Хроническая инсомния

Сильбер М.

Инсомния (бессонница) определяется как сложности при засыпании, поддержании сна, его продолжительности, а также качества, которые приводят к снижению повседневной активности, несмотря на наличие адекватных возможностей и условий для сна [1,2]. Под сложностью поддержания сна подразумевают просыпание раньше желаемого срока, после того момента, как человек заснул. Об условной инсомнии говорят в том случае, если время засыпания составляет более 30 минут или эффективность сна (соотношение продолжительности сна и времени, проведенного в постели) составляет менее 85% [1]. Существует также проходящая инсомния, которая длится менее одной недели, и кратковременная инсомния – от одной до четырех недель. В клинической практике субъективная оценка качества и продолжительности сна является более важным фактором.

Хроническая инсомния продолжается более трех месяцев [3], наблюдается среди 10–15% населения и возникает чаще у женщин, пожилых людей и пациентов, имеющих хронические заболевания или психиатрические расстройства [1]. Она может появляться вслед за эпизодами острой бессонницы у пациентов с предрасполагающими факторами и может быть обусловлена поведенческими и когнитивными факторами, такими как чувство тревожности при засыпании или беспричинная обеспокоенность, проблемой продолжительности сна [5]. К последствиям инсомнии можно отнести усталость, резкие перепады настроения, сложности в общении с окружающими людьми, проблемы на работе и снижение качества жизни.

Детальное описание поведения пациента обычно позволяет составить этиологическую картину инсомнии. Огромную помощь может оказать ведение пациентом дневника на протяжении одной или двух недель, которое отражает время и условия сна. Проведение полисомнографии требуется крайне редко и лишь в тех случаях, когда существует реальное подозрение в отношении расстройств дыхания во время сна или при появлении судорог мышц конечностей, либо когда лечение бессонницы не дает эффекта [6].

Инсомния может классифицироваться как первичная и вторичная (табл. 1) [3]. Патогенез первичной инсомнии до сих пор не известен, но предполагают, что в ее основе лежит повышенная возбудимость. При проведении сравнительных анализов у таких пациентов на позитронно–эмиссионной томографии во время сна и во время бодрствования отмечается повышенный общий метаболизм глюкозы тканями мозга; повышенная бета–активность и сниженная тета– и дельта–активость на электроэнцефалограмме во время сна, повышенный суточный уровень метаболизма, более высокий уровень секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола [8].

Вторичная инсомния является более распространенным явлением, чем первичная (табл. 1), и должна исключаться или лечиться до того, как будет поставлен диагноз последней. Терапия первичной инсомнии должна проводиться в том случае, если она не проходит, несмотря на лечение вторичных причин заболевания. У одного пациента могут иметь место сразу несколько причин расстройства. Нарушения циркадного ритма, обусловленные сменным графиком работы или синдромом позднего отправления в постель (задержка периода сна более чем на два часа относительно условно принятого времени), а также синдром добровольного сокращения времени сна, должны рассматриваться в рамках дифференциального диагноза, однако подобные расстройства не являются формой инсомнии.

Лечение

Когнитивная поведенческая терапия и ее виды

Данная терапия (табл. 2) включает в себя группу методик, направленных на коррекцию факторов, обусловливающих хроническую инсомнию, независимо от причин ее возникновения. Терапия стимул–контроль предполагает, что инсомния – это плохо адаптируемая ответная реакция на такие факторы, как время сна и общая атмосфера спальни (например, чтение или просмотр телевизора в постели вместо сна), которая требует переоценки взаимосвязи понятий кровати и сна как таковых [9]. Сон–рестриктивная терапия основывается на предположении, что люди, страдающие бессонницей, могут увеличить продолжительность сна, вызывая временный дефицит сна путем сознательного сокращения времени нахождения в кровати [10]. Релаксирующая терапия основывается на гипотезе, что бессонница взаимосвязана с повышенной возбудимостью [1]. Когнитивный компонент этих форм терапии заключается в объяснении пациенту проблемы необходимости сна, коррекции нереальных ожиданий и обсуждении чувства повышенной тревоги и панических мыслей, например, преувеличения последствий недосыпания. Терапия, заключающаяся в обучении гигиене сна, обращает внимание на внешние факторы, которые могут спровоцировать бессонницу, такие как шум в спальне или употребление кофеина [11].

