Эффективность Эпилептала как средства монотерапии и рациональной политерапии при эпилепсии

С.В. ТИТИЕВСКИЙ, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Ю.В. ПЕРЕВЕРЗЕВ, Областная клиническая психоневрологическая больница, г. Донецк, А.П. ГРОМОВ, Областной клинический психоневрологический диспансер, г. Донецк, А.В. КРАВЧУК, Городская больница № 6, г. Донецк

Резюме

В лечении больных со средней частоты и частыми абсансами возможно применение Эпилептала как средства монотерапии при эпилепсии. При судорожных и полиморфных (как генерализованных, так и парциальных) пароксизмах Эпилептал эффективен в качестве средства рациональной политерапии, обеспечивая в ряде случаев достижение полного контроля над пароксизмами в дозах, более чем в 3 раза меньших по сравнению с монотерапией.

Несмотря на то что лечение 70-80 % больных эпилепсией успешно проводится одним из более чем 20 препаратов, у 20-30 % пациентов отмечаются малокурабельные, неконтролируемые приступы либо выраженные побочные эффекты противопароксизмальной терапии [13]. Ламотриджин, созданный для применения при рефрактерной (резистентной, устойчивой к воздействию трех и более противоэпилептических средств [13]) эпилепсии, первоначально использовался в качестве дополнительного средства при парциальных, в том числе вторично-генерализованных, тонико-клонических приступах, недостаточно контролируемых другими противоэпилептическими препаратами [9, 19, 23]. В дальнейшем установлена эффективность ламотриджина у пациентов с синдромом Леннокса - Гасто, парциальными и первично-генерализованными пароксизмами (тонико-клоническими, миоклоническими, тоническими, атоническими, абсансами), в ряде случаев - как средства монотерапии [1, 10, 11, 17, 24]. В настоящее время ламотриджин относится к препаратам первой линии (т.е. монотерапии) при большинстве типов приступов, превосходя карбамазепин и вальпроаты по эффективности (количество больных без приступов в течение 12 месяцев) и комплайенсу (количество больных, не отказывавшихся от лечения) при впервые установленной эпилепсии [22, 27], а также является более эффективным и лучше переносимым при лечении пациентов с резистентной эпилепсией в сравнении с карбамазепином, вальпроатами и фенитоином [14, 20]. Как антиконвульсант нового поколения ламотриджин по риску тератогенности отнесен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США к категории С (тератогенность у животных, но у людей риск не известен), тогда как фенитоин, карбамазепин и вальпроевая кислота принадлежат к категории D (тератогенность у животных и людей) [13]. Больными эпилепсией ламотриджин лучше переносится при постепенном повышении его дозы, которая вначале должна быть низкой (to start low and go slow), а затем увеличиваться до максимальной, т.е. до появления побочных эффектов [13].

С середины 90-х годов прошлого века после начала широкого клинического применения ламотриджина и других противоэпилептических средств нового поколения было обнаружено их воздействие на аффективные нарушения, преимущественно при расстройствах биполярного характера [28]. Выяснилось, что у больных биполярным расстройством ламотриджин, как и литий, может использоваться при острых маниях [18], эффективен при депрессии, быстрых сменах циклов [6, 8]. При биполярной депрессии ламотриджин оказался эффективнее габапентина, не индуцировал возникновения мании [5]. C 2003 г. началось широкое клиническое использование ламотриджина для поддерживающего лечения с целью профилактики депрессивного эпизода при биполярном расстройстве I типа [29]. При этом учитывалось, что как ламотриджин, так и литий в качестве монотерапии превосходят плацебо, предотвращая рецидив нарушенного настроения после недавно перенесенного маниакального либо гипоманиакального эпизода [3], но ламотриджин эффективен при депрессии и мании, с более выраженным влиянием на депрессию, а литий воздействует на манию и чаще, чем ламотриджин, вызывает диарею и тремор [16]. В дальнейшем были установлены эффективность монотерапии ламотриджином при текущем тяжелом эпизоде биполярной депрессии [25], быстрой смене циклов [15], целесообразность сочетания ламотриджина с вальпроатом, литием, атипичными антипсихотиками и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина при острых симптомах биполярного расстройства [4], а также преимущество ламотриджина перед рисперидоном и инозитолом в лечении терапевтически резистентной биполярной депрессии [25]. Ламотриджин не оказывал влияния на массу тела как в качестве монотерапии, так и в сочетании с вальпроатом, антипсихотиками, литием и антидепрессантами [26, 29], в то же время снижал увеличиваемый при приеме лития вес у тучных больных [2, 26]. Установлено, что соблюдение инструкции по применению препарата, в первую очередь медленное увеличение дозы, обеспечивает отсутствие возникновения выраженной сыпи у больных биполярным расстройством [5, 21].

