Комплексная нейропротекция у больных с сосудистой патологией мозга

Е.В. ЕЛИСЕЕВ, И.В. КОРЮКОВА, С.А. РУМЯНЦЕВА, С.П. СВИЩЕВА, Е.В. СИЛИНА, О.Г. ШУЧАЛИН, Российский государственный медицинский университет, г. Москва

Благодаря достижениям клинической медицины в настоящее время появилась возможность оказывать эффективную помощь больным с самыми тяжелыми формами поражений различных органов и систем, базируясь на применении целого арсенала современных фармакологических и инструментальных методов. К сожалению, до настоящего времени наименее значимыми оказываются успехи при коррекции структурно-функциональных нарушений нервной системы, прежде всего церебральных расстройств сосудистого генеза, к которым приводят ишемический и геморрагический инсульт, хроническая ишемия мозга, ангиоэнцефалопатии различного генеза.

Настоящим прорывом в лечении острого ишемического инсульта на сегодняшний день можно считать методы регионарного и системного тромболизиса, позволяющие экстренно восстанавливать церебральный кровоток, обеспечивающий жизнеспособность и функциональные возможности мозга. Однако процент больных, которым может быть проведен эффективный тромболизис, в силу и объективных причин (короткий период терапевтического окна, структура тромба, наличие большого числа сопутствующих заболеваний) и организационных трудностей пока невелик (не более 3 % от общего числа больных), что не позволяет кардинально решить проблему эффективной терапии острого инсульта.

В России наблюдается увеличение распространенности инсульта у лиц трудоспособного возраста. По данным регистра за 2001-2007 гг., заболеваемость инсультом в России составляет 3,48 ± 0,21 на 1000 населения, или до 500 тыс. новых случаев в год. В мегаполисах, например в Москве, число инсультов от 100 до 120 в сутки стало ежедневной нормой. В России общая смертность от инсультов в 2001-2007 гг. составила 1,17 ± 0,06 на 1000 в год, что почти в 2,5-3 раза превышает показатели экономически развитых стран. За последние 15 лет отмечается стойкая тенденция к «омоложению» контингента больных с цереброваскулярной патологией, прежде всего с острым инсультом и хронической ишемией мозга, что связано с прогрессирующим ростом в обществе экстремальных воздействий (А.А. Михайленко и соавт., 1996; А.А. Скоромец, 1999) и недостаточной реализацией программ профилактики социально значимых заболеваний, каковыми являются артериальная гипертензия и атеросклероз.

В связи с тем что до настоящего времени КТ/МРТ повсеместно не входят в стандарты оказания медицинской помощи и почти у 70 % больных с острым инсультом не проводятся в первые часы и сутки, число так называемых недифференцированных инсультов остается очень высоким. В связи с вариабельностью трактовки данных клиники, лабораторных и инструментальных обследований (анализа крови, ЭхоЭГ, рентгенографии черепа) диагностические ошибки в определении характера инсульта без КТ/МРТ составляют даже в специализированных клиниках с квалифицированным персоналом от 30 до 40 %.

Лечение церебрального инсульта складывается из общих (недифференцированных, или базисных) и специфических (дифференцированных, или нейрохирургических) методов лечения. К базисным, т.е. применяемым практически у всех больных, относятся мероприятия по поддержанию гомеостаза мозга и системного гомеостаза организма, что может быть достигнуто при помощи:

• адекватной оксигенации;
• поддержания на должном уровне метаболизма кислорода и продуктов его обмена для предотвращения гипоксии;
• адекватного контроля артериального давления, позволяющего поддерживать церебральную перфузию;
• поддержания баланса вне- и внутриклеточных жидкостей для коррекции отека мозга;
• профилактики и коррекции соматических осложнений;
• купирования судорожного синдрома;
• сбалансированного по калоражу и белково-электролитному составу питания;
• мероприятий по уходу с ранней активизацией пациента.

Эффективная нейропротекция - это своевременное воздействие на системном и нейрональном уровнях на все факторы патогенеза, нарушающие гомеостаз.