Многие рандомизированные контролируемые исследования показали эффективность когнитивной поведенческой терапии в лечении первичной инсомнии. В ходе двух мета–анализов [4,12] был сделан вывод, что по сравнению с лекарственными средствами подобные виды терапий приводят к существенному улучшению показателей первоначальной задержки момента засыпания и общего времени сна (средний показатель составляет до 30 минут при каждом виде терапии), а также количеству и продолжительности просыпаний в течение ночи. Около 50% всех пациентов смогли достичь существенного клинического эффекта [13].

Лечение, как правило, сочетает в себе несколько подходов. Хотя данные говорят об эффективности индивидуального подхода (возможным исключением может являться обучение культуре сна и простая когнитивная терапия) [1], комбинированная терапия оказывается более эффективной по сравнению только с индивидуальным подходом [14]. Средняя продолжительность наблюдения у врача по завершении курса когнитивной поведенческой терапии составляет шесть месяцев, причем длительность полученного эффекта подтверждена в большинстве проведенных исследований. Изучение эффективности лечения на протяжении более чем одного года нашло отражение лишь в нескольких исследованиях [1].

В большинстве исследований когнитивная поведенческая терапия проводилась психологами в среднем в течение шести сеансов (общее количество часов 5,8) для каждого пациента [1]. Практиканты в области психологии и психиатрии [15], медицинские сестры [13] и консультанты первичной терапии [16] успешно провели данный курс терапии в течение 4–6 сеансов по 20–50 минут каждый. Были также получены данные об успешном проведении терапии (3–10 сеансов) врачами общей практики, которые прошли краткий трехчасовой курс обучения у психологов, имеющих опыт лечения инсомнии [17]. Исследование сокращенного курса лечения, проводимого студентами предпоследнего курса клинической психологии в рамках двух сеансов по 25 минут каждый один раз в две недели, показало его высокую эффективность, сохраняемую на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев по окончании лечения [18]. Курсы самолечения при помощи видеозаписей [19] или ведения записей в дневнике [20] также доказали свою эффективность.

Фармакологическая терапия

Классы лекарственных препаратов, применяемых для лечения инсомнии, включают в себя бензодиазепины, агонисты бензодиазепиновых рецепторов и антидепрессанты с седативным действием. Бензодиазепины, одобренные FDA, включают в себя препараты длительного действия, средней и короткой продолжительности действия, в то время как агонисты бензодиазепиновых рецепторов включают в себя препараты средней, короткой и ультракороткой продолжительности действия (табл. 3). Бензодиазепины действуют через бензодиазепин–ГАМК–ергический комплекс, связанный с ионофорами хлора (ГАМК – g–аминомасляная кислота). Агонисты бензодиазепиновых рецепторов так же связываются с бензодиазепиновыми рецепторами этого комплекса, но другого подтипа.

Рандомизированные контролируемые исследования по действию блокаторов Н1–рецепторов (дифенгидрамин, доксиламин) свидетельствуют о том, что они улучшают качество сна индивидуально, однако выводы ограничены небольшим количеством исследуемых пациентов, непродолжительным использованием препарата и отсутствием объективных критериев оценки; утренний седативный эффект расценивается как побочный [21]. Исследования по мелатонину, которые проводились среди небольшого количества пациентов в течение непродолжительного времени и с использованием различных доз препарата привели к противоречивым результатам [22].

