Эпидемиология, клинико-функциональные характеристики и качество жизни больных миастенией жителей Европейского Севера

БОНДАРЕНКО Л.А., ПЕНИНА Г.О., ГУ РК "Коми республиканская больница", Коми филиал ГОУ ВПО "Кировская государственная медицинская академия Росздрава", г. Сыктывкар, Россия

Резюме

Были изучены все случаи заболевания миастенией в Республике Коми за последние 10 лет. Частота миастении в республике составила 5,03 на 100 тыс. населения. Среди больных миастенией преобладают лица в возрасте до 30 лет. В районах Крайнего Севера отмечено существенное превалирование женщин с миастенией по сравнению с мужчинами, несмотря на численное преобладание мужчин в данной популяции. Генерализованные формы встречаются значительно чаще. У половины пациентов не выявлено патологических изменений вилочковой железы. Генерализованные формы достоверно ассоциируются с изменениями на электронейромиографии. Тестирование показало снижение качества жизни больных миастенией. Показатель депрессии у данных пациентов не увеличен.

Ключевые слова

миастения, качество жизни, Республика Коми

Миастения гравис относится к группе заболеваний, связанных с нарушением нервно-мышечной передачи, опосредованным дизиммунными процессами в организме. Заболевание известно около 300 лет, но, несмотря на успехи последних 15-20 лет в изучении нозологии, продолжает оставаться загадкой для ученых. Доля диагностических ошибок, по данным различных авторов, колеблется от 50 до 75-80 %, а за последние годы во всем мире отмечен рост распространенности этой патологии [5, 6, 8-10].

Целью настоящего исследования являлся анализ эпидемиологических и демографических характеристик, клинических и диагностических особенностей пациентов с миастенией в Республике Коми. Методом сплошного исследования нами проанализированы данные обо всех случаях госпитализации пациентов с миастенией в неврологическое отделение ГУ РК "Коми республиканская больница" за 1998-2007 гг. Следует отметить, что все пациенты, страдающие миастенией, госпитализируются в ГУ РК КРБ с целью уточнения диагноза и решения вопроса о методах лечения. Таким образом, регистр неврологического отделения включает все случаи установленного заболевания. Критерием включения в исследование был верифицированный диагноз миастении. Пациенты были разделены нами на возрастные группы: до 30 лет, 31-50 лет и старше 50 лет. Проводилось также территориальное деление пациентов на три группы, в соответствии с климатогеографическими условиями места проживания. В план обследования всех больных входили следующие методы: сбор жалоб и анамнеза, клинический неврологический осмотр, биохимические анализы крови, визуализационное исследование органов средостения (КТ/МРТ), электронейромиография (ЭНМГ) с оценкой декремент-теста при повторной низкочастотной стимуляции (3 Гц). У 14 пациентов мы оценивали качество жизни, используя для этого стандартные опросники. Опросник "Индекс реинтеграции в нормальную жизнь" (оценка физических возможностей по 10-балльной шкале; 10 баллов соответствуют полной независимости от окружающих). Методика опросника SF-36 предназначена для изучения всех компонентов качества жизни. Опросник имеет следующие шкалы: физическое функционирование, ролевое функционирование, боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное функционирование, психологическое здоровье; оценка по данным шкалам выражается в процентах (норма - 100 %). Кроме того, мы тестировали пациентов с помощью шкалы CES-D, наиболее часто применяемой для выявления депрессивных расстройств. Статистическую обработку результатов исследования проводили в операционной среде Windows 2007 с использованием программы Excel.

Республика Коми расположена на крайнем северо-востоке Европейской части Российской Федерации, по площади составляет 416,8 тыс. км 2 . Она включает в себя 12 районов и 8 городов республиканского подчинения. Климатогеографические особенности послужили предпосылкой выделения на территории республики районов Крайнего Севера (Воркута, Инта, Усинск, Печора, Ижемский район, Усть-Цилемский район); приравненных к ним территорий (Ухта, Сосногорск, Вуктыл, Троицко-Печерский район, Удорский район) и южных районов (Усть-Куломский район, Княжпогостский район, Корткеросский район, Усть-Вымский район, Койгородский район, Прилузский район, Сысольский район, Сыктывдинский район, Сыктывкар). Численность постоянного населения республики на 1 января 2007 года составила 974,6 тыс. человек.

