Аутизм - развивающееся понятие

Берни Т.П.

Понятие аутизма было впервые введено в 1943 году, а в 1971 году это заболевание было окончательно отделено от шизофрении [Kolvin, 1971]. В дальнейшем была доказана генетическая природа аутизма [Rutter, 1998] и он занял в психиатрии то же место, которое в общей психиатрии занимает шизофрения в отношении как тяжести, так и принципов установки диагноза. Около 80% больных аутизмом имеют значительные проблемы в обучении (умственную отсталость). С другой стороны, среди людей с умственной отсталостью аутизм также высоко распространен [Bhaumik et al., 1997], при этом полный вариант заболевания имеет место у 17%, а у людей с IQ менее 50 его частота достигает 27% [Deb & Prasad, 1994]. Это указывает на центральное значение аутизма в психиатрии умственной отсталости, при которой его выявление часто позволяет объяснить имеющиеся нарушения. Данный обзор посвящен различным вопросам, в особенности связанным с нейробиологией, которые изменяют наше восприятие аутизма, а также существующим в обществе заблуждениям, с которыми может столкнуться психиатр.

Диагностические категории и подтипы

Значительным достижением стала унификация диагностических критериев в последнем издании Международной классификации болезней [ICD-10; World Health Organisation, 1992] и Руководстве по диагностике и статистике психиатрических заболеваний [DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994], а также разработка эффективного и международно признанного метода исследования аутизма - Диагностического опросника при аутизме [le Couteur et al., 1989], а также Плана диагностического наблюдения при аутизме [Lord et al., 1989]. Диагноз аутизма невозможно поставить быстро, обследование требует нескольких часов. Группа исследователей, разработавшая опросник для выявления нарушений общения, поведения и уровня развития [Wing, 1996], недавно выпустила обновленный и расширенный вариант Опросника для диагностики социальных заболеваний и нарушений способности к общению (DISCO). Хотя в настоящее время еще рано однозначно судить о его роли, он определенно не короче предыдущей версии, в связи с чем до тех пор, пока не появятся краткие опросники, более сжатая Шкала определения тяжести аутизма у детей [Nordin et al., 1998] сохранит свое место в повседневной клинической практике при определении наиболее очевидных случаев заболевания.

Сама по себе концепция аутизма и, соответственно, диагностические критерии заболевания продолжают развиваться. К примеру, один из компонентов первого определения, триады симптомов Wing, <ограниченное воображение>, подвергся переоценке и существующее определение, как ограниченное, повторяющееся и стереотипное поведение в настоящее время не считается точным [Tanguay et al., 1998]. Устранение этого критерия приведет к тому, что аутизм будут определять только на основании нарушений в общении с окружающими, однако это сделает его неотличимым от асоциальных личностных нарушений. Применение других симптомов, таких как нарушения восприятия и способности к волевому движениию, затруднено их субъективной природой.

Менее выраженные нарушения выявляются и у родственников больных аутизмом. Так как симптомы не имеют количественного характера, сложно определить границу между нормой и болезнью. Не влияя на случаи явного заболевания, это может привести к отнесению большего количества людей к числу больных. Это может привести к изменению нашего восприятия аутизма, прежде всего в отношении его исходов и необходимости в специализированной помощи подобным больным. В результате этого, а также роста общественного интереса к данной проблеме, аутизм все в большей степени становится объектом внимания врачей более широкого профиля, а не узких специалистов. Несмотря на существование доказательств того, что частота явного аутизма не изменяется [Fombonne et al., 1997], продолжается обсуждение того, что имеет место рост распространенности отдельных форм заболевания - результат различных факторов: от иммиграции [Arvidsson et al., 1997] до вакцинации против кори, свинки и краснухи [Wakefield et al., 1998]. Эти предположения сложно проверить, так как изменяющиеся критерии и повышенная настороженность в отношении легких вариантов заболевания препятствуют установлению определенных диагностических рамок. Это особенно сложно в отдельных группах, например, у детей, у которых выраженные нарушения обучения скрывают или симулируют данный синдром. Возможно также установление других заболеваний, прежде всего обсессивно-компульсивных или асоциальных расстройств и даже шизофрении.

Синдром Asperger был выделен, как потенциально отличный от аутизма. Его исходно определяли, как наличие осмысленной речи, нормальных способностей и патологической застенчивости, но МКБ-10 в 1992 году ограничила данный диагноз теми, у кого не было ранней задержки развития речи. Вопрос о том, действительно ли эти два заболевания являются различными или просто находятся на разных полюсах одной патологии, отражает существующие в современной психиатрии споры. Собрать достаточное количество больных, соответствующих новым критериям, учитывая и возраст, и умственные способности, весьма сложно, однако те исследователи, которым это удалось, предполагают, что существуют различия в уровне способностей, интересах, и, возможно, степени патологической рассеянности у больных аутизмом и синдромом Asperger [Kugler, 1998]. Некоторые характеристики, такие как нарушения движения, оказались малоинформативными [Ghaziuddin & Butler, 1998], в то же время перспективными показали себя такие показатели, как способность к пониманию и к юмору.