Отдельной составляющей защиты клеток мозга при ишемическом и гипоксическом повреждении (т.е. при критическом состоянии любого генеза) является сохранение жизнедеятельности и функциональной активности клеток мозга, которое может быть достигнуто поддержанием баланса нейромедиаторов. Именно сохранение баланса, т.е. достаточно высокого уровня содержания нейромедиаторов (ацетилхолина, серотонина, гистамина), позволяет клетке сохранять структурную целостность и функциональную активность. Нейроны - практически единственные клетки человеческого организма, которые могут существовать, только когда они адекватно функционируют. Быстрая депрессия функциональной активности нейрональных образований, неизбежно возникающая в условиях гипоксии, во многом обусловлена резко возникающим дефицитом нейромедиаторов и нейротрансмиттеров, что является реальным патогенетическим обоснованием применения при защите мозга препаратов, повышающих и стабилизирующих уровень нейросинаптической передачи.

Основой системной нейропротекции является поддержание артериального давления на уровне, обеспечивающем адекватную церебральную перфузию. Поскольку церебральное перфузионное давление (ЦПД) складывается из диастолического + 1/3 пульсового АД - внутричерепное венозное давление (10 мм рт.ст.), то самым прямым путем к поддержанию адекватной церебральной перфузии, способной обеспечивать жизнедеятельность мозга, является поддержание стабильного системного (систолического и диастолического) АД без эпизодов гипотонии и гипертензии, сопровождающейся последующим сосудистым спазмом. Цифры АД, которые позволяют поддерживать церебральную перфузию в остром периоде инсульта, должны быть не ниже 180/90 мм рт.ст., если пациент страдал артериальной гипертензией, и 160/90, если он нормотоник. При уровне АД выше 250-230/150 мм рт.ст. необходима коррекция до вышеуказанных цифр, и средством выбора гипотензивной терапии является нитропруссид натрия или нимодипин, введение которых показано только через инфузомат в условиях непрерывного мониторирования АД [8]. При цифрах АД 200/130 мм рт.ст. возможно применение больших доз 25% раствора магнезии в/в медленно капельно (до 30-40 мл в течение суток), β-блокаторов, ингибиторов АПФ. Снижение АД менее показателей 170/90 мм рт.ст. в острейшем периоде инсульта снижает церебральную перфузию и является фактором, провоцирующим вторичную ишемию.

Для поддержания адекватной церебральной перфузии необходимо проведение инфузионной коррекции в объеме 15-20-25 мл/кг массы тела/сутки. Объем суточной инфузии должен регулироваться в зависимости от показателей гемоглобина, гематокрита (33 %), центрального венозного давления (10-20 мм водного столба). Суточная инфузия должна быть сбалансирована по соотношению коллоидных и кристаллоидных растворов, которое должно составлять 50/50. Вопрос о применении растворов глюкозы различных концентраций в остром периоде инсульта до настоящего времени активно обсуждается. Нецелесообразным считается использование 5% раствора глюкозы из-за тенденции к провокации ею лактат-ацидоза, но более концентрированные растворы глюкозы с добавлением инсулина могут быть использованы как компоненты энергосубстратов. Немаловажную роль в терапии острого инсульта играют мероприятия по коррекции сопутствующих соматических висцеральных осложнений (ДВС-синдрома, флеботромбозов, ТЭЛА, нозокомиальных пневмоний, острых язв желудочно-кишечного тракта, синдрома полиорганной недостаточности) [8, 12].

Коррекция гомеостаза интракраниальных жидкостей (цитотоксического и вазогенного отека мозга) проводится прежде всего с помощью сбалансированной суточной инфузии, которая позволяет стабилизировать артериальное давление. Первым шагом в лечении постишемического отека мозга, который обычно достигает пика на 2‑е - 3-и сутки и начинает регрессировать к 7-10-14-м суткам, является проведение адекватной гемодилюции (до уровня гематокрита не менее 33 %), поскольку она обеспечивает поддержание адекватного объема циркулирующей крови и нормализацию ее реологических свойств. Вторым шагом при сохранении явлений отека мозга и вторичного стволового синдрома должно быть применение осмотических диуретиков. Наиболее широко используемым из них является маннитол, доза которого составляет от 0,5 до 2 г/кг массы тела в сутки. Доза варьирует в зависимости от выраженности вторичного стволового синдрома. Удаление внутримозговой гематомы и хирургические методы лечения острой обструктивной гидроцефалии относятся к дифференцированным нейрохирургическим методам лечения геморрагического инсульта, однако по своей саногенетической сути они также являются методами, позволяющими нормализовать внутричерепные объемы (гомеостаз) интракраниальных жидкостей. Оптимальными методами лечения острой обструктивной гидроцефалии являются установка вентрикулярного дренажа в боковые желудочки мозга, удаление гематомы, декомпрессия задней черепной ямки. Исходя из патогенеза ишемического и геморрагического инсульта, важная роль в их лечении принадлежит мероприятиям по поддержанию нейронального гомеостаза, например купированию оксидантного стресса. Коррекция оксидантного стресса, который при церебральной ишемии имеет агрессивно-повреждающий характер, проводится с помощью антиоксидантов и антигипоксантов (стабильный уровень кислорода с сатурацией не менее 94 %, Актовегин в дозе 1000 мг/сут, цитофлавин в дозе 10-20 мг/сут), что позволяет уменьшить перифокальный отек и поддержать жизнеспособность клеток мозга.