Во многих рандомизированных исследованиях была доказана эффективность бензодиазепинов и агонистов бензодиазепиновых рецепторов при лечении кратковременной инсомнии, однако каждое было сроком не более 6 месяцев. Мета–анализ 22 исследований действия бензодиазепинов или агониста бензодиазепиновых рецепторов – золпидема [23] показал, что данные препараты приводят к значительному улучшению таких показателей, как задержка момента засыпания, общая продолжительность сна, количество просыпаний в течение ночи и качество сна. В подгруппе из 9 исследований, которые включали в себя соответствующие данные, пациенты, принимающие препараты, засыпали быстрее, чем 71% пациентов группы контроля, спали дольше, чем 76% пациентов, просыпались реже, чем 74% пациентов, и констатировали лучшее качество сна, чем 73% пациентов группы контроля. Препараты короткого действия имели наибольшее влияние на задержку момента засыпания, в то время как препараты со средним и продолжительным сроком действия – на общую продолжительность сна.

Другой мета–анализ терапии бензодиазепинами (включая препараты короткого, среднего и длительного действия) подтвердил благоприятный эффект данного класса на общую продолжительность сна, но не выявил существенного влияния на задержку момента засыпания [24]. Исследования агониста бензодиазепиновых рецепторов – залеплона показали уменьшение периода засыпания на 50% по сравнению с началом эксперимента, но значительного эффекта на общую продолжительность сна получено не было – результат совпал с периодом полувыведения препарата из организма [25,26]. Залеплон, принимаемый через 3,5 часа после наступления темноты и при увеличении продолжительности времени сна на четыре часа, не привел к таким побочным эффектам, как сонливость в течение дня или снижение работоспособности [27]. Полугодовое исследование эсзопиклона – агониста бензодиазепиновых рецепторов со средним периодом полувыведения выявило уменьшение до 50% задержки момента засыпания и до 65% времени просыпания после начала сна по сравнению с началом эксперимента [28]. Исследования золпидема показали, что при периодическом приеме препарата (от 3 до 5 недель), он также может быть эффективным при лечении хронической инсомнии, причем положительный эффект, получаемый при приеме препарата, сохраняется на период, когда лекарство уже не употреблялось [29,30].

Возобновление инсомнии после прекращения приема бензодиазепинов продолжительного действия встречается достаточно редко, а после прекращения приема бензодиазепинов средней продолжительности – выраженно в небольшой степени [31–33]. Однако выраженное возобновление инсомнии было отмечено после прекращения приема триазолама [34,35], обычно действующего в течение 24–72 часов [35,36]. Напротив, в исследованиях по золпидему было установлено, что инсомния возобновляется лишь в редких случаях или не возобновляется вообще [25,27,31,34,35,37]. Случаев возобновления инсомнии не было отмечено и после прекращения приема залеплона [25,27]. Показатель возобновления инсомнии после прекращения приема бензодиазепинов должен рассматриваться в индивидуальном порядке, поскольку он зависит от периода полувыведения и дозы препарата, продолжительности курса терапии и острого или хронического характера инсомнии [36].

У некоторых пациентов на следующий день после приема триазолама был замечен такой побочный эффект, как антероградная амнезия, однако распространенность его не установлена [38]. В ходе различных исследований отмечали различный уровень дефицита памяти, появляющийся после приема бензодиазепинов с различными периодами полувыведения [39], клинически значимая амнезия в большинстве случаев возникала при приеме препаратов короткого действия. Амнезия, включая ту, которая была связана с дефицитом сна, намного реже появлялась при приеме золпидема [40,41], чем при приеме триазолама. Наиболее значимыми побочными эффектами бензодиазепинов длительного действия считаются сонливость в течение дня, головокружение и дискоординация движений [33]. Эти побочные эффекты встречаются и при использовании препаратов средней и короткой продолжительности действия, но с меньшей частотой. Наиболее часто побочные эффекты возникают у пациентов пожилого возраста, что требует уменьшения принимаемых доз. У данных пациентов употребление бензодиазепинов длительного действия связывают с повышенным риском падений и переломов [42].

