Боковой амиотрофический склероз: основные современные направления в лечении

О.В. ЕГОРКИНА, Н.П. ВОЛОШИНА, И.К. ГАПОНОВ, ГУ "Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины", г. Харьков

Резюме

Боковой амиотрофический склероз - это нейродегенеративное заболевание, которое сопровождается гибелью центральных и периферических мотонейронов, отличается неуклонным прогрессированием и приводит к летальному исходу. Распространенность бокового амиотрофического склероза в мире в среднем составляет 2-5/100 тыс. человек в год, при этом в последнее время отмечены тенденции к росту заболеваемости им во всех возрастных группах. В настоящее время является общепризнанным то, что ключевым фактором патогенеза гибели нейронов при боковом амиотрофическом склерозе является активация апоптоза. Единственным лекарственным препаратом, связанным с угнетением высвобождения глутамата за счет блокирования вольтаж-зависимых натриевых каналов, является препарат рилутек, который продлевает жизнь в среднем на 3 месяца. Другим перспективным направлением патогенетического лечения бокового амиотрофического склероза является использование средств с нейротрофическим действием. Церебролизин является единственным нейропротектором, содержащим сбалансированную по составу смесь активных фрагментов нейротрофических факторов. Его фармакологическое воздействие подобно действию таких нейротрофических факторов, как NGF, CNTF, GNTF, IGF-1 и IGF-2, BDNF. Известно, что гибель нейронов возникает в результате депривации нейротрофических факторов. В связи с этим применение Церебролизина обоснованно при данном заболевании, что также способствует стабилизации патологического процесса в течение двух месяцев.

Боковой амиотрофический склероз (БАС), или болезнь двигательного мотонейрона, в настоящее время является актуальной проблемой неврологии и медицины. Заболеваемость в развитых странах составляет 2-5 на 100 тыс. человек в год, при этом отмечена тенденция к ее росту во всех возрастных группах. Количество больных в мире составляет 60-70 тыс. [1, 3, 7, 44]. Заболеванию подвержены все социальные группы общества и представители всех рас. В Украине до сих пор отсутствует статистика по БАС. Однако, как и в развитых странах, отмечается тенденция к увеличению общего числа больных, госпитализированных в отделение нейроинфекций и рассеянного склероза ГУ "ИНПН АМН Украины" за 2003-2008 гг. и рост заболеваемости во всех возрастных группах, включая лиц молодого возраста. Самый молодой пациент (25 лет) поступил во второе отделение ГУ "ИНПН АМН Украины" с достоверным диагнозом БАС, шейно-грудная форма, с вовлечением центрального и периферического мотонейрона, среднепрогрессирующий тип течения. У такой категории больных процесс протекает значительно агрессивнее, чем у больных более зрелого возраста. Существует мнение, что спорадический БАС чаще регистрируется у людей с высоким интеллектуальным и профессиональным потенциалом, а также у спортсменов с атлетическим телосложением и практически серьезно не болевших в течение своей жизни. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины, в соотношении 1,6 : 1 [1, 3, 4, 16, 48]. Эпидемиологические исследования о частоте возникновения данного заболевания по регионам в Украине не проводились. Вероятнее всего, это связано с тем, что в Украине нет центров, где могли бы проходить курс лечения пациенты с таким фатальным нейродегенеративным заболеванием. Ведение пациентов с БАС даже в большей степени, чем при других нейродегенеративных заболеваниях, требует согласованности в действиях между самим пациентом, его семьей и медицинскими работниками для обеспечения адекватного терапевтического и реабилитационного комплекса, обязательно с соблюдением вопросов этики, деонтологии во время проведения диагностики и при постановке диагноза.

Диагноз БАС пациенту можно сообщить лишь после тщательного обследования, которое не всегда бывает однократным. Иногда требуются повторное проведение электронейромиографии (ЭНМГ), наблюдение у невролога или же в специализированном центре каждые 3-6 мес. Согласно Хельсинкской конвенции по биоэтике (1997 г.), больные с неизлечимыми заболеваниями должны быть извещены врачом о диагнозе, который требует принятия решений, связанных с приближающейся смертью [16, 28, 41, 65]. В ГУ "ИНПН АМН Украины" наблюдается небольшая группа людей, страдающих этим недугом. Порядок направления больных в ГУ "ИНПН АМН Украины" из-за несогласованности между районными и областными центрами не отработан. А ведь для этого заболевания характерно то, что первые его проявления начинаются тогда, когда 80 % мотонейронов уже погибло, а остальные 20 % в той или иной степени повреждены. И в это время пациенты начинают обращаться за медицинской помощью. На завершающей стадии болезни у пациентов развиваются стволовые или спинальные дыхательные нарушения, которые наряду с дисфагией и алиментарной недостаточностью являются причиной летального исхода. В этом случае рекомендуют применение аппаратов периодической неинвазивной вентиляции (ciPAP, BiPAP) [7]. К сожалению, данные приборы являются дорогостоящими и практически недоступными для ведущих неврологических центров Украины.