Тактика начала терапии при эпилепсии предполагает, что обычно используется один из двух препаратов первого выбора в качестве монотерапии до того, как принимается решение о дополнительном назначении второго препарата, а при добавлении второго либо третьего медикамента рекомендуется придерживаться концепции рациональной политерапии, которая подразумевает, в частности, комбинирование средств с различными механизмами действия и использование фармакокинетических преимуществ препаратов [17]. В связи с вышеуказанным оправданно совместное назначение в качестве рациональной политерапии ламотриджина и вальпроата. Вальпроат, во-первых, имеет сходные с ламотриджином показания к назначению (первично-генерализованные (тонико-клонические, миоклонические, тонические, атонические, абсансы) и парциальные пароксизмы), во-вторых, относится к ГАМК-потенцирующим препаратам, фармакодинамически дополняя ингибирование ламотриджином высвобождения возбуждающих аминокислот глутамата и аспартата (оба препарата обладают сходным свойством блокировать натриевые каналы, что обеспечивает их синергизм при одном виде приступов), в-третьих, будучи ингибитором печеночных ферментов, замедляет элиминацию ламотриджина [12, 17], позволяя достичь терапевтического эффекта при меньших дозировках последнего, а следовательно, снизить стоимость лечения и сделать его доступным большему количеству нуждающихся в нем больных. Эпилептал (ламотриджин), выпускаемый фирмой «Фармак», делает возможным еще больше снизить стоимость проводимой терапии, т.е. дополнительно повысить комплайенс пациентов в отношении данного препарата.

Целью настоящего исследования явилось изучение терапевтических возможностей Эпилептала как средства моно- и политерапии при эпилепсии.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находились 42 взрослых больных эпилепсией, которым назначалось лечение Эпилепталом. Из них 5 чел. страдали пароксизмами в форме средней частоты и частых (до 15 в месяц) абсансов (1-я группа), 15 чел. - парциальными пароксизмами со вторичной генерализацией частотой до 8-12 приступов в месяц (2-я группа), 22 чел. - полиморфными (судорожными и бессудорожными, как генерализованными, так и парциальными) приступами частотой 10-12 в месяц (3-я группа). Больные 1-й и 2-й групп после верификации диагноза впервые обратились за специализированным противоэпилептическим лечением, пациенты 3-й группы принимали вальпроат в качестве наиболее эффективного средства монотерапии в течение 1-2 лет без значительного, тем не менее, улучшения, лишь с частичным контролем пароксизмов (уменьшение их частоты на 20-25 %).

Обследуемым 1-й группы была назначена и систематически проводилась монотерапия Эпилепталом в дозе от 100 до 200 мг в сутки (в 1 либо 2 приема). Доза составляла 25 мг/сут (1 прием) в течение 1-й и 2-й недели, 50 мг/сут (1 прием) в течение 3-й и 4-й недели, увеличиваясь каждые последующие 1-2 недели на 50-100 мг/сут. В течение сроков наблюдения до 1 года состояние пациентов можно было охарактеризовать как устойчивую ремиссию: отмечалось полное исчезновение пароксизмов, улучшение психического состояния при удовлетворительной социальной адаптации.

Больным 2-й группы вначале проводилась монотерапия Эпилепталом с постепенным, как и в 1-й группе, индивидуальным наращиванием дозировок от 25 до 300-400 мг/сут. Доза ступенчато повышалась до возникновения первых признаков острых дозозависимых побочных реакций (чаще всего вялости, дискомфорта, легкой тошноты), а затем снижалась до предыдущего уровня, при котором данные эффекты не появлялись. Эффективность лечения оценивалась через 3 месяца после его начала. У всех больных был достигнут значимый, но частичный контроль пароксизмов (уменьшение их частоты в среднем на 55-75 %). В связи с этим предпринималась попытка терапии вторым препаратом (вальпроатом), дозы которого на фоне прежних дозировок Эпилептала ступенчато наращивались от 150 до 1500 мг/сут в зависимости от индивидуальной реакции больного. Эффективность лечения оценивалась через 3 месяца. При достижении клинического эффекта предпринимались попытки постепенного снижения дозировок Эпилептала и вальпроата. В результате стабильное состояние с контролем пароксизмов (полным их отсутствием у 13 (86,7 %), значительным урежением (единичными приступами на фоне приема препаратов) у 2 (13,3 %) обследованных) достигнуто при дозах Эпилептала от 100 до 150 мг/сут и вальпроата - 900-1050 мг/сут. Клинико-социальный эффект лечения подтвержден в течение сроков наблюдения до 1 года.