Основной проблемой большинства исследований является ограниченный срок их проведения. Средний показатель продолжительности исследований, представленных выше, составляет 12 дней (максимальный показатель 35 дней) [23]. Кратковременная толерантность, определяемая по ухудшению основных показателей оценки сна, не отмечалась при приеме темазепама в течение 8 недель, непрерывном приеме золпидема в течение 4–5 недель [25,31,34,37,43] или периодическом приеме в течение 12 недель [30], при приеме залеплона в течение 4–5 недель [25,27]. Самое продолжительное исследование, охватывающее 6–месячный курс лечения эсзопиклоном, зарегистрировало длительный положительный эффект при отсутствии развития толерантности [28].

Для лечения хронической инсомнии все чаще прописываются антидепрессанты с седативным компонентом [44], несмотря на недостаточное количество данных, получаемых в рамках рандомизированных исследований. Узкие рандомизированные исследования доказали эффективность тразодона при лечении инсомнии у пациентов с депрессией [45,46]. Двухнедельное исследование, целью которого было сравнение действия тразодона, золпидема и плацебо у пациентов с первичной инсомнией, отметило значительное улучшение показателей: задержки засыпания и продолжительности сна (согласно проведенному анкетированию) в группе тразодона по сравнению с плацебо и незначительное улучшение этих показателей в группе золпидема [47]. Четырехнедельное исследование трициклического антидепрессанта доксепина при лечении первичной инсомнии показало значительное улучшение показателей: задержки момента засыпания (снижение на 21% по сравнению с началом исследования), эффективности сна (повышение на 13% по сравнению с началом исследования) и общей продолжительности времени сна (повышение на 13% по сравнению с началом исследования) [48]. К побочным эффектам препарата можно отнести сухость во рту, постуральную гипотензию, сонливость, аритмии, прибавление веса, в то время как употребление тразодона может привести к проявлению гипотензии, запора. Миртазапин – тетрациклический антидепрессант, обладающий адренергическим и серотонинергическим антагонистическим действием, уменьшает время просыпания после начала сна, усиливает эффективность сна и повышает продолжительность сна у здоровых людей [49], однако не хватает данных о его влиянии на первичную инсомнию.

Фармакологическая терапия против

когнитивной поведенческой терапии

Целый ряд рандомизированных контролируемых исследований сравнивали когнитивную поведенческую терапию, фармакологическую терапию и их комбинацию. Одно исследование, сравнивающее эффективность триазолама с когнитивной поведенческой терапией, показало уменьшение периода задержки момента засыпания при употреблении триазолама в течение 2 недель и равные показатели латентности при проведении обоих курсов лечения в течение 4 недель [50]. Другое исследование (сравнение между золпидемом и когнитивной поведенческой терапией), доказало превосходство последней на протяжении всего курса лечения [51]. Последующее наблюдение у врача в течение 4–6 недель после окончания курса лечения и прекращения приема препаратов засвидетельствовало более стойкий результат лечения при помощи когнитивной поведенческой терапии в рамках обоих исследований. Исследования, сравнивающие использование когнитивной поведенческой терапии и терапии при помощи гипноза, показали равные результаты лечения, за исключением того, что когнитивная поведенческая терапия привела к более выраженному уменьшению задержки момента засыпания [52].

Некоторые исследования сравнивали комбинацию когнитивной поведенческой терапии и фармакологической терапии с когнитивной поведенческой терапией отдельно [43,51,53]. Все полученные данные свидетельствуют о том, что достигнутые результаты лечения сохранялись в течение от 10 до 24 недель после проведения когнитивной поведенческой терапии, но не после комбинированного курса лечения. Наиболее вероятным объяснением является тот факт, что пациенты менее охотно осваивают техники когнитивной поведенческой терапии в том случае, когда инсомния может контролироваться при помощи медикаментозных препаратов. Напротив, когнитивная поведенческая терапия, проводившаяся на фоне уменьшения доз бензодиазепинов у пациентов с диагнозом затяжной хронической инсомнии, привела к большему количеству пациентов, которые смогли полностью отказаться от употребления медикаментов, по сравнению с простым уменьшением доз препаратов [54,55].