Дифференциальная диагностика

Важнейшее значение для диагностики аутизма имеет исключение его наличия. Далеки от разрешения вопросы о разграничении аутизма и шизофрении, особенно если последняя развивается у детей [Keshavan, 1997], проявляясь симптомами, многие из которых характерны и для аутизма. Сложностью является также то, что появление психотических симптомов может быть временным, как проявление адаптации, или же отражать буквальное и конкретное мышление или социальную неадаптируемость, характерные для аутизма. Длительное наблюдение за больными аутизмом показывает отсутствие определенной связи этого заболевания с шизофренией [Volkmar & Cohen, 1991]. В то же время затрудняющим окончательное суждение по данному вопросу фактором является комплексный характер обоих заболеваний, нередко проявляющихся в менее выраженной форме у родственников больных. Wolff и соавт. (1995) выявили шизоидное заболевание у 2% детей, посещавших детскую психиатрическую клинику, причем дальнейшее обследование показало, что это заболевание являлось синдромом Asperger. Около 5% из обследованных детей к 27 годам страдали шизофренией, что в 12 раз превышает средние показатели. Определение взаимосвязи между шизоидными заболеваниями, шизоидными личностными нарушениями и шизофренией показывает сложность разграничения пре-психотической шизофрении и аутизма [Watkins et al., 1988; Wolff, 1995]. Другие нарушения, такие как кататония и простая шизофрения, могут еще сложнее поддаваться трактовке - являются ли они вариантами шизофрении или же представляют собой поздно возникший или поздно проявившийся аутизм? Хотя при установке диагноза необходимо учитывать возраст возникновения заболевания и его течение, вероятно, этот вопрос будет окончательно разрешен только при получении результатов исследования генетических особенностей аутизма и шизофрении.

Существует риск того, что диагноз аутизма будет распространен на всех, чье странное и беспокойное поведение не укладывается в критерии других заболеваний, что может девальвировать подобный диагноз. По той же причине не следует забывать о возможности существования других групп симптомов. Newson определил такую группу, в которой имел место синдром патологического избегания требований. Дети в этой группе имели умеренные проблемы в обучении и высокую социальную активность, при этом многие их особенности могли быть трактованы в пользу аутизма [Newson & Marechal., 1998]. Синдром патологического избегания требований является длительным заболеванием, сохраняющимся во взрослом возрасте и трудно поддающимся лечению. Данное заболевание описано в исследовании, включавшем 200 детей, однако к настоящему времени эта работа остается единственной.

Аутизм и эпилепсия

Эпилепсия отмечается у 30% больных аутизмом и может утяжелять течение заболевания. Существует достаточное количество данных, указывающих на то, что эпилепсия может имитировать или вызывать аутизм. К примеру, изменения поведения, аналогичные таковым при аутизме, могут иметь место при синдроме Landau-Kleffner (приобретенная эпилептическая дисплазия), при котором припадки могут отсутствовать в 30% случаев, а диагноз эпилепсии устанавливают по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ). Сложно судить о значении пароксизмальной активности, которая была выявлена при ЭЭГ у 50% детей с дисплазией развития при отсутствии припадков [Picard et al., 1998]. Сходные данные были выявлены при аутизме [Kawasaki et al., 1997]. Пароксизмы при ЭЭГ были статистически связаны с аутистической регрессией, появлением аутизма после периода нормального развития [Tuchman & Rapin, 1997]. В то же время пароксизмальная активность по данным ЭЭГ имеет место у небольшой части больных и чаще отмечается при позднем возникновении аутизма [Chez & Buchanon, 1997]. Эти данные указывают на возможность существования эпилептической природы в части случаев аутизма и на необходимость применения ЭЭГ в качестве рутинного метода обследования больных этим заболеванием. Это непросто, так как исследование должно включать и поверхностный и медленноволновой сон. Более того, подобный подход оправдан только в том случае, если получаемые результаты оказывают влияние на ведение больных - сложно игнорировать пароксизмальные нарушения, даже при отсутствии клинических припадков. Вместе с тем подходы к лечению в подобной ситуации являются далеко не однозначными и, по данным литературы, известны лишь 5 случаев аутизма, поддавшегося антиэпилептической терапии, обычно вальпроатом [Gillberg & Schaumann, 1983; Nass & Petrucha, 1990; Plioplys, 1994]. Хороший результат лечения был отмечен у ребенка 6 лет, у которого аутизм развился в возрасте 22 месяцев [Stefanatos et al., 1995]. В отсутствие припадков или каких-либо фокальных или пароксизмальных отклонений при ЭЭГ глюкокортикостероиды были назначены по поводу отклонений в реакции на слуховые раздражители. Исследования в данной области (с применением противоэпилептических препаратов или глюкокортикостероидов) затруднены сложностью включения в них детей в ближайшее время после начала заболевания.