За исследуемый период нами были изучены данные о 44 пациентах с миастенией (146 случаев госпитализации), составивших 1,25 % от всех госпитализируемых в неврологическое отделение. Уровень распространенности заболевания в республике, по нашим данным, на 31 декабря 2006 г. составил 5,03 на 100 тыс. населения. Было выявлено, что большая часть пациентов - это женщины, соотношение мужчин (18,2 %) и женщин (81,8 %) в изучаемой группе равно 1 : 4,5, различия оказались статистически значимы (р ≤ 0,05). Данные о динамике распространенности миастении в общей популяции, а также в зависимости от пола свидетельствуют о росте этого показателя за период 1998-2006 гг. Кроме того, обращает на себя внимание постоянство величины прироста данного показателя среди женщин. Согласно полученным нами результатам, отмечался резкий спад показателя распространенности миастении среди мужчин с 5,46 в конце 2002 года до 1,248 в конце 2003 года. Для оценки истинной динамики показателя мы использовали метод стандартизации, приняв за стандарт среднюю численность мужского населения за 2001-2005 гг. (506 034 чел.). При расчете стандартных показателей мы получили следующие цифры: 0,36; 0,546; 1,25; 1,265; 1,49 на 100 тыс. населения (с 2001 по 2005 гг. соответственно), что позволяет определить общую тенденцию динамики показателя среди мужчин как нарастающую.

Средний возраст пациентов с миастенией на момент госпитализации составил, по нашим данным 36,4 ± 2,2 года, для мужчин и женщин - соответственно 38,25 ± 6,25 и 36,00 ± 2,36 года, без достоверных различий. Средний возраст дебюта заболевания - 31,3 ± 2,2 года. Для более подробной характеристики мы оценивали эпидемиологические характеристики в каждой возрастной группе. Первая группа включала пациентов в возрасте до 30 лет и характеризовалась наибольшим удельным весом среди других (43,2 %). Средний возраст пациентов в группе составил 22,30 ± 1,03 года, дебют наблюдался в 19,1 ± 1,0 года, соотношение мужчин и женщин составило 1 : 5. Во вторую группу (возрастной интервал 31-50 лет) вошло 36,4 % пациентов, средний возраст обследованных в данной группе составил 42,0 ± 1,6 года, возраст дебюта заболевания - 34,9 ± 2,1 года, анализ гендерной структуры в данной группе показал еще большее увеличение числа женщин, и соотношение пациентов обоих полов составило 1 : 7. Третья группа - пациенты старше 50 лет - составляла 1/5 всех пациентов (20,5 %), дебют миастении здесь отмечен в возрасте 50,67 ± 4,60 года, а средний возраст - 56,22 ± 2,5 года. В данной группе также отмечается преобладание женщин (1 : 2), однако численная разница между количеством женщин и мужчин минимальна в сравнении с остальными группами.

Учитывая общеизвестные пики дебюта (в 20-40 лет, когда чаще заболевают женщины, и 65-75 лет, когда мужчины и женщины поражаются одинаково часто), мы анализировали характеристики в группах по возрасту дебюта. Пациенты с дебютом заболевания до 30 лет составили 54,54 % от исследованных, средний возраст дебюта в этой группе - 20,17 ± 1,06 года, соотношение мужчин и женщин - соответственно 1 : 7. Следующей по численности являлась группа с дебютом в 31-50 лет, ее удельный вес - 31,8 %, средний возраст начала заболевания составил 39,1 ± 1,5 года. Гендерное соотношение показывает снижение доли женщин по сравнению с предыдущей группой (1 : 6). У остальных 13,63 % больных манифестация заболевания отмечена в возрасте старше 50 лет, в среднем - 57,67 ± 3,30 года. Число представителей обоих полов в данной группе оказалось равным (1 : 1), т.е. дебют поздней миастении с равной вероятностью встречается как среди мужчин, так и среди женщин.

Случаи заболевания миастенией зарегистрированы по всей территории Республики Коми. Характер распространения данной патологии оказался неравномерным: половина обследованных (50 %) проживает на южных территориях. Среди остальных пациентов поровну было жителей Крайнего Севера (25 %) и проживающих в районах, приравненных к Крайнему Северу (25 %). Территориальная структура характеризовалась постоянством во всех половозрастных группах. Обращает на себя внимание и постоянство гендерного соотношения во всех районах Республики Коми, составившее от южных территорий к северным соответственно: 1 : 4,5; 1 : 4,5; 1 : 3,5. Средний возраст пациентов на момент обследования, а также возраст дебюта заболевания значимо не различались в зависимости от района проживания.