Средняя продолжительность жизни при БАС составляет 32 месяца, 7 % больных живут более 60 месяцев. Продолжительность жизни и подходы к терапии больных в значительной мере зависят от формы БАС. В странах бывшего СССР распространение получила классификация О.Я. Хондкариана, в которой БАС выделен в отдельную нозологическую единицу. При этом обозначают те или иные формы болезни в зависимости от преимущественной локализации амиотрофии, связанные с поражением двигательных ядер черепных нервов каудальных отделов мозгового ствола и утолщений спинного мозга. Соответственно рассматривают следующие формы: высокая форма с поражением пирамидных трактов и главным образом поражением их супрануклеарных отделов, а также нерезко выраженными психическими нарушениями, бульбарная, шейно-грудная и пояснично-крестцовая формы. В этой классификации выделяют варианты заболевания по степени вовлечения центрального и периферического нейронов. Они представлены в такой форме: смешанный (равномерное поражение обоих нейронов), сегментарно-ядерный (преобладание поражения периферического нейрона), пирамидный (преимущественное поражение центрального мотонейрона). Л.М Поповой в 1998 г. предложено выделить шейную и первично-генерализованную форму [1, 3]. Таким образом, в настоящее время целесообразна классификация шести форм этого заболевания с клиническими вариантами в зависимости от преимущественной локализации патологического процесса.

В мире принята классификация Norris, в которой еще оценивается темп прогрессирования БАС [2] с подразделениями на быстро-, средне- и медленнопрогрессирующие типы. Мы используем классификацию, предложенную О.Я. Хондкарианом и обязательно указываем тип течения процесса [1, 3, 6]. Основным клиническим синдромом БАС является спастико-атрофический парез, который обусловлен поражением двигательных систем спинального и/или церебрального уровней. Признаки поражения периферических мотонейронов - парезы и атрофии скелетных мышц с фасцикуляциями в них. Признаки поражения центральных мотонейронов - спастичность, патологические пирамидные знаки при длительной сохранности брюшных рефлексов с псевдобульбарным синдромом.

В последнее время БАС приобретает различные "маски". Особенные сложности мы испытывали при постановке диагноза с высокой (церебральной) формой, которая, согласно нашим данным, отмечается у 3 % больных (по международным данным - у 4 %). При этом соотношение мужчин и женщин с высокой формой составляет 1,5 : 1, в наших наблюдениях в 3 % случаев это были женщины из возрастной группы от 38 до 60 лет. Клинически высокая форма характеризуется спастическим тетрапарезом со значительным повышением мышечного тонуса и сухожильных рефлексов, грубым надъядерным синдромом в виде выраженных рефлексов орального автоматизма, высоких глоточных рефлексов с мягкого неба и нижнечелюстного рефлекса, насильственного смеха или плача, дизартрии и дисфагии. При этом также во всех случаях отмечалось проявление экстрапирамидных симптомов в виде гипомимии, гипокинезии, повышение мышечного тонуса по смешанному типу, сальность кожи головы и лица, а также нарушение фаз сна и психики. В одном случае нарушение психики было зафиксировано в дебюте, у остальных - в период генерализации процесса. Кроме того, при проведении НИР мы испытывали диагностические сложности при постановке диагноза. Так, у больной Т. (34 года, достоверный диагноз БАС - первично-генерализованная форма, подтвержденная нейрофизиологически и патоморфологически) клинические проявления характеризовались поражением нижнего мотонейрона в нескольких направлениях цероброспинальной оси: на уровне шейного и поясничного утолщения с выраженным амиотрофическим синдромом, генерализованными фасцикуляциями и угнетением сухожильных и периостальных рефлексов, вовлечением черепных нервов каудального отдела ствола.

Диагноз БАС достоверен в случаях, если у пациента имеется сочетание клинических и электрофизиологических признаков поражения центрального и периферического мотонейрона на трех уровнях из четырех возможных (ствол мозга, шейный, грудной и поясничный отделы спинного мозга) или у пациента присутствуют признаки поражения верхнего мотонейрона в двух областях спинного мозга с признаками поражения нижнего мотонейрона в двух областях спинного мозга. Во всех представленных случаях проводилось нейрофизиологическое исследование больных, которое предусматривало включение игольчатой электромиографии (ЭМГ), стимуляционной ЭМГ, вызванные потенциалы (ВП) головного мозга, а также транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС). Исследование проводилось на многофункциональном компьютерном комплексе "Нейро-МВП" (фирма "НейроСофт", г. Иваново, Россия) [3, 37, 43, 74].

Помимо этого, у ряда пациентов с БАС, согласно данным МРТ, определялись признаки аксональной дегенерации по ходу пирамидных трактов, что сопоставимо с изменениями, полученными при ТМС-исследовании, при котором уже в самом начале болезни в первую очередь наблюдается снижение амплитуды вызванного моторного ответа до полного его отсутствия. Отсутствие ответа на стимул максимальной силы является показателем уменьшения числа корковых мотонейронов, изменения центральных и периферических механизмов возбуждения и торможения, что отражает наличие валлеровской дегенерации пирамидных трактов, которую мы наблюдали особенно часто при высокой и бульбарной формах. Целью исследования ВП мозга явилось определение когнитивных потенциалов (Р300), на которые пациент должен реагировать в соответствии с определенной инструкцией, а также наиболее подходящего метода регистрации [1, 3] (В.В. Гнездицкий, 1997). При регистрации и ежемесячной оценке корковых ответов на значимые редкие стимулы в группе больных с различными формами БАС, которые проводились на протяжении 6 месяцев, нами была получена следующая нейрофизиологическая картина: увеличение латентности Р300 и увеличение площади позитивной волны выявлены преимущественно у пациентов с поражением верхнего мотонейрона.

