente C. Iodine levels and intake in a population of healthy pregnant women. Enferm Clin 2007; 17 (6): 293–9; quiz 300–1

16. Elwood M., Little J., Elwood J.H. Epidemiology and control of the neural tube defects. Oxfords: Oxford University Press, 1992

17. Frank T., Bitsch R., Maiwald J. et al. Alteration of thiamine pharmacokinetics by end–stage renal disease. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1999, 37, 9, 449–55

18. Glinoer D. What happens to the normal thyroid during pregnancy. Thyroid. 1999; 9: (7), 631–5.

19. Madigan S.M., Tracey F., Mc Nulty H. et al. Riboflavin and vitamin B6 intakes and status and biochemical response to riboflavin supplementation in free–living elderly people. Am. J. Clin. Nutr. 1998, 68, 2, 389–95)