У больных 3-й группы, принимавших вальпроат в дозе до 1500 мг/сут (максимальной, определявшейся индивидуальной переносимостью, связанной с возникновением острых дозозависимых побочных эффектов), была предпринята попытка проведения монотерапии Эпилепталом. Для этого вальпроат постепенно, в течение 3 месяцев, отменялся на фоне наращивания доз Эпилептала по следующей схеме: 12,5 мг/сут (прием по 25 мг/сут через день) в течение 1-2-й недели, 25 мг/сут (1 прием) в течение 3-4-й недели с постепенным повышением дозы на 25-50 мг/сут каждые 1-2 недели до 300-400 мг/сут (в 2 приема). Доза ступенчато повышалась до возникновения первых признаков острых дозозависимых побочных явлений, а затем снижалась до предыдущего уровня, не вызывавшего их. После отмены вальпроата эффект монотерапии Эпилепталом был оценен как хотя и значимый, но частичный, без полного контроля пароксизмов (урежение приступов в среднем на 55-60 % по сравнению с периодом начала лечения ламотриджином). В качестве альтернативы у больных данной группы была избрана рациональная политерапия Эпилепталом и вальпроатом - препаратами, оказавшимися при монотерапии достаточно, хотя и не полностью эффективными. Политерапия проводилась так же, как и во 2-й группе. Установлено, что терапевтическая эффективность Эпилептала при полном контроле пароксизмов (их отсутствии у 19 (86,4 %) и значительном урежении у 3 (13,6 %) обследованных) достигалась при приеме дозы в диапазоне от 100 до 200 мг в сутки, вальпроата - до 1050 мг в сутки. Указанная эффективность подтверждена данными, полученными при последующем наблюдении. Больные в большинстве случаев достигли высокой степени социальной адаптации, смогли продолжить образование, восстановить трудоспособность.

Во всех случаях отмечено выраженное улучшение психического состояния больных: стабилизация фона настроения на 2-й неделе приема, исчезновение всех типов дисфорических проявлений (в том числе при их стойкости и длительности существования в течение заболевания) на 4-5-й неделе от начала приема Эпилептала. Эффект нормотимический был более выражен при использовании рациональной политерапии обоими препаратами.

Выводы

• Эпилептал обладает широким спектром терапевтической активности (воздействием на самые разные типы приступов).
• Возможно его применение в различных возрастных группах.
• Препарат обладает линейной и предсказуемой фармакокинетикой, т.е. не кумулирует.
• Не имеет жизнеугрожающих побочных эффектов; минимальное количество серьезных побочных эффектов.
• Не оказывает отрицательного влияния на познавательные функции (обеспечивает наиболее высокую социальную адаптацию, а значит, качество жизни больше, чем при приеме других противоэпилептических средств).
• Нет привыкания к обычным дозировкам, тогда как при применении бензодиазепинов этот эффект наблюдается.
• Не способствует увеличению веса, в отличие от вальпроатов.
• Не вызывает нарушения уровня половых гормонов, поэтому отсутствуют побочные эффекты в виде гирсутизма у девочек, гинекомастии у мальчиков.
• Не влияет на детородную функцию у девочек (вальпроаты увеличивают риск возникновения кист яичников).
• Эпилептал можно сочетать с приемом контрацептивних средств, однако следует учитывать, что контрацептивы могут снижать концентрацию ламотриджинов в крови до 50 %. Применение карбамазепинов и пероральных контрацептивов может приводить к нежелательной беременности и вызвать маточные кровотечения прорыва (это обусловлено усилением метаболизма этинилэстрадиола и левоноргестрела или повышением связывания половых гормонов с глобулинами крови).
• Более эффективен для лечения пациентов с резистентной эпилепсией (в сравнении с вальпроатом, карбамазепином, фенитоином).
• Препарат можно применять у беременных, так как Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лечебными средствами (FDA) CША ламотриджин отнесен к категории С (тератогенность у животных и у людей не доказана); вальпроаты, карбамазепин и фенитоин относятся к категории D (тератогенность у животных и детей); комбинация вальпроатов с карбамазепином обладает наибольшей тератогенностью.
• Препарат оказывает нормотимическое действие, поэтому эффективен при состояниях, которые проявляются снижением настроения: маниакально-депрессивный синдром в фазу депрессии, алкогольный синдром в фазу депрессии при абстиненции, при биполярних расстройствах, а также может сочетаться с другими антидепрессантами (вальпроаты, карбамазепины тоже могут быть эффективны при вышеперечисленных патологиях, однако существенно игибируют ферменты печени и могут вызвать ряд побочных эффектов).
• Эпилептал не влияет на картину крови (вальпроаты вызывают тромбоцитопению, лейкопению, описаны случаи миелолейкоза на фоне карбамазепина).
• Эпилептал удобен в применении: 1 раз в сутки.
• Существует широкий выбор дозировки препарата: 25, 50, 100 мг.
• Эпилептал отличает доступная цена.