В клинической картине преобладали мышечная слабость и патологическая утомляемость, бульбарные и глазодвигательные нарушения. 62,2 % пациентов предъявляли жалобы на общую слабость и утомляемость, 33 % жаловались на слабость в конечностях (преимущественно в руках), в 20 % случаев было отмечено нарастание слабости к вечеру, в 17,7 % - при физических нагрузках. У половины обследованных (55,56 %) болезнь проявлялась в том числе в виде двоения в глазах; опущение одного или двух век беспокоило 1/3 пациентов, а 6,7 % отмечали ограничение подвижности глазных яблок. Распространенными жалобами были: затруднение глотания - 51,11 % и поперхивание при еде - 37,78 %. Трудности при разговоре испытывали 20 % пациентов, такое же количество обследованных отметили изменение голоса. Кроме вышеописанных, также встречались жалобы на слабость мышц шеи (11,1 %), одышку (4,4 %), затруднение дыхания (2 %), отсутствие движений глаз (2 %), слюнотечение (2 %), похудание (11 %). Мы проводили сравнительную оценку частоты предъявляемых жалоб в разных возрастных, гендерных группах и по районам проживания. В возрастной группе старше 50 лет отмечено увеличение встречаемости жалоб на опущение век (55,56 %), двоение в глазах (66,67 %), затруднение глотания (77,78 %), трудности при разговоре (44,4 %), а также более частая встречаемость других жалоб с незначимым преобладанием. Женщины больше жаловались на трудности при разговоре и изменение голоса (в 21,6 %), затруднение глотания (56,8 %), поперхивание при еде (40,5 %). Жалоба на похудание, наблюдавшаяся у 13,5 % женщин, среди мужчин не встречалась. Пациентов-мужчин чаще беспокоила слабость в конечностях (у 62,5 %), двоение в глазах (87,5 %). Жители южных территорий жаловались на одышку в 9,1 % случаев, жители Крайнего Севера - на затруднение дыхания в 11,1 %. Пациенты, проживающие на территориях, приравненных к Крайнему Северу, с большей частотой жаловались на затруднение глотания (63,6 %), поперхивание при еде (45,5 %), слабость рук (45,5 %). Общая слабость с равной долей (63,6 %) встречалась среди пациентов из южных зон РК и районов, приравненных к Крайнему Северу.

Объективно были найдены глазодвигательные нарушения в виде птоза (51,11 %), пареза конвергенции (26,67 %), слабости отведения глазных яблок (6,67 %), горизонтального пареза взора (4,44 %), вертикального пареза взора (4,44 %), страбизма (8,9 %) и офтальмоплегии (4,44 %). У половины пациентов в клинической картине были найдены бульбарные нарушения, причем классическая триада (дисфагия, дизартрия, дисфония) встречалась далеко не всегда. Дисфагия наблюдалась у 31,1 % пациентов, дисфония - у 26,7 % , дизартрия - у 24 %, назолалия - у 2 %. У 1/5 было выявлено снижение глоточного рефлекса, у 6,7 % - парез мягкого неба. Снижение мышечного тонуса наблюдалось у 62 % пациентов, мышечная слабость достигала степени умеренных парезов в руках (40 %) и ногах (31 %), снижение глубоких рефлексов - у 28,9 % больных. Бульбарные нарушения (дисфагия - 55,56 %, дисфония и дизартрия - по 44,4 %, назолалия - 11 %) и птоз (66,7 %) с большей частотой были выявлены у пациентов старшей возрастной группы. В группе пациентов до 30 лет доминирующими по сравнению с остальными группами больных являлись парез взора горизонтальный и вертикальный - по 10,5 %, парезы в ногах - в 36,8 % случаев и руках - в 47,4 %. У пациентов женского пола чаще выявлены дисфония (27 %) и дизартрия (29,7 %), снижение глоточного рефлекса (21,6 %) и парез мягкого неба при фонации (8,1 %). У мужчин чаще обнаруживается дисфагия (37,5 %), мышечная гипотония (75 %), парезы верхних (62,5 %) и нижних конечностей (37,5 %). Объективно у жителей Крайнего Севера с большей частотой отмечены практически все симптомы: птоз - 66,7 %, ограничение движений глазных яблок - 22 %, горизонтальный и вертикальный парез взора - по 11 %, офтальмоплегия - 11 %, дисфагия - 55,6 %, дизартрия - 33,3 %, дисфония - 44 %, назолалия - 11 %, слабость мимической мускулатуры - 11 %, мышечная гипотония - 100 %, парезы верхних и нижних конечностей - 55,56 %. Гипорефлексия чаще отмечена среди жителей южных районов и территорий, приравненных к Крайнему Северу.