Рамки неопределенности

Когнитивная поведенческая терапия эффективна при лечении хронической первичной инсомнии, однако ее роль при лечении вторичной инсомнии, в особенности обусловленной психиатрическими расстройствами, не до конца изучена. Для пациентов с хронической первичной инсомнией, при лечении которых когнитивная поведенческая терапия не приносит положительных результатов, остается открытым вопрос о роли продолжительного курса фармакологической терапии. Хотя исследования по лечению агонистами бензодиазепиновых рецепторов, проводимые в течение 6 месяцев подтвердили эффективность терапии, в них отсутствуют данные о переносимости терапии, а также о сохранении результата лечения в течение более длительного периода. При проведении выборочных исследований были получены данные об эффективности лечения агонистами мелатониновых рецепторов [56,57]. Совсем недавно одобрение FDA получил рамелтеон, однако для определения его роли при лечении инсомнии необходимо получение более подробных данных и проведение дальнейших клинических испытаний.

GUIDELINES профессиональных обществ

В 1999 году Американская медицинская академия сна опубликовала подтвержденные практическими экспериментами способы немедикаментозного лечения хронической инсомнии [58]. Они включали в себя терапию стимул–контроль, терапию последовательной релаксации мышц, обратную биологическую связь, сон–рестриктивную терапию и многокомпонентную когнитивную поведенческую терапию. Предоставленные неполные данные рекомендовали в качестве отдельной терапии такие методы, как обучение гигиене сна, тренировку образности мышления или просто когнитивную терапию. В июне 2005 года на конференции по проблемам сна был представлен предварительный доклад от Национального института здоровья (the National Institutes of Health). В рамках этого доклада отмечалось, что как когнитивная поведенческая терапия, так и фармакологическая терапия (в частности, использование агонистов бензодиазепиновых рецепторов) являются эффективными методами лечения инсомнии, однако вопрос о длительности терапии последними требует проведения дополнительных исследований.

Заключение и рекомендации

Причины вторичной инсомнии должны быть выявлены и исследованы до того, как будет поставлен диагноз первичной инсомнии. Для многих пациентов с хронической первичной инсомнией существует эффективное лечение. На протяжении короткого периода эффективными являются как когнитивная поведенческая терапия, так и фармакологическая терапия бензодиазепинами и агонистами бензодиазепиновых рецепторов, однако данные о более длительном лечении (например, в течение более полугода) отсутствуют или являются недостаточными для подтверждения фармакологической терапии. Желательно начинать лечение с курса когнитивной поведенческой терапии, включающей в себя описанные выше методики. Врачи общей практики могут направлять пациентов на консультации к специалистам по проблемам сна или специально обученным психологам. Когнитивная поведенческая терапия, как правило, не должна проводиться параллельно с использованием снотворных средств, принимая во внимание данные, что такой подход снижает в перспективе эффективность и преимущества когнитивной поведенческой терапии.

Ввиду недостаточного количества многолетних исследований большинство специалистов по проблемам сна рекомендуют длительное использование фармакологической терапии в той подгруппе пациентов с хронической первичной инсомнией, где когнитивная поведенческая терапия не дает желаемых результатов. Очень тщательно следует проводить контроль над эффективностью, переносимостью и побочными эффектами терапии, особенно среди пациентов пожилого возраста. В случаях инсомнии, ассоциируемой в большей степени с проблемой засыпания, следует рассматривать использование золпидема или залеплона в качестве вспомогательной терапии. В случаях инсомнии, связанной с проблемой поддержания сна, могут быть использованы бензодиазепины средней продолжительности действия, например, темазепам. Однако эсзопиклон может скоро вытеснить данные препараты. Залеплон может применяться при симптомах прерывания сна в течение ночи. На сегодняшний день небольшая роль при лечении инсомнии отводится бензодиазепинам длительного действия, за исключением случаев психического расстройства, ассоциируемого с повышенным чувством тревоги.