Любой анализ результатов лечения требует либо группы больных, в которой лечение не проводилось, либо данных о клиническом течении заболевания: у каких детей аутизм имеет место с момента рождения, у кого с раннего детства, как быстро он развивается и какие функции нарушаются. Особенно важно установить, как часто имеет место явная аутистическая регрессия. Эти данные следует сопоставить с результатами лечения, так как необходимо знать, у каких детей может наступить улучшение (особенно вскоре после начала заболевания). Ранняя ремиссия может говорить о том, что они не попали к психиатру и им не был установлен диагноз аутизм. Другим мог быть установлен диагноз разобщения психологических процессов, неоднозначной группы нарушений, не имеющих определенных диагностических критериев [Mouridsen et al., 1999]. Раннему выявлению заболевания может способствовать Опросник по аутизму у маленьких детей (CHAT) [Baron-Cohen et al., 1992]. Этот опросник может оказаться очень эффективным в выявлении аутизма на уровне первичного звена оказания медицинской помощи, но в то же время он недостаточно чувствителен при применении у детей первых двух лет жизни.

Сопутствующие заболевания

Появляется все больше данных о том, что аутизм имеет наследственную связь с другими психическими заболеваниями, прежде всего депрессией, обсессивно-компульсивными нарушениями и двигательными тиками [Bolton et al., 1998]. Частота депрессии повышена у ближайших родственников и предшествует рождению детей с аутизмом. В то же время ее распространенность связана с развитием депрессии у детей с аутизмом [Ghaziuddin & Greden, 1998]. Общим механизмом для обоих заболеваний является нарушение обмена серотонина, которое не только связывает депрессию и аутизм, но и объясняет влияния на их развитие препаратов, действующих на обмен серотонина, таких как рисперидон [McDougie et al., 1998] и антидепрессанты [DeLong et al., 1998].

Связь между аутизмом и умственной отсталостью неоднозначна. Повышение частоты аутизма по мере увеличения тяжести умственных нарушений вызывает следующие вопросы. Во-первых, в какой степени аутизм, приводящий к ранней социальной дезадаптации и нарушению способности к общению, вызывает умственную отсталость? Во-вторых, наоборот, может ли сама умственная отсталость, характеризующаяся комплексом нарушений, приводить к картине аутизма, существует ли различие между <тяжелой умственной отсталостью с аутистическими чертами> и собственно аутизмом? В-третьих, существуют ли заболевания, вызывающие умственную отсталость и особенно часто приводящие к аутизму?

В большинстве исследований анализировали группы больных с умственной отсталостью или аутизмом, при этом оба заболевания одновременно не учитывали. Поэтому высокая частота аутизма при синдроме Cornelia de Lange, по-видимому, отражает тяжесть умственной отсталости, связанной с этим заболеванием [Berney et al., 1999]. При разграничении тревожности при социальных контактах от нарушений общения в целом синдром ломкой Х-хромосомы не оказывает более выраженного влияния на частоту аутизма по сравнению с другими заболеваниями, приводящими к сходным по тяжести нарушениям, хотя он и характеризуется специфичными нарушениями поведения, имеющими ряд общих черт. Туберозный склероз также связан с аутизмом, причем хотя эпилепсия и тяжелая умственная отсталость могут играть свою роль, связь существует также и с локализацией узлов [Bolton & Griffiths, 1997].

Морфологические

изменения при аутизме

К сожалению, до настоящего времени не удалось выявить специфичные анатомические и/или физиологические нарушения, приводящие к аутизму. Возникший интерес к нарушениям функции мозжечка и ствола мозга [Courchesne, 1997] основан на недавнем появлении мозжечкового когнитивно-аффективного синдрома [Schmahmann & Sherman, 1998], который имеет ряд общих с аутизмом проявлений, включая нарушения самоконтроля, проблемы в общении и проблемы с речью. Данные о наличии изменения размеров червя мозжечка при аутизме [Courchesne, 1995] остаются неоднозначными и не подтвержденными. Неясно, были ли приняты в расчет при описании этих изменений возраст, пол и уровень способностей обследованных. Основной вопрос в том, может ли аутизм быть объяснен патологическими изменениями мозжечка, развивающимися в раннем возрасте. Последние данные аутопсий подтвердили ранее полученные сведения о снижении количества клеток Пуркинье в мозжечке, а также об изменениях в ядрах ствола мозга. Они также показали более частые нарушения в виде диффузного поражения коры полушарий, а не локальных изменений в лимбической системе, мозжечке или стволе мозга [Bailey et al., 1998a]. Увеличение в размерах головного мозга часто имеет место, что согласуется с клиническими данными о том, что у одной четверти больных аутизмом эти размеры значительно превышают средние в популяции [Fombonne et al., 1999].