Несмотря на то что диагностика БАС в основном базируется на анализе клинической картины, ЭМГ с применением игольчатых электродов играет первостепенную роль в подтверждении этого диагноза и проведении дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, которые имеют клинически схожую симптоматику. ЭМГ дает объективное подтверждение мышечной денервации, выявляя спонтанную активность в виде потенциалов фасцикуляций, фибрилляций и положительных острых волн, а также тенденцию к увеличению длительности, амплитуды и количества фаз потенциалов двигательных единиц (признаки нейрональной денервации). Кроме того, использование этого метода способствует наблюдению за скоростью развития патологического процесса и дает возможность судить о прогнозе заболевания у каждого конкретного больного. В передних корешках различных отделов спинного мозга отмечаются уменьшение количества миелиновых волокон, преимущественно толстых, и интактность тонких. Соответственно, происходит распад нервных волокон в периферических нервах, то есть в конечном пути Шеррингтона. При стимуляционной ЭНМГ на трех уровнях (согласно критериям ЭНМГ-диагностики БАС Ламберта) отмечаются снижение амплитуд М-ответов, уменьшение скоростей проведения по двигательным волокнам периферических нервов, но не более чем на 30 %, сохранность потенциалов действия нервных клеток и скоростей проведения сигнала по чувствительным волокнам и увеличение соотношения амплитуд Н-рефлекса и М-ответа в икроножных мышцах, что отражает наличие пирамидной недостаточности [21, 53].

По нашим наблюдениям, при проведении ЭНМГ характерным является равномерное снижение амплитуды моторных М-ответов. У ряда больных отмечались М-ответы с измененной формой, а в терминальной стадии с превалированием сегментноядерного поражения М-ответ с периферических нервов полностью отсутствовал. У всех пациентов отмечается увеличение резидуальной латентности, не так редко выявляются блоки проведения. Наличие гигантских F-волн не является визитной карточкой БАС, больше настораживают повторные F-волны или их отсутствие. Как правило, электронейромиографическое исследование проводится на трех конечностях.

Таким образом, при БАС происходит массовая гибель центральных и периферических мотонейронов и их аксонов. Утрата источников иннервации приводит к неминуемой гибели структур головного и спинного мозга на всех уровнях корково-спинального пути - периферических мотонейронов передних рогов спинного мозга и двигательных ядер мозгового ствола.

Другие методики также не являются решающими в постановке диагноза, а определяют состояние периферического нейромоторного аппарата и дегенерацию или гибель эфферентных путей пирамидного тракта. При микроскопическом исследовании коры предцентральных извилин головного мозга обнаруживается выраженная гибель нейронов и астроглии, преимущественно в III, V ,VI слоях; причем поражение клеток Беца является важным морфологическим признаком этого заболевания. В оставшихся нейронах наблюдаются дегенеративные изменения со всеми признаками ретроградной дегенерации.

Таким образом, при БАС наблюдается деструкция миелина и аксонов волокон пирамидного тракта на различных уровнях цереброспинальной оси, а также волокон передних корешков спинномозговых нервов. Наибольшая выраженность этих изменений отмечается в пирамидах продолговатого мозга и в волокнах вентральных и латеральных пирамидных трактов спинного мозга.

На сегодняшний день достоверно доказано значение супероксиддисмутазы-1 (СОД-1) в этиологии БАС вследствие мутации гена Cu/Z, локализованного в 21-й хромосоме. Патологический процесс развивается не в силу снижения антиоксидантных свойств фермента и развития оксидативного стресса, а в результате новых цитотоксических свойств мутантного белка. Впрочем эти мутации определяются менее чем у 25 % больных семейной формой БАС и 5-7 % больных спорадической формой БАС. Учитывая, что семейные формы составляют около 10 %, то всего только 2 % больных БАС имеют мутантную супероксиддисмутазу [1, 5, 48, 69]. Поэтому до настоящего времени этиология БАС остается не до конца изученной. Многие исследователи склоняются к мультифакторной теории. В соответствии с этой теорией, вероятнее всего, гибель мотонейронов является результатом каскада событий, множественных факторов, которые могут инициировать патологический процесс, - это дисфункция СОД-1, дезорганизация нейрофиламентов, глутаматная эксайтотоксичность, оксидативный стресс и нарушение клеточного гомеостаза кальция, дисфункция митохондрий и других органелл, дефицит нейротрофических факторов, аутоиммунный процесс. В связи с этим этиологическое лечение на данный момент не разработано.