Таким образом, нейропротекция может быть эффективной только при одновременном применении комплекса мероприятий, обеспечивающих сохранение нейронального гомеостаза. И конечно, следует отметить, что более тяжелое течение инсульта требует более активных комплексных мероприятий по стабилизации как системного, так и нейронального гомеостаза. Дифференцированный подход относится при терапии инсульта и к характеру, и к тяжести патологического процесса. При тяжелом течении инсульта с нестабильной гемодинамикой, отеком мозга, дыхательной недостаточностью комплексная нейропротекция должна быть расширена за счет одновременной активной коррекции церебральной перфузии, системной гемодинамики, энергетического метаболизма, отека мозга и применения нейромедиаторов, которое при крайне тяжелом течении болезни следует проводить после стабилизации жизнеобеспечивающих функций. При стабильном состоянии больного с сохранением постоянного уровня соматического жизнеобеспечения нейропротекция может проводиться с помощью антиоксидантов для коррекции энергетики клеток мозга и нейромедиаторов для коррекции рецепторной функциональной активности.

Проведение нейромедиаторной терапии, для которой широко используются различные лекарственные средства, по данным одних авторов, играет ключевую роль в снижении уровня неврологического дефицита при инсульте, а по данным других - вообще не сказывается на уровне постинсультной инвалидизации.

Реальную доказательную базу имеют очень немногие препараты, обладающие так называемым нейропротективным действием. С этой точки зрения несомненный интерес представляют данные об использовании цитиколина (Цераксон) - лекарственного средства, широко изученного при различных формах цереброваскулярной патологии в странах Западной Европы, США и Японии в течение последних 30 лет. Цитиколин имеет широкую доказательную базу: общее число пациентов, включенных в различные исследования его эффективности, составляет около 12 тысяч.

Цераксон (цитидин 5'-дифосфохолин, или ЦДФ-холин) представляет соединение, которое в норме присутствует во всех клетках человеческого организма. Он состоит из цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком, и является необходимым промежуточным соединением в синтезе фосфатидилхолина, основного мозгового фосфолипида, в пути синтеза фосфолипидов (путь Кеннеди). Цераксон уменьшает потерю фосфатидилхолина, входящего в состав клеточной мембраны и при ишемии распадающегося с образованием жирных кислот и высокотоксичных свободных радикалов. Холин, входящий в состав цитиколина, служит основой для образования ацетилхолина, дефицит которого в головном мозге имеет большое значение в развитии расстройств нейромедиаторного гомеостаза и появлении очаговой неврологической патологии. Цитиколин при приеме внутрь хорошо всасывается, его содержание в плазме крови после перорального приема имеет два пика: один - через час после приема, а второй - через 24 часа. После всасывания препарат распадается на холин и цитидин, легко проникающие через гематоэнцефалический барьер.

Как показано в многочисленных экспериментах, цитиколин уменьшает потерю фосфолипидов и снижает образование полиненасыщенных жирных кислот, включая арахидоновую кислоту, замедляет процессы перекисного окисления липидов в экспериментальных моделях локальной и транзиторной глобальной ишемии головного мозга. Цитиколин в экспериментальной модели ишемии мозга у гипертензивных крыс, вызванной перевязкой средней мозговой артерии, уменьшал повреждение клеточных мембран нейронов, ослаблял поведенческие расстройства. Этот эффект был наиболее выражен при легкой степени ишемии.

