Воздействие Актовегина на коллатеральную гемодинамику (по данным дуплексного сканирования) у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей

Зудин А.М., Учкин И.Г., Талов Н.А., Хмырова Е.В.

В общей структуре сердечно–сосудистых заболеваний облитерирующие артериопатии нижних конечностей занимают второе место, уступая первенство только ИБС. По данным ВОЗ (1998), около 5% лиц пожилого возраста страдают перемежающейся хромотой [4]. По данным В.С. Савельева, частота хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей (ХОЗАНК) у пациентов 40–60 лет составляет 8–10%, в возрастной группе старше 60 лет этот показатель достигает 20% [10]. По данным Myhre H.O., Mathisen S., количество больных, страдающих облитерирующими артериопатиями, в США и странах Европы составляет от 600 до 800 человек на 1 млн населения.

В настоящее время существует тенденция к увеличению числа больных с данной патологией, что, безусловно, связано с «омоложением» атеросклероза, увеличением средней продолжительности жизни, демографическим сдвигом, определяющим значительное число больных пожилого и старческого возраста, и увеличением факторов риска развития данных заболеваний [3,4,10]. Одной из самых тяжелых и нерешенных проблем современной ангиологии остается лечение критической ишемии нижних конечностей (КИНК), которая достигает 15–20% в структуре облитерирующих артериопатий.

По данным национального исследования Vascular Society of Great Britian, частота критической ишемии составляет 400 больных на 1 млн населения в год. Согласно материалам Европейского согласительного комитета критические формы ишемии развиваются у 600–1000 пациентов на 1 млн населения в год. По данным Российского консенсуса (2002), частота развития данной патологии в России составляет 500–1000 пациентов на 1 млн населения в год [3].

Особенностями атеросклероза артерий нижних конечностей являются тенденция к постоянному прогрессированию процесса, высокая частота инвалидизации, ампутаций и летальности, особенно у больных трудоспособного возраста, что сопряжено с огромными экономическими затратами. Столь распространенная инвалидизация и высокая смертность населения делают проблему ХОЗАНК чрезвычайно актуальной.

Новейшие методы консервативного и оперативного лечения базируются на подробной диагностической информации о характере патологических изменений артерий. К инструментальным методам оценки периферической гемодинамики, широко применяемым в настоящее время в России и за рубежом, относятся: рентгеноконтрастная ангиография (РКАГ), компьютерно–томографическая ангиография (КТА), магнит­но–ре­зо­нансная ангиография (МРА), внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗ), реовазография, электротермометрия, ультразвуковая допплер–сфигмоманометрия и дуплексное сканирование сосудов (ДС).

В настоящее время противопоказаний к проведению УЗИ не существует. Экспериментально доказано, что при уровнях средней интенсивности ультразвука, не превышающих величину 100 мВт/см2, не выявлено никакого существенного влияния ультразвука при его длительном воздействии на ткани млекопитающих, следовательно, ультразвуковые исследования безопасны [8].

Чувствительность ДС в диагностике ХОЗАНК, по данным Polak J.F. еt al., составляет 88%, специфичность – 95%, точность – 93% [23]. По данным Ascher E., Hingo­rani A., ДС артерий нижних конечностей, выполненное высококвалифицированным специалистом, может стать безопасной альтернативой традиционной дигитальной субстракционной ангиографии (ДСА) [11]. По данным более позднего исследования тех же авторов [25], диагностика методом ДС совпала с интраоперационными находками в 98% случаев, тогда как диагноз при проведении МРА интраоперационно подтвердился лишь в 82% случаев. По данным J. Allen еt al., информативность ДС в оценке состояния артериального русла конечности при значении лодыжечно–плечевого индекса давления (ЛПИ) 0,6 и менее составляет 100%.

По мнению ведущих отечественных и зарубежных авторов, при прогрессирующей периферической артериальной недостаточности необходима радикальная коррекция нарушений гемодинамики конечности путем хирургической операции и/или эндоваскулярной реконструкции [2–6,14,19,23]. К клиническим факторам, влияющим на исход хирургической или эндоваскулярной реконструкции, относятся: выраженность сопутствующей патологии (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, печеночно–почечная недостаточность, наличие инфаркта миокарда и/или нарушения мозгового кровообращения в анамнезе), курение и тяжесть ишемии [2–6,10]. К относительным противопоказаниям к реконструктивной операции относятся анатомические особенности существующего в каждом конкретном случае поражения артерий нижних конечностей.