Таким образом, у обследованных пациентов наблюдались как локальные, так и генерализованные варианты миастении. В большинстве случаев (90,9 %) был выставлен диагноз генерализованной миастении, в 50 % были отмечены бульбарные нарушения. Собственно бульбарная форма заболевания встречалась в 4,4 % случаев, у 6,8 % пациентов была выявлена глазная форма. При сопоставлении возраста пациента с клинической формой заболевания обращает на себя внимание наличие глазных форм в группах до 30 лет (15,8 %), 30-50 лет (6,25 %) и их отсутствие среди пациентов старше 50 лет. Генерализованные формы значительно преобладали во всех группах, их доля составила: в группе больных до 30 лет - 84,2 %, 30-50 лет - 93,75 %, старше 50 лет - 100 %.

При биохимическом исследовании крови пациентов выявленные показатели находились в пределах нормы: калий - 4,46 ± 0,07 ммоль/л; натрий - 141,0 ± 0,6 ммоль/л; общий белок - 74,56 ± 0,87 г/л; альбумины - 55,87 ± 0,50 %; α1-глобулины - 3,65 ± 0,20 %; α2-глобулины - 8,43 ± 0,23 %; β-глобулины - 13,40 ± 0,22 %; γ-глобулины - 18,78 ± 0,43 %; общий холестерин - 5,125 ± 0,300 ммоль/л; КФК - 95,04 ± 8,75 МЕ/л; ЛДГ - 336,0 ± 17,7 МЕ/л; холинэстераза - 118,12 ± 6,22 Ед/л.

Для оценки состояния вилочковой железы нами использовались методы визуализации (КТ/МРТ органов средостения). Данные обследования были проведены 35 пациентам. У 50 % пациентов патологических изменений тимуса найдено не было, гиперплазия вилочковой железы обнаружена у 41,2 % больных, а у 8,8 % выявлена тимома. Средний возраст пациентов без патологических изменений тимуса (40,5 ± 3,3 года) превышал таковой среди пациентов с гиперплазией вилочковой железы (33,7 ± 3,7 года), статистически значимых различий не обнаружено. Возраст дебюта от обнаруженных изменений тимуса не зависел (при неизмененном тимусе - 32,9 ± 3,5 года; при гиперплазированном тимусе - 28,8 ± 3,3 года). Поскольку малое количество пациентов с тимомой (3 человека), средние показатели в этой группе не являются достаточно демонстративными. Структура клинических форм в группах с тимус-обусловленной и тимус-независимой миастенией оказалась относительно сходной. Генерализованные формы встречались в 85,7 и 88,2 % случаев соответственно. Отмечалась большая частота бульбарного синдрома у пациентов с тимус-независимой формой - 47,06 %, а при наличии патологии вилочковой железы - глазодвигательных нарушений - 14,3 %.