В экспериментальной модели инсульта у крыс, вызванной перевязкой на два часа правой средней мозговой артерии, изучалось влияние различных доз цитиколина (100 и 500 мг/кг веса животного) в сравнении с плацебо. Цитиколин или плацебо применялись в течение 6 суток. В группе крыс, получавших после развития инсульта большие дозы цитиколина, отмечено уменьшение объема инфаркта в сравнении с плацебо. В группе крыс, получавших малые дозы цитиколина, отмечена лишь тенденция к снижению объема церебрального инфаркта. В группе крыс, получавших цитиколин, отмечено также уменьшение степени отека головного мозга в сравнении с группой плацебо. В другом экспериментальном исследовании отмечено улучшение функционального восстановления при длительном (в течение 28 суток) использовании цитиколина после развития инсульта. Гистологические исследования показали, что в группе крыс, получавших цитиколин, сильнее выражены восстановительные процессы в ткани головного мозга, чем в группе крыс, получавших плацебо.

В клинических исследованиях у пациентов с различными заболеваниями нервной системы и добровольцев отмечена безопасность лечения цитиколином, не наблюдалось каких-либо серьезных побочных клинических действий, изменений анализа крови, электрокардиограммы, электроэнцефалограммы. Анализ побочных эффектов цитиколина у 2817 пожилых больных (60-80 лет) показал, что побочные эффекты встречаются сравнительно редко, протекают легко и обычно не требуют отмены лечения.

Как уже было отмечено, цитиколин представляет собой одно из немногих лекарственных средств, которое в течение последних тридцати лет активно изучается в острой стадии ишемического инсульта в некоторых странах Европы и Японии в качестве нейропротектора. Проведено несколько плацебо-контролируемых исследований в Западной Европе и Японии, в которых показано улучшение восстановления неврологических функций у больных, принимающих цитиколин в остром периоде ишемического инсульта, в сравнении с группой больных, получавших плацебо. Также отмечено положительное влияние цитиколина на память и другие когнитивные функции у больных ишемическим инсультом. В исследованиях, в которых при оценке действия цитиколина использовался анализ повторных магнитно-резонансных томограмм головного мозга, показано уменьшение объема повреждения головного мозга при использовании данного препарата.

В одном из первых многоцентровых плацебо-контролируемых исследований, проведенных в Японии, изучалась эффективность цитиколина, назначаемого в дозе 1000 мг в сутки в течение 14 дней заболевания [18]. 272 больных со средним или тяжелым ишемическим инсультом методом рандомизации были разделены на две группы: 133 больных получали цитиколин, остальные 139 больных - плацебо. Результаты исследования показали положительное влияние цитиколина на уровень сознания у больных с тяжелым инсультом. На 14-й день заболевания существенное улучшение состояния установлено у 54 % больных, леченных цитиколином, и только у 29 % больных в группе плацебо. Результаты исследования показали положительное влияние цитиколина, назначаемого в первые сутки ишемического инсульта, на восстановление неврологических функций.

Наиболее крупные многоцентровые плацебо-контролируемые двойные слепые исследования эффективности цитиколина при ишемическом инсульте были проведены в США. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании сравнивалась эффективность различных доз цитиколина (500, 1000 и 2000 мг в сутки) с плацебо у больных ишемическим инсультом. Все больные получали цитиколин или плацебо с первых суток заболевания. Лечение продолжалось в течение 6 недель с последующим наблюдением в течение еще 6 недель. Оценкой эффективности служили выраженность неврологического дефицита (Американская шкала тяжести инсульта), степень инвалидности - по индексу Бартел и шкале Ренкина, состояние когнитивных функций - по краткой шкале оценки психического статуса. По всем этим критериям на 12-й неделе с момента инсульта отмечено улучшение в группе больных, принимавших цитиколин, в сравнении с больными в группе плацебо. Значительная степень восстановления неврологических функций (90 и более баллов по индексу Бартел) через 12 недель с момента инсульта (первичная цель исследования) достоверно чаще отмечалась в группе больных, принимавших цитиколин в дозе 500 и 2000 мг в стуки, в сравнении с группой больных, получавших плацебо. На основании полученных результатов авторы исследования рекомендовали дозу 500 мг цитиколина в сутки в течение 6 недель начиная с первых суток ишемического инсульта.