Другой областью, требующей изучения, является влияние мотивации на способность непроизвольного (в отличие от произвольного) поведения. Способность к свободному выполнению подобных действий только в расслабленном или крайне возбужденном (при испуге или радости) состоянии хорошо известна и может быть связана с функцией мозжечка. Это приводит к улучшению способности к общению, которое хотя и является эффективным [Simon et al., 1994], носит временный характер.

По мере развития методы нейровизуализации приобретают все большее практическое значение. Ценным является исследование объема структур, а не только поперечных измерений. Новым методом является исследование пропорций мозга, соотношений между разными функциональными областями вместо абсолютных значений. Подобные показатели, по-видимому, зависят от пола, а также изменяются со временем и по мере развития. Они могут различаться при разных синдромах, но сложность подобных расчетов затрудняет трактовку результатов.

Столь же многообещающей является методика функциональной магнитно-резонансной томографии, которая оценивает определенную область по изменениям кровотока, происходящим при выполнении обследуемым определенных заданий [Baron-Cohen et al., 1997]. Именно с помощью этих заданий обнаруживается взаимосвязь между клиническими проявлениями и соответствующими им неврологическими и физиологическими механизмам. Применение данного метода выявляет определенные различия между разными клиническими подтипами, не только между синдромом Asperger и аутизмом с относительно хорошими умственными способностями, но и между другими формами, характеризующимися, к примеру, повторными эпизодами агрессивного поведения, компульсивными нарушениями и разными вариантами способности к общению [Attwood & Wing, 1987].

Позитронно-эмиссионная томография позволяет при применении меченых молекул оценивать обмен определенных нейротрансмиттеров, при этом магнитнорезонансная спектроскопия позволяет определять концентрацию отдельных веществ. Примером применения этого метода является исследование, показавшее наличие локализованных нарушений метаболизма в прелобной коре, которые связаны с нейропсихологическими и речевыми нарушениями при аутизме [Minshew et al., 1993].

В отличие от традиционной ЭЭГ, фиксирующей слабые изменения напряжения, магнитоэнцефалография определяет электрические изменения по их действию на магнитное поле. Высокое разрешение, достигаемое при применении этой методики, возможно, позволит получить данные, которые невозможно было выяснить при картировании мозга.

Применение перечисленных новых методов ограничено их стоимостью, необходимостью наличия высококвалифицированного персонала для оценки получаемых результатов, а также важностью наличия контакта с пациентом, которому нужно проходить подобное длительное и сложное исследование.

Этиология

Генетические факторы

Неоднозначность наследственной природы аутизма определила недостаточное изучение генетических факторов его развития выясняли медленно, в то время как для объяснения этиологии заболевания было предложено большое количество факторов внешней среды. Многие из патогенетических механизмов, вызывающих вторичный аутизм, скорее всего, являются лишь стрессовыми воздействиями, проявляющими генетическую предрасположенность. Исследования близнецов показали, что аутизм может иметь место только у одного из них, при этом его наследование является многофакторным, а склонность к этому заболеванию может быть связана не менее чем с тремя генами [Bailey et al., 1996]. Международное исследование, в котором приняли участие ближайшие родственники, страдающие аутизмом, выявило 6 возможных генетических нарушений, среди которых наиболее перспективным является поражение хромосом 7q и 16q [International Molecular Genetic Study of Autism Consortium, 1998]. В настоящее время проводятся крупные исследования, результаты которых позволят ответить на многие вопросы.

Синдром Turner, при котором у человека имеется только одна половая хромосома, содержащая генетический материал одного из родителей, является одним из интересных вариантов для изучения генетических отклонений. В одном из исследований было показано значительное снижение способности к общению у обследованных, унаследовавших Х хромосому от матери [Skuse et al., 1997], однако других форм взаимосвязи между половыми хромосомами и аутизмом выявлено не было. Это указывает на возможность выявления на Х хромосоме участков, ответственных за способность к общению.

Опиоидная теория

Опиоидная теория утверждает, что аутизм развивается в результате ранней и долговременной перегрузки центральной нервной системы опиоидами, которые, вероятно, имеют экзогенное происхождение и возникают в результате неполного расщепления пищевого глютена и казеина [Reichelt et al., 1991]. Хотя истинность этой теории оценить сложно, она позволяет объяснить ряд отдельных наблюдений [Sahley & Panksepp, 1987]. Суть теории состоит в нарушении барьеров (прежде всего в слизистой кишки и гематоэнцефалического барьера) или же в недостаточной активности кишечных и циркулирующих пептидаз, которые должны превращать опиоиды в безопасные метаболиты. Нарушение барьеров может быть как первичным, так и вторичным. К примеру, поражение барьера слизистой оболочки кишки может быть связано с нарушением сульфирования, которое, в частности, было выявлено в отдельных случаях пищевой <мигрени> [Alberti et al., 1999]. Некоторые специалисты также придают значение кишечному кандидозу.