В последние годы активно рассматриваются несколько направлений патогенетического лечения БАС - это подавление эксайтотоксического влияния за счет снижения синтеза глутамата, уменьшение его высвобождения из нервных терминалей и повышение обратного захвата, блокирование постсинаптических NMDA-рецепторов глутамата, а также воздействие на внутриклеточные каскады, запускаемые гиперстимуляцией этих рецепторов. В настоящее время единственным лекарственным препаратом из этой группы является рилузол (рилутек) [19, 26, 50, 61]. Эксайтотоксичность и окислительный стресс являются взаимосвязанными процессами. Основным результатом действия эксайтотоксичности и окислительного стресса является нарушение фосфорилирования белков и блока SH-групп с последующей их инактивацией, гидроксилирование оснований ДНК, ее фрагментация, а также развитие перекисного окисления липидов и дестабилизация клеточных мембран с изменением фосфорилирования цитоскелетных белков, нарушение аксонального транспорта, особенно медленного антероградного и быстрого ретроградного [67]. Предполагается, что свободнорадикальное окисление (оксидативный стресс) способствует прогрессированию БАС. С учетом данных систематического обзора Кокрановского регистра клинических испытаний (последнее изменение данного обзора было сделано 6 февраля 2004 г.), убедительных доказательств эффективности применения отдельных антиоксидантов или антиоксидантных средств в целом при БАС не получено. Несмотря на то что в ходе клинических испытаний эффективность антиоксидантной терапии не доказана, не существует и обоснованных противопоказаний к ее применению. При данном заболевании назначение противосудорожных препаратов, тиреотропного гормона, иммуноглобулинов, иммунодепрессантов, противовирусных и противомикробных препаратов, кортикостероидов и некоторых других средств не дало положительного результата.

Механизмы гибели нервной клетки при нейродегенеративных заболеваниях осуществляются главным образом по механизму апоптоза. В настоящее время выделены три фазы апоптоза: инициации (индукции), эффекторная фаза и деградации. Инициация апоптоза - это депривация нейротрофических факторов, приводящая к гибели нейронов. Нейротрофические факторы оказывают специфическое действие на определенные субпопуляции нейронов, угнетая экспрессию суицидальных генов, индуцирующих процесс апоптоза. Существует концепция, связывающая возникновение нейродегенеративных заболеваний с дефицитом специфического росткового фактора, который может иметь место как в онтогенезе, так и в зрелой нервной ткани [10]. Депривация нейротрофических факторов может быть обусловлена генетически или развивается в результате экзогенных влияний. При этом показано, что представители различных семейств ростковых факторов оказывают трофическое влияние именно на мотонейроны, что и объясняет интерес к ним при БАС.

На протяжении 90-х годов XX ст. были открыты и описаны возможности использования целого ряда нейротрофических факторов: фактора роста нервов (NGF), мозгового нейротрофического фактора (BDNF), инсулиноподобного фактора роста 1-го и 2-го типа (IGF-1, IGF‑2), семейства нейротрофинов (NT-3, NT-6, NT4/5), глиального (GNTF) и цилиарного нейротрофического фактора (CNTF), нейропоэтических цитокинов и т.д. В последние годы перспективным методом патогенетической терапии БАС считается использование нейротрофических факторов, однако препаратов с доказанным нейротрофическим действием в арсенале практической медицины не так много. Одним из них, с достоверно доказанным действием выработки нейротрофинов, является глатирамера ацетат (копаксон). Препарат копаксон относится к числу иммуномодуляторов и обладает способностью блокировать миелин-специфические аутоиммунные реакции, лежащие в основе разрушения миелиновой оболочки проводников центральной нервной системы, участвующей в презентации антигенов, а также активацию Th: фенотипа CD4-T, клеток, проникающих через гематоэнцефалический барьер и секретирующих противовоспалительные цитокины (интерлейкин-4, -10, -13, трансформирующий фактор роста бета), что приводит к угнетению аутоиммунного ответа на множественные антигены миелина. Кроме того, имеющиеся экспериментальные и клинические данные дают основание полагать, что копаксон оказывает не только противовоспалительное, но и нейропротективное действие. Эти результаты были получены на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита и дают возможность только предположить, что глатирамера ацетат способствует нейрогенезу. В настоящее время не установлено, обладает ли копаксон нейропротективным эффектом при БАС.