Был также проведен анализ эффективности перорального применения цитиколина на основе результатов нескольких плацебо-контролируемых исследований, в которых оценивались различные дозы цитиколина (500, 1000 и 2000 мг в сут.) при ишемическом инсульте [10]. В анализ было включено 789 больных, получавших цитиколин, и 583 больных группы плацебо, которые исходно имели инсульт средней или тяжелой степени выраженности (8 и более баллов по Американской шкале оценки тяжести инсульта). Значительное восстановление (степень инвалидности по шкале Ренкина 1 балл или менее, степень инвалидности по шкале Бартел 95 баллов и более, регрессирование неврологических расстройств на 8 баллов и более по Американской шкале оценки тяжести инсульта) имело место у 25,2 % в группе больных, леченных цитиколином, и достоверно реже (р = 0,003) у 20,2 % больных в группе плацебо. Наиболее часто (27,9 %) значительное восстановление наблюдалось у больных, принимавших цитиколин в дозе 2000 мг в сутки. Безопасность перорального применения цитиколина не отличалась от плацебо. Авторы анализа делают вывод, что пероральное применение цитиколина повышает вероятность значительного восстановления через три месяца с момента развития ишемического инсульта средней или тяжелой степени выраженности.

Положительное влияние цитиколин оказывает при расстройствах памяти и поведения у пожилых больных, имеющих хронические цереброваскулярные расстройства. Это заключение сделано на основе анализа результатов 14 исследований, в которых оценивалось влияние цитиколина на когнитивные функции у пожилых больных, имеющих расстройство памяти вследствие хронического цереброваскулярного расстройства, умеренное сосудистое когнитивное расстройство или сосудистую деменцию. В этих исследованиях длительность лечения колебалась от 20 дней до 12 месяцев. Отмечена хорошая переносимость цитиколина у пожилых больных, имеющих когнитивные расстройства.

В проведенном в четырех университетских центрах Испании исследовании отмечен положительный эффект цитиколина также и у больных с кровоизлиянием в головной мозг. В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было включено 38 больных в возрасте 40-85 лет, которые были госпитализированы в течение 6 часов после развития первичного кровоизлияния в полушарие головного мозга в области над мозжечковым наметом. Во всех случаях диагноз был подтвержден методами визуализации головного мозга (компьютерной томографией или магнитно-резонансной томографией). У всех больных тяжесть инсульта превышала 8 баллов по шкале комы Глазго, а тяжесть неврологического дефицита была более 7 баллов по Американской шкале оценки тяжести инсульта. Больные в течение двух недель получали плацебо или цитиколин (1 г каждые 12 часов перорально, если больной мог самостоятельно глотать, или внутривенно). Эффективность оценивали по степени инвалидности больных, определяемой через 3 месяца по модифицированной шкале Ренкина. Среди больных, леченных цитиколином, через три месяца 5 не нуждались в посторонней помощи (степень инвалидности по шкале Рэнкина менее двух баллов), а среди больных, получавших плацебо, - только один. Частота серьезных нежелательных явлений в двух группах больных была одинакова (4 больных в каждой группе). Полученные данные указывают на эффективность и безопасность применения цитиколина при кровоизлиянии в головной мозг, но они требуют подтверждения в более крупных многоцентровых исследованиях.

Таким образом, цитиколин является препаратом, зарегистрированным в РФ в качестве нейропротектора для лечения острой стадии инсульта любого характера и различных форм хронических сосудистых, посттравматических и дегенеративных церебральных расстройств. Большое значение в клинической практике имеет доказанная безопасность применения цитиколина как при острых, так и при хронических формах цереброваскулярных заболеваний.

Опыт лечения многих тысяч больных с инсультом, накопленный за последние десять лет, позволяет рекомендовать цитиколин в качестве одной из составляющих эффективной комплексной нейропротективной терапии.