Основным диагностическим методом обследования пациентов, страдающих миастенией, является электронейромиография. При анализе электронейромиограмм нами были получены следующие результаты. Средняя амплитуда М-ответа при первой стимуляции составила 8,39 ± 0,60 мВ, т.е. находилась в диапазоне нормальных значений. При дальнейшей стимуляции наблюдалось прогрессирующее снижение амплитуды М-ответа - до 6,96 ± 0,70 мВ к пятому импульсу (декремент-тест). Отмечалось появление декремента и увеличение его среднего значения декремента до 14,73 ± 4,80 % к пятому импульсу, что достоверно превышало допустимые значения (норма 0-10 %). Миастеническая реакция на ЭНМГ не была отмечена у части пациентов, что связано с проведением диагностической процедуры на фоне приема антихолинэстеразные препараты (АХЭП) (отменить препарат у некоторых больных не представлялось возможным). У пациентов, имеющих патологию вилочковой железы (гиперплазия, тимома) на ЭНМГ был выявлен декремент, равный 18,6 ± 12,8 %, что превышает значения такового у пациентов без патологии тимуса (14,0 ± 3,3 %), однако эти различия статистически незначимы. Также мы оценивали среднее значение декремента в зависимости от возраста: у пациентов до 30 лет декремент был равным 7,20 ± 4,39 %, в группе старше 50 лет - 17,0 ± 3,3 %, наиболее высокие показатели (20,14 ± 13,90 %) были отмечены у пациентов в средней возрастной группе. Значения декремента среди женщин (14,67 ± 5,70 %) значимо не отличались от таковых у мужчин (14,33 ± 4,40 %). Учитывая достаточную протяженность территории Республики Коми с севера на юг, мы рассчитывали значения декремента на ЭНМГ пациентов в зависимости от района проживания. При пятой стимуляции значение декремента у пациентов с миастенией из районов Крайнего Севера достигло 8,6 ± 6,3 %, что оказалось ниже в сравнении с декрементом пациентов, проживающих в южных районах республики (16,27 ± 8,80 %), а также на территориях, приравненных к Крайнему Северу (17,0 ± 5,9 %).

При клинико-электронейромиографическом сопоставлении нами отмечена большая частота бульбарных (назолалия - 14,29 %, дизартрия - 42,86 %, дисфагия - 42,86 %, дисфония - 14,3 %) и некоторых глазодвигательных нарушений (слабость конвергенции - 42,9 %, вертикальный и горизонтальный парезы взора) у пациентов без выраженных изменений на ЭНМГ (декремент к пятому ответу меньше 10 %). У пациентов со значимой миастенической реакцией Жоли наблюдалось увеличение частоты генерализованной мышечной слабости.

Лечение миастении основано на использовании двух основных методов, действующих на разные звенья патогенеза заболевания [2, 8]: улучшение нервно-мышечной передачи посредством введения АХЭП и воздействие на иммунный процесс с помощью глюкокортикоидов и цитостатиков. При наличии показаний проводится оперативное лечение - тимомэктомию и тимэктомию. Средние дозы калимина, принимаемого пациентами, составили 170 ± 13 мг/сут. Средние суточные дозы среди женщин (173 ± 14 мг/сут) оказались незначимо выше, чем у мужчин (161 ± 26 мг/сут). Нами рассчитаны значения средних суточных доз калимина в возрастных группах: до 30 лет - 173 ± 20 мг/сут, 31-50 лет - 171 ± 19 мг/сут, старше 50 лет - 167 ± 31; по районам проживания: Крайнего Севера - 166,6 ± 1,0 мг/сут, на территории, приравненной к Крайнему Северу, - 166,5 ± 38 мг/сут, южной территории - 177 ± 13 мг/сут. Различия полученных данных являются незначимыми. Достоверных различий суточных доз АХЭП у пациентов с разными изменениями вилочковой железы тоже не найдено: при тимоме - 170 ± 43 мг/сут, при гиперплазии тимуса - 166 ± 21 мг/сут, при отсутствии патологии тимуса - 192 ± 24 мг/сут. 8 из обследованных (18,2 %) получали гормонотерапию по различным схемам и один пациент - цитостатики (азатиоприн 150 мг/сут). На момент обследования 30 % пациентов проведена тимэктомия.

При расчете времени пребывания в стационаре значимых гендерных различий по средним величинам выявлено не было, обращала на себя внимание вариабельность показателя у женщин - 19,0 ± 6,7 койко-дня. У мужчин средний срок госпитализации составил 20,75 ± 1,66 койко-дня. Соотношение работающего и неработающего населения при первой зарегистрированной госпитализации составило 47,73 и 52,27 % соответственно с закономерным ростом последних при последующих наблюдениях. При последней зарегистрированной госпитализации соотношение достигло 31,2 и 64,8 % соответственно.