Таким образом, сравнительный анализ эффективности Эпилептала как средства для моно- и политерапии у исследованного контингента больных продемонстрировал эффективность применения данного препарата в качестве монотерапии при средней частоты и частых абсансах. В случаях средней частоты и частых парциальных судорожных и полиморфных (как генерализованных, так и парциальных) пароксизмов Эпилептал был препаратом, предоставляющим возможность в качестве монотерапии достичь значимого, а в сочетании с дозами вальпроата, обычно соответствующими эффекту псевдоплацебо [13], полного контроля пароксизмов. При рациональной политерапии в сочетании с вальпроатом снижаются и дозировки самого Эпилептала (в ряде случаев более чем в 3 раза), что обеспечивает как клинические, так и экономические преимущества в сравнении с монотерапией данными препаратами. При этом Эпилептал, являясь препаратом, производимым украинской фирмой, существенно дешевле своих зарубежных аналогов, достоверно не отличается от них по эффективности, что имеет большое значение в связи со стоимостью антиэпилептиков нового поколения, существенно более дорогих и, соответственно, менее доступных для нуждающихся в них больных, чем традиционные противоэпилептические препараты.

Литература
1. Beran R.G., Berkovic S.F., Dunagan F.M. et al. Double-blind, placebo-controlled, crossover study of lamotrigine in treatment-resistant generalised epilepsy // Epilepsia. - 1998. - Vol. 39. - P. 1329-1333.
2. Bowden C.L., Calabrese J.R., Ketter T.A. et al. Impact of lamotrigine and lithium on weight in obese and nonobese patients with bipolar I disorder // Am. J. Psychiatry. - 2006. - Vol. 163. - P. 1199-1201.
3. Bowden C.L., Calabrese J.R., Sachs G. et al. A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder // Arch. Gen. Psychiatry. - 2003. - Vol. 60. - P. 392-400.
4. Bowden C.L., Edwards S., Evoniuk G. Open-label, concomitant use of lamotrigine and other medications for bipolar disorder // CNS Spectr. - 2008. - Vol. 13. - P. 75-83.
5. Bowden C.L., Mitchell P., Suppes T. Lamotrigine in the treatment of bipolar depression // Eur. Neuropsychopharmacol. - 1999. - Vol. 9 (Suppl. 4). - P. S113-117.
6. Calabrese J.R., Bowden C.L., Sachs G.S. et al. A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. Lamictal 602 Study Group // J. Clin. Psychiatry. - 1999. - Vol. 60. - P. 79-88.
7. Calabrese J.R., Huffman R.F., White R.L. et al. Lamotrigine in the acute treatment of bipolar depression: results of five double-blind, placebo-controlled clinical trials // Bipolar. Disord. - 2008. - Vol. 10. - P. 323-333.
8. Calabrese J.R., Suppes T., Bowden C.L. et al. A double-blind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder. Lamictal 614 Study Group // J. Clin. Psychiatry. - 2000. - Vol. 61. - P. 841-850.
9. Cohen A.F., Ashby L., Crowley D. et al. Lamotrigine (BW430C), a potential anticonvulsant. Effects on the central nervous system in comparison with phenytoin and diazepam // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1985. - Vol. 20. - P. 619-629.
10. Donaldson J.A., Glauser T.A., Olberding L.S. Lamotrigine adjunctive therapy in childhood epileptic encephalopathy (the Lennox - Gastaut syndrome) // Epilepsia. - 1997. - Vol. 38. - P. 68-73.
11. Eriksson A.S., Nergardh A., Hoppu K. The efficacy of lamotrigine in children and adolescents with refractory generalized epilepsy: a randomized, double-blind, crossover study // Epilepsia. - 1998. - Vol. 39. - Vol. 495-501.