Литература
1. Белова А.Н. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и нейрохирурнии. - М., 2004.
2. Болезни нервной системы: Руководство для врачей: В 2 т / Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. - 3-е изд., перераб и доп. - М.: Медицина, 2003. - Т. 1. - 744 с.
3. Варякин Ю.Я. Эпидемические аспекты профилактики нарушений мозгового кровообращения // Атмосфера. Нервные болезни. - 2005. - № 2. - С. 4-10.
4. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника / Под ред. Ю.Л. Шевченко. - СПб., 2000.
5. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина. 2001.
6. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Бурд Г.С. Неврология. - М.: Медицина, 2000. - С. 259-290.
7. Гусев Е.И., Скворцова Л.В., Стаховская Л.В., Киликовский В.В., Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в России // Consilium medicum. Специальный выпуск. Неврология. - 2003. - С. 5-7.
8. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики / Под ред. Верещагина Н.В., Пирадова М.А., Суслиной З.А. - М.: Интермедика, 2002.
9. Румянцева С.А. Критические состояния в неврологии. - Доклад на IX Всероссийском съезде неврологов, Ярославль, 2006.
10. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в Российской Федерации // Consilium Medicum. - 2-5, приложение № 1. - С. 10-12.
11. Очерки ангионеврологии / Под ред. З.А. Суслиной. - 2007.
12. Федин А.И., Румянцева С.А. Интенсивная терапия ишемического инсульта. - М.: Медицинская книга, 2004. - 284 с.
13. Яхно Н.Н., Парфенов В.А. Частная неврология. - М.: МИА, 2006. - 185 с.
14. Adams H.P., del Zoppo G.Jr., Alberts M.J. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke: A Guideline From the American Heart Association / American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists // Stroke. - 2007. - 38. - 1655-1711.
15. Alonso de Lecinana M., Gutierrez M., Roda J.M. et al. Effect of combined therapy with thrombolysis and citicoline in a rat model of embolic stroke // J. Neurol. Sci. - 2006. - 247. - 121-129.
16. Alvarez X.A., Laredo M., Corzo D. et al. Citicoline improves memory performance in elderly subjects // Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. - 1997. - 19. - 201-210.
17. Andersen M., Overgaard K., Meden P. et al. Effects of citicoline combined with thrombolytic herapy in a rat embolic stroke model // Stroke. - 1999. - 30. - 1464-1471.
18. Aronowski J., Strong R., Grotta J.C. Citicoline for treatment of experimental focal ischemia: histologic and behavioral outcome // Neurol. Res. - 1996. - 18. - 570-574.
19. Clark W.M., Warach S.J., Pettigrew L.C. et al. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Citicoline Stroke Study Group // Neurology. - 1997. - 49. - 671-678.
20. Clark W.M., Williams B.J., Selzer K.A. et al. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke // Stroke. - 1999. - 30. - 2592-2597.
21. Clark W.M., Wechsler L.R., Sabounjian L.A., Schwiderski U.E. Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurology. - 2001. - 57. - 1595-1602.
22. Conant R., Schauss A.G. Therapeutic Applications of Citicoline for Stroke and Cognitive Dysfunction in the Elderly: A Review of the Literature // Altern. Med. Rev. - 2004. - 9. - 17‑31.
23. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Sabin J. е t al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. - 2002. - 33. - 2850-2857.
24. Fioravanti M., Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly // Cochrane Database Syst Rev. - 2005 Apr. - 18(2): CD000269.
25. Hurtado O., Cardenas A., Pradillo J.M. et al. A chronic treatment with CDP-choline improves functional recovery and increases neuronal plasticity after experimental stroke // Neurobiol. Dis. - 2007. - 26. - 105-111.
26. Lozano Fernandez R. Efficacy and safety of oral CDP-choline. Drug surveillance study in 2817 cases // Arzneimittelforschung. - 1983. - 33. - 1073-1080.
27. Petkov V.D., Kehayov R.A., Mosharrof A.H. et al. Effects of cytidine diphosphate choline on rats with memory deficits // Arzneimittelforschung. - 1993. - 43. - 822-828.
28. Schabitz W.R., Weber J., Takano K. et al. The effects of prolonged treatment with citicoline in temporary experimental focal ischemia // J. Neurol. Sci. - 1996. - 138. - 21-25.
29. Secades J.J., Alvarez-Sabin J., Rubio F. et al. Citicoline in intracerebral haemorrhage: a double-blind, randomized, placebo-controlled, multi-centre pilot study // Cerebrovasc. Dis. - 2006. - 21. - 380-385.
30. Shuaib A., Yang Y., Li Q. Evaluating the efficacy of citicoline in embolic ischemic stroke in rats: neuroprotective effects when used alone or in combination with urokinase // Exp. Neurol. - 2000. - 161. - 733-739.
31. Tazaki Y., Sakai F., Otomo E., et al. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precursor in a multicenter double-blind placebo-controlled study // Stroke. - 1988. - 19. - 211-216.