Более убедительным явилось выявление гиперплазии лимфатической ткани в илеоцекальной области у детей с нарушениями функции кишечника [Wakefield et al., 1998]. Регрессия развилась сразу после иммунизации только у одной трети обследованных, но почти во всем биопсийном материалы были выявлены признаки воспалительной реакции, характерной для кори [Wakefield et al., 1998]. Эти данные позволяют предполагать, что корь может действовать вместе с другими факторами, например, генетической предрасположенностью, инфекционным поражением или множественной вакцинацией, приводя к возникновению хронического воспалительного ответа. Другое исследование тех же авторов показало присутствие в пораженных областях кишечника возбудителя эпидемического паротита [Montgomery et al., 1999]. Эти данные поднимают ряд связанных друг с другом вопросов. Существует ли связь между аутизмом и корью, между корью и воспалительным поражением кишечника и между аутизмом и воспалительным поражением кишечника? Если это так, все ли дети, страдающие аутизмом, подвержены патологическому действию кори или поливалентной вакцины против кори, свинки и краснухи? Интересно также выяснить, присутствует ли гиперплазия лимфатической ткани у детей, страдающих аутизмом с момента рождения, а также у тех, у кого нет клинических проявлений нарушений функции кишечника. Гиперплазию лимфатической ткани следует отличать от болезни Крона [Walker-Smith, 1998], которая не связана с аутизмом [Fombonne, 1998]. Возникающие сразу после вакцинации нарушения функции кишечника не являются прогностическим фактором развития аутизма [Peltola et al., 1998]. В исследовании, проведенном в городе Готенберг и включавшем 74 ребенка, которым был установлен диагноз аутизма в течение 10 лет, было показано, что после введения иммунизации против кори, свинки и краснухи частота аутизма снизилась [Arvidsson et al., 1997; Gillberg & Heijbel, 1998]. В другом исследовании, включавшем 498 больных, проживавших в Лондоне, было отмечено повышение частоты заболевания с течением времени, однако связи с указанной вакцины выявлено не было [Taylor et al., 1999]. К сожалению, трактовка этих данных затруднена различиями в критериях диагноза аутизм, а также возможностью проведения иммунизации у отдельных детей до ее повсеместного введения.

Хотя ни одно из указанных выше исследований не позволяет полностью исключить существование связи между аутизмом и поливалентной вакцинацией от кори, они показывают, что вакцинация не может являться причиной большого числа случаев заболевания. Тем не менее, для опровержения этой гипотезы необходимо более крупное исследование, которое будет иметь достаточную статистическую силу.

Данные открытых исследований привели к возрастанию интереса к применению секретина - гормона, синтезируемого в поджелудочной железе и стимулирующего выделение пептидаз, в лечении аутизма. Этот интерес вряд ли будет полностью утрачен даже после получения результатов пяти плацебо-контролируемых исследований, не подтвердивших эффективности подобного лечения. Эти исследования также продемонстрировали сложность оценки изменений тяжести аутизма, а также неизученность его клинического течения. Тем не менее необходимы исследования роли кишечных пептидаз, а также другого гормона - гастрина, который нуждается в сульфировании для превращения в биологически активную форму.

Исключение из рациона глютена и казеина является еще одним методом лечения, который исследовали даже у грудных детей. Хотя существует ряд отдельных сообщений об эффективности подобного подхода, систематические исследования проведены лишь в двух центрах, один из которых работает с детьми, проживающими в интернате [Knivsberg et al., 1998], а другой - с детьми, живущими дома [Whiteley et al., 1999]. Результаты этих исследований неоднозначны и не позволяют судить о том, насколько часто подобный подход приводит к успеху и когда имеет место отсутствие результата или улучшение, связанное с клиническим течением самого заболевания. Тем не менее существующие данные указывают на необходимость дальнейших исследований, прежде всего плацебо-контролируемых.

Налтрексон блокирует опиоидные рецепторы. Сторонники его применения утверждают, что он имеет U-образную кривую клинического действия, и подчеркивают, что данный препарат эффективен только в очень низких дозах [Scifo et al., 1991]. В этой связи неудивительно, что в нескольких исследованиях была отмечена неоднозначная и умеренная эффективность применения налтрексона в более высоких дозах [Campbell et al., 1993; Willemsen Swinkels et al., 1996; Kolmen et al., 1997]. Эти данные не позволяют однозначно оценить целесообразность применения налтрексона в лечении аутизма, хотя следует отметить, что общепризнанной является его способность снижать повышенную активность, а это очень важно для состояния, при котором применение стимуляторов часто сопровождается усилением стереотипии [Campbell et al., 1996].