Реферат подготовлен В.Д. Соколовой

По материалам статьи Michael H. Silber

«Chronic Insomnia»

The New England Journal of Medicine Vol 353; 8; August 25, 2005, рр.803–810

Литература

1. Morin CM, Hauri PJ, Espie CA, Spiel–man AJ, Buysse DJ, Bootzin RR, Nonphar–macologic treatment of chronic insomnia: an American Academy of Sleep Medicine review. Sleep 1999;22:1134–56.

2. Costa e Silva JA, Chase M, Sartorius M, Roth T. Special report from a symposium held by the World Health Organization and the World Federation of Sleep Research Societies: an overview of insomnias and related disorders Ч recognition, epidemiology, and rational management. Sleep 1996;19: 412–6.

3. The international classification of sleep disorders, revised: diagnostic and coding manual. Rochester, Minn.: American Sleep Disorders Association, 1997.

4. Morin CM, Culbert JP, Schwartz SM. Nonpharmacological interventions for insomnia: a meta–analysis of treatment efficacy. Am J Psychiatry 1994;151:1172–80.

5. Spielman AJ, Caruso LS, Glovinsky PB. A behavioral perspective on insomnia treatment. Psychiatr Clin North Am 1987;10: 541–53.

6. LittnerM.HirshkowitzM, KramerM,et

al. Practice parameters for using polysomnography to evaluate insomnia: an update. Sleep 2003;26:754–60.

7. The international classification of sleep disorders: diagnostic & coding manual, ICDS–2.2nd ed. Westchester, 111.: American Academy of Sleep Medicine, 2005.

8. Perlis ML, Smith MT, Pigeon WR, Etiology and pathophysiology of insomnia. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, eds. Principles and practice of sleep medicine. 4th ed. Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2005: 714–25.

9. Bootzin RR, Epstein D, Wood JM. Stimulus control instructions. In: Hauri PJ, ed. Case studies in insomnia. New York: Plenum Medical Book, 1991:19–28.

10. Spielman AJ, Saskin P, Thorpy MJ. Treatment of chronic insomnia by restriction of time in bed. Sleep 1987;10:45–56.

11. Hauri PJ. Sleep hygiene, relaxation therapy, and cognitive interventions. In: Hauri PJ, ed. Case studies in insomnia. New York: Plenum Medical Book, 1991:65–84.

12. Murtagh DRR, Greenwood KM. Identifying effective psychological treatments for insomnia: a meta–analysis. J Consult Clin Psychol 1995;63:79–89.

13. Espie CA, Inglis SJ, Tessier S, Harvey L. The clinical effectiveness of cognitive behaviour therapy for chronic insomnia: implementation and evaluation of a sleep clinic in general medical practice. Behav Res Ther 2001;39:45–60.

14. Edinger JD, Wohlgemuth WK, Radtke RA, Marsh GR, Quillian RE. Cognitive behavioral therapy for treatment of chronic primary insomnia: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1856–64.

15. Turner RM, Ascher LM. Therapist factor in the treatment of insomnia. Behav Res Ther 1982;20:33–40.

16. Morgan K, Dixon S, Mather N, Thompson J, Tomeny M. Psychological treatment for insomnia in the management of long–term hypnotic drug use: a pragmatic randomised controlled trial. Br J Gen Pract 2003;53:923–8.

17. Baillargeon L, Demers L, Ladouceur R, Stimulus–control: nonpharmacologic treatment for insomnia. Can Fam Physician 1998; 44:73–9.

18. Edinger JD, Sampson WS. A primary care «friendly» cognitive behavioral insomnia therapy. Sleep 2003;26:177–82.

19. Riedel BW, Lichstein KL, Dwyer WO. Sleep compression and sleep education for older insomniacs: self–help versus therapist guidance. Psychol Aging 1995;10:54–63.

20. Mimeault V, Morin CM. Self–help treatment for insomnia: bibliotherapy with and without professional guidance. J Consult Clin Psychol 1999;67:511–9.