Между тем мы имеем опыт применения копаксона в небольшой группе пациентов с достоверным диагнозом БАС. Препарат вводился ежедневно в дозировке 20,0 мг на протяжении одного года, при этом ожидаемого эффекта нами не получено, возможно, из-за недостаточной дозы, так как использовалась стандартная доза препарата. Тем не менее эти работы позволяют сделать некоторые выводы, которые могут иметь значение в перспективе. Так, при одновременном введении BDNF и CNTF на модели "танцующих мышей" наблюдается почти полная остановка прогрессирования заболевания. В то время как ни CNTF, ни BDNF в отдельности не предотвращают в данной мутантной линии дегенерацию холин-ацетилтрансфераза-позитивных мотонейронов. Нейротрофин NT-3 считается уникальным фактором для регенерации верхнего мотонейрона. Недавно было показано, что использование аденовирусного генного переносчика для доставки NT-3 и CNTF оказывает положительный терапевтический эффект на модели прогрессирующей двигательной невропатии. Следует также отметить, что большинство из этих данных получено в экспериментальных условиях, в связи с чем перенос их на патологию человека ограничен и требует чрезвычайной осторожности. Применение нейротрофических факторов с лечебной целью сопряжено с проблемой их транспортировки в ЦНС и, следовательно, требует разработки новых методов их введения, обеспечивающих доступ к мотонейронам и уменьшающих риск общих побочных эффектов. Так, поступление BDNF в цереброспинальную жидкость обеспечивалось через помповый насос. Также описана интратекальная имплантация полимер-инкапсулированных клеток, выделяемых CNTF. Преимуществом данного метода является постоянное выделение небольших количеств препарата в непосредственной близости от мотонейронов и минимизация иммунологических реакций за счет введения полимера. Кроме того, при необходимости капсула может быть легко удалена. В последние годы обсуждается возможность использования нейротрофических агентов. В связи с этим проводятся испытания на культуре клеток мотонейронов в экспериментальных моделях не самих нейротрофических факторов, а нейротрофических агентов, активность которых была бы сопоставима с активностью NGF, BDNF и других трофических факторов. Оптимальным считается пероральный способ введения агентов с последующим их проникновением через гематоэнцефалический барьер. Комбинированное использование данных нейротрофических агентов с антиоксидантами, антагонистами кальциевых каналов и блокаторами NMDA-рецепторов считается одним из возможных терапевтических направлений при болезни двигательного нейрона.

С учетом выявленных нарушений в системе трофической поддержки нейронов при БАС особый интерес представляет использование существующих препаратов, обладающих нейропротективным, нейротрофическим и нейропластическим действием. В последнее время опубликован ряд работ по изучению эффективности Церебролизина при ряде заболеваний нервной системы: ишемическом инсульте, сосудистой деменции и деменции альцгеймеровского типа, экстрапирамидных нарушениях.

Церебролизин представляет собой нейротрофический препарат, состоящий примерно на 25 % из низкомолекулярных биологически активных пептидов и свободных аминокислот, способных проникать через гематоэнцефалический барьер и проявляющих нейротрофическую активность по отношению к нейронам как периферической, так и центральной нервной системы. К основным эффектам Церебролизина относятся нейротрофическая стимуляция, нейропротекция, нейроиммунологическая и метаболическая регуляция.

В связи с наличием перечисленных мультимодальных эффектов оправданна возможность применения при БАС Церебролизина, который повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма, улучшая внутриклеточный синтез белков и функции ионных насосов, положительно воздействуя на нейрональную пластичность и процессы нейрогенеза. При этом известно, что такое влияние Церебролизина на метаболизм является специфичным только для нервной системы. Церебролизин способен защищать нейроны от двух общих механизмов повреждения - эксайтотоксичности и оксидативного стресса, участие которых в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, в том числе и БАС, отмечается большинством исследователей. Предполагается, что данные эффекты Церебролизина реализуются за счет его способности предотвращать образование свободных радикалов, а также присутствующих в препарате пептидергических агонистов пресинаптических ГАМК-В-рецепторов. Возможно, что избирательная активация этих рецепторов снижает поступление в клетки ионов кальция через вольтаж-зависимые кальциевые каналы, вследствие чего снижается выход возбуждающих аминокислот из пресинаптических терминалей и угнетается синаптическая передача. По-видимому, данный пептидергический агонист ГАМК-В-рецепторов действует согласованно с другим компонентом, активирующим пресинаптические аденозиновые А1-рецепторы. При этом действие Церебролизина на аденозиновые А1-рецепторы, вероятнее всего, не прямое, а опосредованное высвобождением эндогенного агониста аденозина, отвечающего за торможение синаптической передачи, а также за счет снижения высвобождения глутамата из пресинаптичесих терминалей с последующим уменьшением поступления ионов кальция в нейрон. Одновременная активация Церебролизином пресинаптических аденозиновых и ГАМК-В-рецепторов может представлять собой эффективный путь контроля высвобождения глутамата. Предполагается также наличие у Церебролизина способности влиять на обмен металлов в организме, при этом в самом препарате выявлено присутствие различных элементов (магния, кальция, фосфора, калия, селена, марганца, ванадия и кобальта), некоторые из которых обладают антиоксидантной активностью. Интерес к Церебролизину при нейродегенеративных заболеваниях объясняется также аналогией нейротрофической активности препарата с действием естественных нейротрофических факторов. Так, было показано, что Церебролизин, как и фактор роста нервов, поддерживает жизнедеятельность, стимулирует дифференциацию и реакцию спраутинга нейронов, замедляет и приостанавливает процесс нейродегенерации на экспериментальной модели, воспроизводящей патологические изменения, возникающие при болезни Альцгеймера. Ни для кого не новость, что эффекты Церебролизина схожи с таковыми естественных факторов роста. Более того, нейротрофическое действие Церебролизина не идентично действию NGF. В частности, экспериментальными исследованиями было показано, что нейтрализующие антитела к факторам роста нервов не могут блокировать фармакологическое действие Церебролизина, при этом обеспечиваемая Церебролизином нейротрофическая стимуляция напоминает стимуляцию комплексом эндогенных нейротрофических факторов, а не только фактором роста нервов. Примечательно, что, как было показано в экспериментальной модели нейродегенерации, действие Церебролизина на познавательные функции было более существенным, чем действие только фактора роста нервов. Следует отметить, что в 1997 году D.R. Hampson и соавт. показали, что Церебролизин увеличивает аффинность естественно возникающего нейротрофического BDNF с его рецепторами [2, 67]. Определена фундаментальная роль BDNF-trk-B cигнального каскада в регуляции нейротрансмиссии. Так, в эксперименте показано влияние BDNF на существенное улучшение восстановления моторных функций после небольших кортикальных инфарктов. Это непрямое действие на тирозинкиназу-В может быть ответственным за усиление биологической сигнализации данного фактора, влияющего на нижние мотонейроны как в развивающейся, так и в зрелой нервной ткани.