Существует большое количество методов лечения аутизма, у каждого из которых есть свои ярые сторонники. К сожалению, подобный энтузиазм усложняет оценку того, насколько эффективны будут те или иные методы лечения в руках других врачей. Большинство данных получены в открытых неконтролируемых исследованиях или основываются на отдельных наблюдениях. Исключением является сообщение о применении интенсивной поведенческой методики Lovaas [McEachin et al., 1993], хотя его также подвергли критике [Boyd, 1998; Gresham & MacMillan, 1998]. Показана также эффективность других программ лечения на дому [Ozonoff & Cathcart, 1998]. Хотя некоторые из них нацелены на коррекцию отдельных нарушений и могут быть применены без больших изменений в жизненном укладе, большинство требует значительных жертв со стороны семьи, прежде всего касающихся времени и денег.

Различия в критериях установки диагноза и в обследованных популяциях затрудняют объединение данных, полученных в разных исследованиях. Для создания оптимального с экономической точки зрения метода ведения подобных больных необходима координация усилий разных специалистов и применение разных методов для получения комплексных результатов, к чему стремилась группа исследователей Tours [Adrien et al., 1989].

Реферат подготовлен В.В. Иремашвили

по материалам статьи T.P. Berney,

Autism - an evolving concept

British Journal Of Psychiatry 2000; 176: 20-25

Литература

1. Adrien, J. L., Barthelemy, C, Lelord, C, et al (1989) Use of bioclinical markers for the assessment and treatment of children with pervasive developmental disorders. Neuropsychobiology, 22, 117-124.

2. Albert A., Pirrone, P., Elia, M., et al (1999) Sulphation deficit in 'low-functioning'autistic children - a pilot study. Biological Psychiatry, 46, 420-424.

3. American Psychiatric Association (1994) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edn) (DSM-IV).Washington, DC: APA.

4. Arvidsson.T, Danielsson, B., Forsberg, P., et al (1997) Autism in 3-6-year-old schoolchildren in a suburb of Goteborg, Sweden. Autism, I, 163-173.

5. Attwood, A. & Wing, L. (1987) Syndromes of autism and atypical development. In Handbook of Autism and Pervasive Developmental Disorders (eds D. J. Cohen & A. M. Donellan), Vol. 25, pp. 3-19. New York: John Wiley & Sons.

6. Bailey, A., Phillips,W. & Rutter, M. (1996) Autism: towards an integration of clinical., genetic, neuropsychological., and neurobiological perspectives. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 37, 89-126.

7. Luthert, P., Dean, A., et al (1998a) A clinicopathological study of autism. Brain, 121, 889-905.

8. Palferman, S., Heavey, L., et al (1998b) Autism: the phenotype in relatives. Journal of Autism and Developmental Disorders, IB, 369-392.

9. Baron-Cohen, S., Allen, J. & Gillberg, C. (1992) Can autism be detected at 18 months? The needle, the haystack, and the CHAT. British Journal of Psychiatry, 161, 839-843.

10. Jolliffe T., Mortimore C. et al (1997) Another advanced test of theory of mind: evidence from very high functioning adults with autism or Asperger syndrome. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 38, 813-822.

11. Berney.T. P., Ireland, M. & Burn, j. (1999) The behavioural phenotype of Cornelia de Lange syndrome. Archives of Diseases in Childhood, 81, 333-336.

12. Bhaumik, S., Branford, D., McGrother, C, et al (1997) Autistic traits in adults with learning disabilities. British Journal of Psychiatry, 170, 502-506.

13. Bolton, P. F. & Griffiths, P. D. (1997) Association of tuberous sclerosis of temporal lobes with autism and atypical autism (comments). Lancet, 349, 392-395.

14. Pickles, A., Murphy, M., et al (1998) Autism, affective and other psychiatric disorders: patterns of familial aggregation. Psychological Medicine, 28, 385-395.

15. Boyd, R. D. (1998) Sex as a possible source of group inequivalence in Lovaas (1987). Journal of Autism and Developmental Disorders, 28, 211-215.

16. Campbell, M., Anderson, L.T., Small, A. M., et al (1993) Naltrexone in autistic children: behavioral symptoms and attentional learning. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 32, 1283-1291.

17. Schopler, E., Cueva, J., et al (1996) Treatment of autistic disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 35, 134-143.

18. Chez, M. & Buchanon.C. (1997) Age of regression of language and behaviour in children referred for pervasive developmental delay correlate to severity of epileptiform activity on 24 hour EEC Epilepsia, 38 (suppl. 3), 50.

19. Cole.T. J., Freeman, j. V. & Preece, M. A. (1998) British 1990 growth reference centiles for weight, height, body mass index. Statistics in Medicine, 17, 407-129.

20. Courchesne, E. (1995) New evidence of cerebellar and brainstem hypoplasia in autistic infants, children and adolescents: the MR imaging study by Hashimoto and colleagues. Journal of Autism and Developmental Disorders, 25, 19-22.

21. __ (1997) Brainstem, cerebellar and limbic neuroanatomical abnormalities in autism. Current Opinion in Neurobiology, 7, 269 278.