Особенностью тяжелых стадий ишемии конечности является сочетанное поражение сосудистых бассейнов коронарных, каротидных, висцеральных и других артерий, что определяет тяжесть общего соматического состояния пациента и ограничивает возможности радикального лечения, многократно увеличивая риск возможных осложнений и послеоперационную летальность. Также необходимо принимать во внимание этажность, выраженность и распространенность процессов, частое поражение дистального русла, неудовлетворительное состояние путей оттока, что обусловливает невозможность выполнения стандартной реконструктивной операции или ангиопластики.

Особенно остро в современной ангиологии и сосудистой хирургии стоит проблема диагностики и лечения хронической ишемии на фоне неоперабельного артериального русла конечности (в том числе при невозможности выполнения эндоваскулярной реконструкции). По данным А.В. Покровского, реконструктивную операцию или ангиопластику возможно выполнить не более чем в 70–75% случаев [3,4]. По данным М.Д. Дибирова, реконструктивное вмешательство невозможно выполнить у 25–40% пациентов с артериальной недостаточностью из–за распространенности окклюзирующего процесса.

Основными направлениями консервативной терапии облитерирующих артериопатий являются:

• улучшение микроциркуляции за счет воздействия на реологические свойства крови, адгезию форменных элементов к эндотелию и цитокинную активность;

• антиоксидантная терапия, ингибирующая процессы перекисного окисления липидов, инициирующие локальное и системное токсическое повреждение клеток активными формами кислорода;

• иммунокоррекция;

• нормализация липидного обмена;

• стимуляция развития коллатералей.

Улучшение микроциркуляции достигается путем снижения агрегации эритроцитов и тромбоцитов, повышения пластических свойств эритроцитов и лейкоцитов, уменьшением адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию, а также снижением гематокрита и вязкости крови. Происходит подавление гиперпродукции нейтрофилами и тромбоцитами различных биоактивных субстанций, повреждающих эндотелий и способствующих местному тромбообразованию и атерогенезу [4,10].

Из арсенала средств консервативной терапии наиболее эффективным препаратом, оказывающим разностороннее действие на различные звенья патогенеза хронической ишемии конечностей, является Актовегин. Данный препарат активирует обмен веществ в тканях, улучшает трофику и стимулирует процесс регенерации, повышает утилизацию и потребление кислорода, устойчивость тканей к гипоксии, энергетический метаболизм и потребление глюкозы. Актовегин активирует пируватдегидрогеназу, что приводит к повышению утилизации глюкозы. Повышение потребления кислорода под влиянием Актовегина приводит к стабилизации плазматических мембран клеток при ишемии и снижает образование лактатов.

Актовегин не только повышает внутриклеточное содержание глюкозы, но и улучшает окислительный метаболизм, энергетическое обеспечение клетки, о котором свидетельствует увеличение концентрации непосредственных переносчиков свободной энергии, таких как АТФ, АДФ, а также аминокислот, например глутамата, аспартата и GABA. Применение Актовегина улучшает транспорт и утилизацию глюкозы, что особенно важно в условиях прогрессирующей хронической артериальной недостаточности нижних конечностей.

Притом что Актовегин занимает одно из ведущих мест в медикаментозной терапии хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) и много лет успешно применяется клиницистами, до сих пор не прекращается дискуссия о целесообразности его применения у пациентов с ХИНК [10]. В этой связи нами было предпринято исследование влияния Актовегина (как средства монотерапии) на коллатеральную гемодинамику.

Целью настоящего исследования являлась оценка гемодинамики артериального русла конечности у неоперабельных пациентов с хронической ишемией IIб – III стадий по классификации Фонтейна – Покровского до и после курса применения Актовегина в качестве монотерапии.

Клинический материал  и методы исследования

Настоящее исследование основано на результатах развернутого клинико–инструментального анализа лечения пациентов с ХИНК IIб, IIIа, IIIб стадий по классификации Фонтейна – Покровского без или в сочетании с диабетической ангиопатией. Критерием включения в группу являлось непригодное для хирургической или эндоваскулярной реконструкции артериальное русло конечности и/или распространенность атеросклеротического процесса с мультифокальным поражением сосудистых бассейнов коронарных, каротидных, висцеральных артерий, что определяло тяжесть общего соматического состояния пациента и ограничивало возможности радикального лечения, многократно увеличивая риск возможных осложнений.