21. Meoli AL, Rosen CL, Kristo D, et al. Oral nonprescription treatment for insomnia: an evaluation of products with limited evidence. J Clin Sleep Med 2005;1:173–87.

22. Rogers NL, Dinges DF, Kennaway DJ, Dawson D. Potential action of melatonin in insomnia. Sleep 2003;26:1058–9.

23. Nowell PD, Mazumdar S, Buysse DJ, Dew MA, Reynolds CF III, Kupfer DJ. Benzodiazepines and Zolpidem for chronic insomnia: a meta–analysis of treatment efficacy. JAMA 1997;278:2170–7.

24. Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, Cheng C, King D. Meta–analysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia. CMAJ 2000;162:225–33.

25. Elie R, Ruther E, FarrI, Elilien G, Salinas

E. Sleep latency is shortened during 4 weeks of treatment with zaleplon, a novel nonben–zodiazepine hypnotic. J Clin Psychiatry 1999; 60:536–44.

26. Walsh JK, Vogel GW, Scharf M, et al. A five week, polysomnography assessment of zaleplon 10 mg for the treatment of primary insomnia. Sleep Med 2000;1:41–9.

27. Walsh JK, Pollak CP, Scharf MB, Schweitzer PK, Vogel GW. Lack of residual sedation following middle–of–rhe–night zaleplon administration in sleep maintenance insomnia. Clin Neuropharmacol 2000;23: 17–21.

28. KrystalAD, WalshJK,LaskaE,etal. Sustained efficacy of eszopiclone over 6 months of nighdy treatment: results of a randomized, double–blind, placebo–controlled study of adults with chronic insomnia. Sleep 2003; 26:793–9.

29. Walsh JK, Roth T, Randazzo A, et al. Eight weeks of non–nighdy use of Zolpidem for primary insomnia. Sleep 2000;23:1087–96.

30. Perlis ML, McCall WV, Krystal AD, Walsh JK. Long–term, non–nightly administration of Zolpidem in the treatment of patients with primary insomnia. J Clin Psychiatry 2004;65:1128–37.

31. Voshaar RC, van Balkom AJ, Zitman FG. Zolpidem is not superior to temazepam with respect to rebound insomnia: a controlled study. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14:301–6.

32. Vogel GW, Morris D. The effects of esta–zolam on sleep, performance, and memory: a long–term sleep laboratory study of elderly insomniacs. J Clin Pharmacol 1992;32:647–51.

33. Roth T, Roehrs TA. A review of the safety profiles of benzodiazepine hypnotics. J Clin Psychiatry 1991;52:Suppl:38–41.

34. Monti JM, AttaliP, Monti D, ZipfelA.de la Giclais B, Morselli PL. Zolpidem and rebound insomnia Ч a double–blind, controlled polysomnographic study in chronic insomniac patients. Pharmacopsychiatry 1994;27:166–75.

35. Soldatos CR, Dikeos DG, Whitehead A. Tolerance and rebound insomnia with rapidly eliminated hypnotics: a meta–analysis of sleep laboratory studies. Int Clin Psycho–pharmacol 1999;14:287–303.

36. Greenblatt DJ, Harmatz JS, Zinny MA, Shader RI. Effect of gradual withdrawal on the rebound sleep disorder after discontinuation of triazolam. N Engl J Med 1987;317: 722–8.

37. Scharf MB, Roth T, Vogel GW, Walsh JK. A muMcenter, placebo–controlled study evaluating Zolpidem in the treatment of chronic insomnia. J Clin Psychiatry 1994;55:192–9.

38. Rothschild AJ. Disinhibition, amnestic reactions, and other adverse reactions secondary to triazolam: a review of the literature. J Clin Psychiatry 1992;53:Suppl:69–79.

39. Roth T, Hartse KM, Saab PG, Piccione PM, Kramer M. The effects of flurazepam, lorazepam, and triazolam on sleep and memory. Psychopharmacology (Berl) 1980; 70:231–7.