22. Deb, S. & Prasad, K. B. G. (1994) The prevalence of autistic disorder among children with a learning disability. British Journal of Psychiatry, 165, 395-399.

23. DeLong, G. R.Jeague, L. A. & Kamran, M. M. (1998) Effects of fluoxetine treatment in young children with idiopathic autism. Developmental Medicine and Child Neurology, 40, 551 -562.

24. Fombonne, E. (1998) Inflammatory bowel disease and autism. Lancet, 351, 955.

25. __, Du Mazaubrun, C, Cans, C, et al (1997) Autism and associated medical disorders in a French epidemiological survey. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 36, 1561-1569.

26. __, Roge, B., Claverie, J., et al (1999) Microcephaly and macrocephaly in autism. Journal of Autism and Developmental Disorders, 29, 113-119.

27. Ghaziuddin, M. & Butler, E. (1998) Clumsiness in autism and Asperger syndrome: a further report. Journal of Intellectual Disability Research, 42, 43-48.

28. __ & Greden, J. (1998) Depression in children with autism/pervasive developmental disorders: a case-control family history study. Journal of Autism and Developmental Disorders, 28, 111-115.

29. Gillberg, C. & Schaumann, H. (1983) Epilepsy presenting as infantile autism? Two case studies. Neuropediatrics, 14, 206-212.

30. _ & Heijbel, H. (1998) MMR and autism (commentary). Autism, 2, 423-424.

31. Gresham, F. M. & MacMillan, D. L. (1998) Early intervention project: can its claims be substantiated and its effects replicated? Journal of Autism and Developmental Disorders, 28, 5-13.

32. International Molecular Genetic Study of Autism Consortium (1998) A full genome screen for autism with evidence for linkage to a region on chromosome 7q. Human Molecular Genetics, 7, 571-578.

33. Kawasaki, Y., Yokota, K., Shinomiya, M., et al (1997) Electroencephalographs paroxysmal activities in the frontal area emerged in middle childhood and during adolescence in a follow-up study of autism. Journal of Autism and Developmental Disorders, 27, 605-620.

34. Keshavan, M. S. (1997) Neurodevelopment and schizophrenia: quo vadis? In Neurodevelopment and Adult Psychopathology (eds M. S. Keshavan & R. M. Murray), pp. 267-277. Cambridge: Cambridge University Press.

35. Knivsberg, A., Reichelt, K., Heien.T., et al (1998) Parents' observations after one year of dietary intervention for children with autistic syndromes. In Psychobiology of Autism: Current Research and Practice (eds P. Shattock & G. Linfoot), pp. 13-24. Sunderland: Autism Research Unit, University of Sunderland & Autism North.

36. Kolmen, B. K., Feldman, H. M., Handen, B. L., et al (1997) Naltrexone in young autistic children: replication study and learning measures. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 36, 1570-1578.

37. Kolvin, I. (1971) Studies in childhood psychoses: I. Diagnostic criteria and classification. British Journal of Psychiatry, 118,381-384.

38. Kugler, B. (1998) The differentiation between autism and Asperger syndrome. Autism, 2, 11 -32.

39. le Couteur, A., Rutter, M., Lord, C, et al (1989) Autism Diagnostic Interview: a standardized investigator-based instrument. Journal of Autism and Developmental Disorders, 19, 363-387.

40. Lord, C, Rutter, M. L., Goode, S., et al (1989) Autism Diagnostic Observation Schedule: a standardized observation of communicative and social behavior. Journal of Autism and Developmental Disorders, 19, 185-212.

41. McDougle, C. J., Holmes, j.,Carlson, D. C, et al (1998) A double-blind, placebo-controlled study of risperidone in adults with autistic disorder and other pervasive developmental disorders (comments). Archives of General Psychiatry, 55, 633-641.

42. McEachin, J. J., Smith,T. & Lovaas, O. I. (1993) Long-term outcome for children with autism who received early intensive behavioral treatment. American Journal on Mental Retardation, 97, 359-372.

43. Minshew, N. j., Goldstein, G., Dombrowski, S. M., et al (1993) A preliminary 3IP MRS study of autism: evidence for undersynthesis and increased degradation of brain membranes. Biological Psychiatry, 33, 762-773.

44. Montgomery, S., Morris, D., Pounder, R., et al (1999) Paramyxovirus infections in childhood and subsequent inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 161, 796-803.

45. Mouridsen, S. E., Rich, B. & Isager.T. (1999) Epilepsy in disintegrative psychosis and infantile autism: a long-term validation study. Developmental Medicine and Child Neurology, 41,110-114.

46. Nass, R. & Petrucha, D. (1990) Acquired aphasia with convulsive disorder: a pervasive developmental disorder variant. Journal of Child Neurology, 5, 327-328.