В исследование было включено 42 человека (83% – мужчины, 17% – женщины) в возрасте от 65 до 86 лет. Средний возраст пациентов составил 75,5±9,5 года; у мужчин – 74±8 лет, у женщин – 79,3±7 лет. Причинами ишемии конечности в 93% случаев являлся облитерирующий атеросклероз, в 2,3% – облитерирующий тромбангиит, в 4,6% – облитерирующий эндартериит. Атеро­склероз сочетался с диабетической ангиопатией в 28% случаев. Поражение аорто–подвздошного сегмента было диагностировано у 12,7% пациентов, бедренно–подколенного сегмента – у 18,6%, сегмента артерий голени – у 28%, мультифокальное поражение – у 40,7% обследованных.

Стадии хронической артериальной недостаточности определялись по R. Fontane в модификации А.В. Покровского. IIб стадия отмечалась у 30,3% пациентов, IIIа – у 41,8% обследованных, IIIб – у 27,9% пациентов. По результатам общеклинического исследования сахарный диабет 2 типа был диагностирован у 28% обследованных, гипертоническая болезнь – у 70%, ишемическая болезнь сердца – у 75% пациентов, 15% всех обследованных ранее перенесли ОНМК.

Пациенты, включенные в исследование, получали в качестве монотерапии Актовегин в виде 20% раствора (на изотоническом растворе хлорида натрия) инфузионно (15 процедур). По окончании курса терапии всем пациентам назначался Актовегин перорально.

ДС проводилось до начала лечения и после окончания курса инфузионной терапии. Для исследования применялись цифровые ультразвуковые системы HD 7 (Philips) и iE33 (Philips), линейные мультичастотные датчики, работающие в диапазоне 7,5–12 МГц.

Во время исследования общей подвздошной артерии (ОПА), поверхностной бедренной артерии (ПБА), глубокой бедренной артерии (ГБА) и артерий голени пациент находился в положении лежа на спине, при исследовании подколенной артерии (ПА) и ее трифуркации – в положении лежа на животе с упором на пальцы ног. Артерии сканировались в продольном и в поперечном сечениях, в триплексном режиме. Спектр допплеровского сдвига частот (СДСЧ) оценивался в режиме PWD (Pulse Wave Doppler – импульсно–волновой допплер).

В ходе исследования проводилась оценка проходимости и состояния магистральных артерий конечности. При наличии окклюзии оценивались ее локализация и протяженность, при наличии стеноза – его степень относительно диаметра и поперечного сечения, протяженность, локализация и характер атеросклеротических бляшек.

При проведении качественного анализа СДСЧ определялись его форма, тип кровотока, состояние систолического окна, наличие или отсутствие дополнительных пиков, систолический и диастолический компоненты, ширина спектра. Количественный анализ допплеровского спектра включал в себя оценку скоростных показателей: пиковой систолической скорости (PSV), средней диастолической скорости (MDV), усредненной во времени средней скорости (TAM), объемной скорости кровотока (VF); полуколичественных характеристик: пульсационного индекса (PI), индекса резистивности (RI). До и после курса консервативной терапии всем исследованным было проведено измерение лодыжечного давления (ЛД), с последующим расчетом лодыжеч­но–пле­чевого индекса давления (ЛПИ).

Статистический анализ данных проводился с помощью программы Matlab 7.0.4. и Excel 2010. Опреде­ля­лось среднее значение признака в группе (М), дисперсия (δ2), среднеквадратичное отклонение (δ). Результа­ты представлены в виде М±δ. Предварительно оценивался характер распределения значений переменных. При нормально распределенных переменных оценка достоверности различий между выборками осуществлялась с помощью t–критерия Стьюдента. Для анализа степени связи между двумя переменными использовался ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05.

Результаты исследования

По данным нашего исследования, среднее значение ЛПИ для пациентов с артериальной недостаточностью IIб стадии составило 0,59±0,1, IIIа – 0,51±0,11, IIIб – 0,44±0,1. Линейный корреляционный анализ показал положительную достоверную зависимость между диаметром и величиной объемного кровотока (VF) до (R=0,86, p<0,05) и после лечения (R=0,91, p<0,05); между площадью поперечного сечения артерии и величиной VF до (R=0,79, p<0,05) и после лечения (R=0,82, p<0,05). Также была выявлена достоверная корреляционная зависимость между величинами TAM и VF до (R=0,85, p<0,05) и после лечения (R=0,87, p<0,05).

Большинство пациентов после курса терапии субъективно отмечали улучшение самочувствия (38 человек из 42), уменьшение болевого синдрома, увеличение дистанции безболевой ходьбы, уменьшение зябкости. Это инструментально подтверждалось увеличением ЛПИ: у всех обследованных после курса ангиотропной терапии значения ЛПИ возросли в среднем на 0,07–0,11.