40. Canaday BR, Amnesia possibly associated with Zolpidem administration. Pharmacotherapy 1996;16:687–9.

41. Morgenthaler TI, Silber MH. Amnestic sleep–related eating disorder associated with Zolpidem. Sleep Med 2002;3:323–7.

42. Mendelson WB. Clinical distinctions between long–acting and short–acting benzodiazepines. J Clin Psychiatry 1992;53: Suppl:4–7.

43. Morin CM, Colecchi C, Stone J, Sood R, Brink D. Behavioral and pharmacological therapies for late–life insomnia: a randomized controlled trial. JAMA 1999;281:991–9.

44. Walsh JK, Schweitzer PK. Ten–year trends in the pharmacological treatment of insomnia. Sleep 1999;22:371–5.

45. Kaynak H, Kaynak D, Gozukirmizi E, Guilleminault C. The effects of trazodone on sleep in patients treated with stimulant antidepressants. Sleep Med 2004;5:15–20.

46. Nierenberg AA, Adler LA, Peselow E, Zornberg G, Rosenthal M. Trazodone for antidepressant–associated insomnia. Am J Psychiatry 1994;151:1069–72.

47. Walsh JK, Erman M, Erwin CW, et al. Subjective hypnotic efficacy of trazodone in DSM3–R primary insomnia. Hum Psycho–pharmacol 1998;13:191–8.

48. Hajak G, Rodenbeck A, Voderholzer U, et al. Doxepin in the treatment of primary insomnia: a placebo–controlled, double–blind, polysomnographic study. J Clin Psychiatry 2001;62:453–63.

49. Asian S, Isik E, Cosar B. The effects of mirtazapine on sleep: a placebo controlled, double–blind study in young healthy volunteers. Sleep 2002;25:677–9.

50. McClusky HY, Milby JB, Switzer PK, Williams V, Wooten V. Efficacy of behavioral versus triazolam treatment in persistent sleep–onset insomnia. Am J Psychiatry 1991; 148:121–6.

51. Jacobs GD, Pace–Schott EF, Stickgold R, Otto MW. Cognitive behavior therapy and pharmacotherapy for insomnia: a randomized controlled trial and direct comparison. Arch Intern Med 2004;164:1888–96.

52. Smith MT, Perlis ML, Park A, et al. Comparative meta–analysis of pharmacotherapy and behavior therapy for persistent insomnia. Am J Psychiatry 2002;159:5–11.

53. Hauri PJ. Can we mix behavioral therapy with hypnotics when treating insomniacs? Sleep 1997;20:1111–8.

54. Baillargeon L, Landreville P, Verreault R, Beauchemin JP, Gregoire JP, Morin CM. Discontinuation of benzodiazepines among older insomniac adults treated with cognitive–behavioural therapy combined with gradual tapering: a randomized trial. CMAJ 2003;169:1015–20.

55. Morin CM, Bastien C, Guay B, Radouco–Thomas M, Leblanc J, Vallieres A. Randomized clinical trial of supervised tapering and cognitive behavior therapy to facilitate benzodiazepine discontinuation in older adults with chronic insomnia. Am J Psychiatry 2004; 161:332–42.

56. Zammit G, Roth T, Erman M, et al. Double–blind, placebo–controlled polysomnography and outpatient trial to evaluate the ef–

ficacy and safety of ramelteon in adult patients with chronic insomnia. Sleep 2005; 28:A228–A229. abstract 57. Zemlan FP, MulchaheyJJ, Scharf MB, Mayleben DW, Rosenberg R, Lankford A. The efficacy and safety of the melatonin agonist beta–methyl–6–chloromelatonin in primary insomnia: a randomized, placebo–controlled, crossover clinical trial. J Clin Psychiatry 2005;66:384–90.

58. Chesson AL Jr, Anderson WM, Littner M, et al. Practice parameters for the non–pharmacologic treatment of chronic insomnia: an American Academy of Sleep Medicine report: Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Sleep 1999;22:1128–33. Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society.