При оценке качества жизни с помощью опросника "Индекс реинтеграции в нормальную жизнь" средний балл составил 7,4 ± 0,5, что ниже нормальных значений. Самое низкое значение по шкале SF-36 было обнаружено по показателю "ролевое функционирование" - 18,75 ± 12,30 %, несмотря на то, что физическое функционирование было нарушено меньше - 55,6 ± 11,2 %, при этом показатели социального функционирования оказались одними из самых высоких - 62,5 ± 5,8 %, что свидетельствует о сохранности этих функций. Одно из наиболее низких значений получено нами по показателю "боль" - 30,0 ± 11,8 %. Болевой синдром не характерен для миастении, а его наличие обусловлено сопутствующими заболеваниями. По шкале были получены низкие значения эмоционального функционирования - 33,325 ± 15,400 %, уровень психологического здоровья составил 45,5 ± 7,1 %. Численное выражение показателя "общее здоровье" было снижено в 2 раза и составило 51,25 ± 3,86 %, отмечено снижение значений по показателю "жизнеспособность" до 42,5 ± 6,2 %. У двух пациентов были выявлены легкие депрессивные расстройства. Средний балл показателя депрессии по опроснику CES-D составил 15,375 ± 2,000, что соответствует нормальному значению.

Таким образом, наше исследование позволяет выделить следующие закономерности. Уровень распространенности миастении в общей популяции жителей Республики Коми составил 5,03 на 100 тыс. населения. Среди пациентов преобладают молодые больные в возрасте до 30 лет. Число женщин значимо превосходит количество мужчин во всех возрастных группах. Дебют миастении в возрасте старше 50 лет с равной частотой отмечен среди мужчин и женщин, таким образом, в данном возрастном интервале начало заболевания среди мужчин отмечается относительно чаще. Однако не отмечено большей частоты заболеваемости среди мужчин в сравнении с женщинами, как указывают литературные данные (Гаусс-Петр). Более 1/2 всех случаев заболевания зафиксировано в южных районах республики, что связано с высокой плотностью населения этих территорий. Обращает на себя внимание гендерная структура миастении в районах Крайнего Севера: отмечается превалирование женщин среди заболевших, несмотря на численное преобладание мужчин среди населения. Чаще встречаются генерализованные формы независимо от возраста и состояния вилочковой железы. У половины обследованных патологических изменений вилочковой железы нами не обнаружено, тимомы выявлены у 8,8 % пациентов. Степень миастенической реакции на ЭНМГ достоверно превышает допустимую норму, что свидетельствует о наличии патологии нервно-мышечной проводимости. Выявлены статистически незначимые различия средних значений декремента в группах с тимус-зависимой и тимус-независимой миастенией со снижением показателя в последней группе. Отмечается частая сопряженность генерализованных форм заболевания с выраженными проявлениями на ЭНМГ. В повозрастном анализе наибольшие значения декремента выявлены в группе 31-50 лет. Тестирование по опросникам "Индекс реинтеграции в нормальную жизнь" и SF-36 показало снижение качества жизни пациентов с миастенией по всем определяемым показателям, как физическим, так и эмоциональным. Однако достоверного увеличения показателя депрессии у пациентов выявлено не было.

Литература
1. Гехт Б.М. Миастения: диагностика и лечение // Доктор.Ру. Журнал современной медицины. - 2004. - 8 октября.
2. Диагностика и лечение миастении: Информ. письмо. - М.: Министерство здравоохранения РФ, 2003.
3. Ишмухаметова А.Т., Мусин Р.Г., Хидиятова И.М., Магжанов Р.В. Эпидемиологическое исследование миастении гравис в Республике Башкартостан // Неврологический журнал. - 2006. - № 11 - С. 16-21.
4. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения. - М.: Медицина, 1996.
5. Лавров Д.Ю. Достижения в изучении патогенеза, в диагностике и лечении миастении // Неврологический журнал. - 1998. - № 6. - С. 51-56.
6. Мальмберг С.А. Миастения и миастенические синдромы // Болезни нервной системы / Под ред. Н.Н. Яхно. - М.: Медицина, 2005.
7. Мененкова Е.Ю. Миастения детского возраста. - М., 2003. http://www.medicina-journal.ru
8. Пономарева Е.Н. Миастения: Клиника, патогенез, дифференциальная диагностика, тактика ведения. - Мн.: МЕТ, 2002.
9. Hohlfeld R., Wekerle H. The role of the thymus in myasthenia gravis // Ad. Neuroimmunol. - 1994. - Vol. 4, № 4. - P. 373-386.
10. Nagvekar N., Moody A.-M., Moss P., Roxanis I., Curnow J., Beeson D., Pantic N., Newsom-Davis J., Vincent A., Willcox N. A pathogenetic role for the thymoma in myasthenia gravis // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 101, № 10. - Р. 2268-2277.