Зафиксированное нами повышение величин ЛД и ЛПИ в результате курса консервативной терапии связано с улучшением реологии, снижением вязкости крови и общего периферического сосудистого сопротивления после приема Актовегина в указанных выше дозах. Наиболее эффективным (как с клинической, так и с инструментально–диагностической точки зрения) в нашем исследовании было лечение у пациентов с IIб и IIIа стадиями ишемии конечности.

По результатам нашего исследования ценным и показательным диагностическим и прогностическим параметром является VF, которая не только суммирует состояние магистрального и коллатерального русла, но и определяется состоянием сосудистой реактивности (функциональной дилатации). Именно этот показатель клинические специалисты по УЗ–диагностике могут рассматривать как интегральный параметр резерва коллатерального кровотока при окклюзионно–стенотическом поражении артериального русла конечности [1].

Первым результатом исследования стало то, что сразу после курса проведенной терапии эффективность лечения по клиническим признакам достоверно коррелировала с позитивными изменениями параметров гемодинамики нижних конечностей. Это было подтверждено результатами измерения VF. Вторым (и очень, на наш взгляд, важным) результатом стали изменения VF в сроки 3 и 6 мес. после проведения курса. Через 3 мес. после окончания терапии достоверный прирост VF сохранялся у 35 из 42 больных, у 28 пациентов прирост VF достоверно определялся через 6 мес. после окончания курса терапии.

Таким образом, при проведении адекватного по длительности курса инфузионного введения 20% Актовегина (не менее 15 процедур) можно ожидать достоверно значимой и продолжительной клинической эффективности терапии. Наше исследование подтвердило, что для неоперабельных пациентов, страдающих прогрессирующей артериальной недостаточностью нижних конечностей, применение монотерапии 20% Актовегином на одну инфузию является адекватной схемой коррекции гемодинамики. В ходе терапии ни в одном случае не возникало каких–либо значимых нежелательных явлений.

Обсуждение

Требуют уточнения вопросы о том, какова природа пролонгированного воздействия высоких доз Актовегина на коллатеральное кровообращение при ХОЗАНК; целесообразно ли совместное применение 20% раствора Актовегина в виде инфузий дезагрегантов.

В заключение хотелось бы отметить, что инфузионная ангиотропная терапия вызывает изменения на уровне гемореологии и микроциркуляторного русла. Это свидетельствует о том, что динамическая оценка консервативного лечения будет неполной без анализа результатов изучения регионарной микрогемодинамики с помощью чрескожного измерения напряжения кислорода на стопе, лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), видеокапилляроскопии.

Литература

1. Ультразвук и сосуды. Диагностическая практика (диск по ред. О.Ю. Атькова).

2. Дадвани С.А., Терновой С.К., Синицин В.Е., Артюхина Е.Г. Неинвазивные методы диагностики в хирургии брюшной аорты и артерий нижних конечностей. М.: Видар, 2000.

3. Российский консенсус «Диагностика и лечение пациентов с критической ишемией нижних конечностей». М., 2002.

4. Кротовский Г.С., Зудин А.М. Тактика лечения пациентов с критической ишемией нижних конечностей. М., 2005.

5. Кротовский Г.С., Зудин А.М., Учкин И.Г., Тарковский А.А., Мосесов А.Г. Применение алпростана для дифференциальной диагностики хронической критической и субкритической степеней ишемии на фоне хронических окклюзионных заболеваний артерий нижних конечностей.

6. Кунцевич Г.И. Ультразвуковая диагностика в абдоминальной и сосудистой хирургии. Минск: Кавалер Паблишерс, 1999.

7. Ультразвуковая диагностика (практическое руководство). Допплерография (диск под ред. В.В. Митькова). М.: Видар, 2002.

8. Осипов Л.В. Ультразвуковые диагностические приборы: практическое руководство для пользователей. М.: Видар, 1999.

9. Клиническая ангиология в 2 тт. / под ред. Покровского А.В.

10. Савельев В.С. Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М.: Медицина, 1997.

11. Ascher E., Hingorani A., Markevich N., Costa T., Kallakuri S., Khanimoy Y. Lower Extremity Revascularization without Preoperative Contrast Arteriography: Experience with Duplex Ultrasound Arterial Mapping in 485 Cases» 2003 Vascular Surgery vol 24, issue 4, p 443–451 http://www.annalsofvascularsurgery.com/article.