Последними работами H. Сhen, 2007; C. Hock, 2000, было доказано негативное влияние на процессы нейрогенеза высоких концентраций основного фактора роста фибробластов (FGF-2 - basic fibroblast growth factor) в коре лобных и теменных долей, в области гиппокампа и пропорциональное снижение в этих зонах содержания нейротрофических факторов, что приводило в итоге к активному делению в линиях незрелых клеток и препятствовало дифференциации в нейроны клеток-предшественников. Возможность восстанавливать оптимальное соотношение нейротрофических факторов (особенно достижение достаточной концентрации CNTF) дает возможность устранить негативное влияние FGF-2 на нейрогенез и созревание нейронов.

В настоящее время единственным препаратом, состоящим из сбалансированной по составу смеси активных фрагментов нейротрофических факторов, является Церебролизин. Фармакологическое действие данного препарата идентично действию таких нейротрофических факторов, как NGF, BDNF, IGF-1 и IGF-2, GNTF и CNTF, что было доказано в исследованиях Hutter-Paier и соавт., 1996, 2001; Satou и соавт., 1993, 1994; Chen и соавт., 2007.

Таким образом, наличие в Церебролизине нейротрофических факторов предопределяет эффективность препарата при нейродегенеративной патологии.

Кроме этого, на различных экспериментальных моделях Церебролизин предотвращает утрату МАР2 - одного из особого класса белков, которые стабилизируют микротрубочки, осуществляющие быстрый аксональный транспорт, в то время как нестабильность микротрубочек, связанная с нарушением функции именно этого семейства белков, отмечается как при БАС, так и на модели болезни двигательного нейрона у животных. До настоящего времени механизм действия Церебролизина на данный белок уточняется. Предполагается как торможение распада МАР2, например, путем препятствия действию кальцийзависимых внутриклеточных протеаз, так и увеличение экспрессии МАР2. Наиболее вероятным считается существование обеих форм активности.

Несколько лет назад появились данные о том, что добавленный к изолированным эндотелиальным клеткам капилляров головного мозга Церебролизин регулирует устойчивый уровень матричной РНК специфического транспортера глюкозы через гематоэнцефалический барьер (GLUT-1). Препарат усиливает экспрессию гена GLUT-1, увеличивает стабильность матричной РНК, улучшает эффективность трансляции и, в конечном итоге, приводит к увеличению содержания самого транспортера [14]. Результаты введения Церебролизина животным подтверждают данные, полученные in vitro: транспорт глюкозы в головном мозге увеличивается на 32-41 % уже через 1 час после первой инъекции и на 64 % - через 7 дней. В то же время снижение метаболизма, в том числе и глюкозы, отмечено рядом исследователей у больных БАС при позитронно-эмиссионной томографии.

Приведенные данные послужили теоретическим обоснованием для лечения пациентов с БАС Церебролизином. В процессе этого лечения у нас сложилось положительное впечатление о результатах использования Церебролизина у пациентов с БАС. Лечение Церебролизином в дозах от 10 до 30 мл на протяжении 10-20 дней проводилось у больных с БАС, которые были госпитализированы в ГУ "ИНПН АМН Украины", в отделение нейроинфекций и рассеянного склероза. В результате лечения у большинства больных, особенно на ранних стадиях БАС и даже у пациентов с бульбарной и высокой формой БАС, наблюдалась стабилизация патологического процесса на протяжении одного месяца как по субъективным (улучшение глотания и речи, уменьшение слюноотделения), так и по объективным признакам (для всех больных проводилось мониторированное обследование ЭМГ и ТМС).

Таким образом, использование Церебролизина при лечении БАС, по нашим данным, может быть в большей степени целесообразным на ранних этапах патологического процесса, особенно при бульбарной форме и в меньшей - при высокой форме. Подобные курсы мы повторяли регулярно в комбинации с другими лекарственными средствами (общеукрепляющими, симптоматическими).