12. French J.A., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Neurology. - 2004. - Vol. 62. - P. 1252-1260.
13. French J.A., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Neurology. - 2004. - Vol. 62. - P. 1261-1273.
14. Gilliam F., Vazquez B., Sackellares J.C. et al. An active-control trial of lamotrigine monotherapy for partial seizures // Neurology. - 1998. - Vol. 51. - P. 1018-1025.
15. Goldberg J.F., Bowden C.L., Calabrese J.R. et al. Six-month prospective life charting of mood symptoms with lamotrigine monotherapy versus placebo in rapid cycling bipolar disorder // Biol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 63. - P. 125-130.
16. Goodwin G.M., Bowden C.L., Calabrese J.R. et al. A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-month trials of lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder // J. Clin. Psychiatry. - 2004. - Vol. 65. - P. 432-441.
17. Guberman A., Bruni J. Essentials of clinical epilepsy. - 2 nd ed. - Boston: Butterworth-Heinemann, 1999. - 207 p.
18. Ichim L., Berk M., Brook S. Lamotrigine compared with lithium in mania: a double-blind randomized controlled trial // Ann. Clin. Psychiatry. - 2000. - Vol. 12. - P. 5-10.
19. Jawad S., Richens A., Goodwin G. et al. Controlled trial of lamotrigine for refractory seizures // Epilepsia. - 1989. - Vol. 30. - P. 356-363.
20. Kaminow L., Schimschock J.R., Hammer A.E. et al. Lamotrigine monotherapy compared with carbamazepine, phenytoin, or valproate monotherapy in patients with epilepsy // Epilepsy Behav. - 2003. - Vol. 4. - P. 659-666.
21. Ketter T.A., Greist J.H., Graham J.A. et al. The effect of dermatologic precautions on the incidence of rash with addition of lamotrigine in the treatment of bipolar I disorder: a randomized trial // J. Clin. Psychiatry. - 2006. - Vol. 67. - P. 400-406.
22. Kwan P., Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug // Epilepsia. - 2001. - Vol. 42. - P. 1255-1260.
23. Matsuo F., Bergen D., Faught E. et al. Placebo-controlled study of the efficacy and safety of lamotrigine in patients with partial seizures. US Lamotrigine Protocol 05 Clinical Trial Group // Neurology. - 1993. - Vol. 43. - P. 2284-2291.
24. Motte J., Trevathan E., Arvidsson J.F. et al. Lamotrigine for generalized seizures associated with the Lennox - Gastaut syndrome. Lamictal Lennox - Gastaut Study Group // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 337. - P. 1807-1812.
25. Nierenberg A.A., Ostacher M.J., Calabrese J.R. et al. Treatment-resistant bipolar depression: a STEP-BD equipoise randomized effectiveness trial of antidepressant augmentation with lamotrigine, inositol, or risperidone // Am. J. Psychiatry. - 2006. - Vol. 163. - P. 210-216.
26. Sachs G., Bowden C., Calabrese J.R. et al. Effects of lamotrigine and lithium on body weight during maintenance treatment of bipolar I disorder // Bipolar Disord. - 2006. - Vol. 8. - P. 175-181.
27. Stephen L.J., Sills G.J., Leach J.P. et al. Sodium valproate versus lamotrigine: a randomized comparison of efficacy, tolerability and effects on circulating androgenic hormones in newly diagnosed epilepsy // Epilepsy Res. - 2007. - Vol. 75. - P. 122‑129.
28. Walden J., Hesslinger B. Value of old and new anticonvulsants in treatment of psychiatric diseases // Fortschr. Neurol. Psychiatr. - 1995. - Vol. 63. - P. 320-335.
29. Zarzar M.N., Graham J., Roberts J. et al. Effectiveness and weight effects of open-label lamotrigine with and without concomitant psychotropic medications in patients with bipolar I disorder // MedGenMed. - 2007. - Vol. 9. - P. 41.