12. Ascher E., Hingorani A., Markevich N., Shutzer R., Kallakuri S. Acute Lower Limb Ischemia: The Value of Duplex Ultrasound Arterial Mapping (DUAM) as the Sole Preoperative Imagine Technique Vascular Surgery vol 17, issue 3, p 284–289, may 2003 http://www.annalsofvascularsurgery.com/article/fulltext.

13. Bernstein E.F. Noninvasive diagnostic techniques in vascular disease. The C.V. Mosby Company, St. Louis, Toronto, London, 1982.

14. Boccalandro F, Smalling R. W., Critical limb ischemia and limb salvage. From the Division of Cardiology –The University of Texas Houston Medical School at Houston, May 22, 2007 http://www.uth.tmc.edu/anes/wound/critical_ischemia.htm.

15. Domingos de Moralis Filho, Fausto Miranda, M. Janejro Peres, N. Barros Segmental Waveform Anaysis in the Diagnosis Pripheral Arterial Occlusive Diseases. Vascular Surgery http://www.annalsofvascularsurgery.com/article.

16. M.D. Ferrer–Puchol, Y. Pallard, E. Esteban–Hern, A. Revert–Ventura, E. Moll, J. Roldu. Peripheral vascular disease of aortoiliac system and lower extremites: evaluation with multidetector computed tomography angiography and digital subtraction angiography. Radiology Departament. Valensia. Spain, Congress CIRSE 2004 http//posters.webges.com/cirse/epos, www ribera10.com.

17. Hingorani A., Ascher E., Markevich N., Kallakuri S., Shcutzer R., Yorcovich W. Jacob Th. A Comparison of Magnetic Resonance Angiography, Contrast Arteriography and Duplex Arterioraphyfor Patients Undergoing Lower Extremity Revascularization // Vascular Surgery, 2004 http://www.annalsofvascularsurgery.com/article.

18. Ludiga T. Kuczmik W.B., Kazibudzki M., Nowakowsky P., Orwezic T., Glanowski M., Ziaja D. Ankle–Brachial Pressure Index Estimated by Laser Doppler in Patients Suffering from Peripheral Arterial Obstructive Disease // Vascular Surgery vol 21, issue 4, p. 443–451 jul 2007 http://www. annalsofvascularsurgery.com/article.

19. Mandolfino T., Canciglia A., D′Alfonso M., Carmignani A. Infrainguinal ravascularisation based on duplex ultrasound arterial mapping // Int Angiol 2006 Sept; 25(3): 256–60.

20. Moneta G.L., Yeager R.A., Antonovic R., Hall L.D., Caster J.D., Cummings C.A., Porter J.M. Accuracy of lower extremity arterial duplex mapping // Vascular Surgery 1992 Feb; 15(2): 275–83.

21. Moneta G.L., Yeager R.A, Lee R.W., Porter J.M. Noninvasive localization of arterial occlusive disease: a comparsion of segmental Doppler pressures and arterial duplex mapping // Vascular Surgery 1993 Mar; 17(3): 578–82.

22. Pividal R. Doppler echocardiography and lower limb arteriography obliterans // Ann Cardiol Angiol Paris 2001 Mar; 50 (2):112–8.

23. Polak J.F., Karmel M.I., O′Leary D.H., Donaldson M.C., Whitteore A.D. Determination of the extent of lower extremity peripheral arterial disease wiht color–assisted duplex sonography: comparison with angiograthy // Vascular Surgery 1990 Nov; 155(5): 1085–9.

24. Santilli J.D., Santilli S.M. Chronic critical limb ischemia: diagnosis, treatment and prognosis. University of Minnesota School of Medicine Copyright 1999 by the American Academy of Family Physicians. http://www.aafp.org/afp/990401ap/1899.html.

25. Soule B., Hingorani A., Ascher E., Kallakuri S., Yorkovich W., Markevich N., Costa T., Schutzer R. Comparison of MRA and Duplex Ultrasound Arterial Mapping prior to infrainguinal arterial reconstruction // Eur J vascular endovascular surg 2003 Feb; 25 (2): 139–46.

26. Wain R.A., Berdejo G.L., Delvalle W.N., Lyon R.T, Sanchez L.A., Suggs W.D., Ohki T, Lipsitz E., Veith F.J. Can duplex scan arterial mapping replace contrast arteriograhty as the test of choice before infrainguinal ravascularisation? // Vascular Surgery 1999 Oct; 30(4): 770–1.