В настоящее время лечение БАС остается сложной задачей. Теория S. Appel, в которой развитие БАС объясняется дефицитом какого-либо нейротрофического фактора, пока не нашла активного подтверждения in vivo. На экспериментальных моделях БАС был показан дозозависимый эффект рекомбинантного человеческого эритропоэтина в отношении продолжительности жизни и замедления прогрессирования заболевания. В нашем отделении проводится лечение эритропоэтинами, оказывающими антиапоптотическое действие, обладающими антиоксидантными свойствами и нейропротекторными эффектами, предупреждающими гибель мотонейронов. Об эффективности данного вида лечения судить пока рано.

Литература
1. Завалишин И.А., Захарова М.Н. // Неврол. журн. - 1998. - № 4. - С. 4-7.
2. Боковой амиотрофический склероз. Руководство для врачей / Под ред. И.А. Завалишина. - М.: ООО "ИИА "Евразия+", 2007. - 447 с.
3. Локшина A.Б., Дамулин И.B. // Poc. мед. журн. - 2004. - № 24. - C. 32-37.
4. Скворцова C.A., Лимборская С.А., Сломинский П.А. // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2003. - 103 (II). - 46-52.
5. Скворцова В.И., Левицкий Г.Н. Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении болезни двигательного нейрона // Consilium medicum. - 2004. - T. 6, № 8.
6. Скворцова C.A., Лимборская С.А., Соколов K.B., Левицкий Г.H. Молекулярные механизмы развития болезни двигательного нейрона // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2005. - Т. 102, № 4. - C. 68-76.
7. Болезни нервной системы. Руководство для врачей: В 2 т. / Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман. - М.: Медицина, 2001. - 744 с.
8. ALS association journ. - August/September 2004. - Vol. 19, № 5.
9. Cudkowicz Merit. ALS Therapies - How do we find a cure? - USA 15 th Annual International Symposium on ALS-MND. The ALS Association.
10. Appel S. ALS: immune factors in motor neuron cell injury // Neurobiology of ALS: education program syllabus. - Minneapolis: American Academy of Neurology, 1999. - 101-13.
11. Aronica E., Troost D. et al. Expression and regulation of voltage-gated sodium channel betal subunit protein in human gliosis-associated pathologies // Acta Neuropathol (Berl). - 2003. - 105(5). - 515-23.
12. Barouch R. & Schwartz M. // FASEB J. - 2002. - 16. - 1304-1306.
13. Bendotti C., Calvaresi N., Chiveri L. et al. Early vacuolization and mitochondrial damage in motor neurons of FALS mice are not associated with apoptosis or with changes in cytochrome oxidase histochemical reactivity // J. Neurol. Sci. - 2001. - Vol. 191, № 1-2. - 25-33.
14. Boado R.J. Brain-derived peptides increase the expression of a blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter reporter gene // Neurosci. Lett. - 1996. - 220. - 53-56.
15. Bongioanni P., Reali C., Sogos V. Ciliary neurotrophic factor (CNTF) for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease // Cochrane Database Syst. Rev. - 2004. - 3:CDOO4302
16. Brooks B.R. El Escorial World Federation of Neurology criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Subcommittee on Motor Neuron Diseases/Amyotrophic Lateral Sclerosis of the World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular Diseases // J. Neurol. Sci. - 1994. - 124. - 96-107.
17. Butovsky O., Hauben E. & Schwartz M. // FASEB J. - 2001. - 15. - 1065-1067.
18. Casoni F., Basso M., Massignan T., Gianazza E., Cheroni C., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. Protein nitration in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis: possible multifunctional role in the pathogenesis // J. Biol. Chem. - 2005. - 280(16). - 16295-304.
19. Chen M., Valenzuela R.M., Dhib-Jalbut S. Glatiramer acetate-reactive T cells produce brain-derived neurotrophic factor // J. Neural Sci. - 2003.
20. Chen et al. Trophic factors counteract elevated FGF-2 - induced inhibition of adult neurogenesis // Neurobiology of Aging. - 2007. - 28(8). - 1148-62.
21. Cole N., Siddique T. Gnetic disorders of motor neurons // Semin. Neurol. - 1999. - 19. - 407-418.
22. Colom L.V., Alexianu M.E., Mosier D.R. et al. Amyotrophic lateral sclerosis immunoglobulins increase intracellular calcium m a motoneuron cell line // Exp. Neurol. - 1997. - 146. - 354-360.
23. Consilvio C., Vincent A.M., Feldman E.L. Neuroinflammation, COX-2, and ALS - a dual role? // Exp. Neurol. - 2004. - 187(l). - l-10.
24. Cote F., Collard J.F., Julien J.P. Progressive neuronopathy in transgenic mice expressing the human neurofilament heavy gene: a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis // Cell. - 1993. - 73. - 35-46.