47. Newson, E. & Marechal., K. (1998) Pathological demand avoidance syndrome: discriminant functions analysis. In Psychobiology of Autism: Current Research and Practice (eds P. Shattock & G. Linfoot), pp. 257-264. Sunderland: Autism Research Unit, University of Sunderland & Autism North.

48. Nordin, V., Gillberg, C. & Nyden, A. (1998) The Swedish version of the Childhood Autism Rating Scale in a clinical setting. Journal of Autism and Developmental Disorders. 28, 69-75.

49. Ozonoff, S. & Cathcart, K. (1998) Effectiveness of a home program intervention for young children with autism. Journal of Autism and Developmental Disorders, 28, 25-32.

50. Peltola, H., Patja, A., Leinikki, P., et al (1998) No evidence for measles, mumps, and rubella vaccine-associated inflammatory bowel disease or autism in a 14-year prospective study (letter). Lancet, 351, 1327-1328.

51. P.card, A., Heraut, F. C, Bouskaoui, M., et of (1998) Sleep EEG and developmental dysphasia. Developmental Medicine and Child Neurology, 40, 595-599.

52. Plioplys, A.V. (1994) Autism: electroencephalogram abnormalities and clinical improvement with valproic acid. Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine, 148, 220-222.

53. Reichelt, K. L., Knivsberg, A. M., Lind.G., et al (1991) Probable etiology and possible treatment of childhood autism. Brain Dysfunction, 4, 308-319.

54. Rutter, M. (1998) Practitioner review: routes from research to clinical practice in child psychiatry: retrospect and prospect. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 39,805-816.

55. Sahley.T. L. & Panksepp, J. (1987) Brain opioids and autism: an updated analysis of possible linkages. Journal of Autism and Developmental Disorders, 17, 201-216.

56. Schmahmann, j. D. & Sherman, j. C. (1998) The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain, 121, 561-579.

57. Scifo, R., Batticane, N., Quattropani, M. C, et al (1991) A double-blind trial with naltrexone in autism. Brain Dysfunction, 4, 301-307.

58. Simon, E., Toll, D. & Whitehair, P. (1994) A naturalistic approach to the validation of facilitated communication. Journal of Autism and Developmental Disorders, 24, 647-657.

59. Skuse, D. H., James, R. S., Bishop, D.V. M., et al (1997) Evidence fromTurner's syndrome of an imprinted X-linked locus affecting cognitive function. Nature, 387, 705-708.

60. Stefanatos G.A., Grover W. & Geller, E. (1995) Case study: corticosteroid treatment of language regression in pervasive developmental disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 34, 1107-1111.

61. Tanguay, P. E., Robertson, j. & Derrick, A. (1998) A dimensional classification of autism spectrum disorder by social communication domains. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 37, 271-277.

62. Taylor, B., Miller, E., Farrington, C. P., et al (1999) Autism and measles, mumps and rubella vaccine: no epidemiological evidence for a causal association. Lancet, 353, 2026-2029.

63. Tuchman, R- & Rapin, I. (1997) Regression in pervasive developmental disorders: seizures and epileptiform electroencephalogram correlates. Pediatrics, 99, 560-566.

64. Volkmar, F. R. & Cohen, D.J. (1991) Comorbid association of autism and schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 148, 1705-1707.

65. Wakef ield, A. J., Anthony, A., Schepelmann, S., et al (1998a) Persistent measles virus (MV) infection and immunodeficiency in children with autism, ileo-colonic lymphonodular hyperplasia and non-specific colitis. Cut, 42 (suppl. I), A86.

66. __, Murch, S. H., Anthony, A., et al (1998b) Ileal-

lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet, 351, 637-641.

67. __,__,__, et al (1998c) Autistic enteropathy: a new inflammatory bowel disease? Cut, 42 (suppl. I), 340.

68. Walker-Smith, J. (1998) Autism, inflammatory bowel disease, and MMR vaccine (letter). Lancet, 351, 1356-1357.

69. Watkins, j. M., Asarnow, R. F. & Tanguay, P. E. (1988) Symptom development in childhood onset schizophrenia. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 29, 865-878.

70. Whiteley, P., Rodgers, J., Savery, D., et al (1999) A gluten-free diet as an intervention for autism and associated spectrum disorders: preliminary findings. Autism, 3, 45-65.

71. Willemsen Swinkels, S. H. N., BuiteJaar, j. K. & van Engeland, H. (1996) The effects of chronic naltrexone treatment in young autistic children: a double-blind placebo-controlled crossover study. Biological Psychiatry, 39, 1023-1031.

72. Wing, L. (1996) Wing Schedule of Handicaps, Behaviour and Skills (HBS). In Preschool Children with Inadequate Communication (ed. I. Rapin). Clinics in Developmental Medicine, no. 139. London: Mac Keith Press.

73. Wolff, S. (1995) Loners: The Life Path of Unusual Children. London: Routledge.

74. World Health Organization (1992) The Tenth Revision of the International Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10). Geneva: WHO.