25. Crow J.P., Sampson J.B., Zhuang Y., Thompson J. A., Beckman J.S. Decreased zinc affinity of amyotrophic lateral sclerosis-associated superoxide dismutase mutants leads to enhanced catalysis of tyrosine nitration by peroxinitrite // J. Neurochem. - 1997. - 69. - 1936-1944.
26. Angelov D.N., Waibel S., Guntinas-Lichius O., Lenzen M., Neiss W.F., Tomov T.L., Yoles E., Kipnis J., Schori H., Reuter A., Ludolph A., and Schwartz M. Therapeutic vaccine for acute and chronic motorneuron diseases: Implications for amyotrophiclateral sclerosis.
27. Day W.A., Koishi K., Nukuda H., McLennan I.S. Transforming growth factor-beta 2 causes an acute improvement in the motor performance of transgenic ALS mice // Neurobiol. Dis. - 2005. - 19(l-2). - 323-30.
28. Del Aguila M.A., Longstreth W.T. Jr. et al. Prognosis in amyotrophic lateral sclerosis: a population-based study // Neurology. - 2003. - 60(5). - 813-9.
29. Dewil M., Schurmans C., Starckx S., Opdenakker G., Van Den Bosch L., Robberecht W. Role of matrix metalloproteinase-9 in a mouse model for amyotrophic lateral sclerosis // Neuroreport. - 2005. - 15. - 16(4). - 321-4.
30. Elam J.S., Malek K. et al. An alternative mechanism of bicarbonate-mediated peroxidation by copper-zinc superoxide dismutase // J. Biol. Chem. - 2003.
31. Hadano S., Yanagisava Y., Skaug J., Fichter K., Nasir J., Martindale D., Koop B.F., Scherer S.W., Nicholson D.W., Rouleau G.A. et al. // Genomics. - 2001. - 71. - 200-213.
32. Hampson D.R., Windisch M., Baskys A. Increased binding of BDNF to trkB induced by the antidementia drug Cerebrolysin // Society for Neuroscience. - 1997. - 23. - 1996.
33. Hartbauer M., Hutter-Paier B. et.al. // J. Neur о l. Transm. - 2001.
34. Howland D.S., Liu J., She Y. et al. Focal loss of the glutamate transporter EAAT2 in a transgenic rat model of SOD1 mutant-mediated amyotrophic lateral sclerosis (ALS) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - 99. - 3. - 1604-1609.
35. Ivasaki Y., Ikeda K. Cotreatment of amyotrophic lateral sclerosis patients // Rinsho Shinkeigaku. - 1999. - 39(12). - 1253-1255.
36. Janson C.G., Rameh T.M., During M.J. et al. Human intrathecal transplantation of peropheral blood stem cells in amyotrophic lateral sclerosis // J. Hematother. Stem Cell Res. - 2001. - 10. - 913-915
37. Julien J.P., Beaulieu J.M. Cytoskeletal abnormalities in amyotrophic lateral sclerosis: beneficial or detrimental effects? // J. Neurol. Sci. - 2000. - 180. - 7-14.
38. Kaspar B., Llado J., Sherkat N. Retrograde viral delivery of IGF-1 prolongs survival in a mouse ALS model // Science. - 2003. - 301(5634). - 839-842.
39. Kaspar B.K., Frost L.M., Christian L., Umapathi P., Gage F.H. Synergy of insulin-like growth factor-1 and exercise in amyotrophic lateral sclerosis // Ann. Neurol. - 2005. - 57(5). - 649-55.
40. Kikuchi S., Shinpo K. et al. Glycation - a sweet tempter for neuronal death // Brain. Res. Rev. - 2003. - 41(2-3). - 306-23.
41. Kikuchi H., Yamada T. et al. Involvement of cathepsin B in the motor neuron degeneration of amyotrophic lateral sclerosis // Acta Neuropathol. (Berl.). - 2003. - 105(5). - 462-8.
42. Kipnis J., Yoles E., Porat Z. е t al. T cell immunity to copolimer 1 confers neuroprotection on the damaged optic nerve: possible therapy for optic neuropathies // PNAS. - 2000. - 97. - 7446-7451.
43. Kriz J., Gowing G. et al. Efficient three-drug cocktail for disease induced by mutant superoxide dismutase // Ann. Neurol. - 2003. - 53(4). - 429-36.
44. Lewis P., Rowland, Neil A. Shneider. Amyotrophic lateral sclerosis // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344, № 22. - 1688-1700.
45. Lin C.L., Bristol L.A., Jin L. et al. Aberrant RNA processing in a neurodegenerative disease: the cause for absent EEAT2, a glutamate transporter, in amyotrophic lateral sclerosis // Neuron. - 1998. - 20. - 589-602.
46. Lorenzl S., Albers D.S. et al. Tissue inhibitors of matrix metalloproteinases are elevated in cerebrospinal fluid of neurodegenerative diseases // J. Neurol. Sci. - 2003. - 207(1-2). - 71-6.
47. Ludolph A.C. & Munch C. // Drug Metab. Rev. - 1999. - 31. - 619-634.
48. Majoor-Krakauer D., Willems P.J. et al. Genetic epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis // Clin. Genet. - 2003. - 63(2). - 83-101.
49. McGeer P.L., McGeer E.G. Inflammatory processes in amyotrophic lateral sclerosis // Muscle Nerve. - 2002. - 26(4). - 459-70.
50. Mhatre M., Floyd R.A., Hensley K. Oxidative stress and neuroinflammation in Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis: common links and potential therapeutic targets // J. Alzheimers. Dis. - 2004. - 6(2). - 147-57.
51. Miller R.G., Bradley W.G., Gelinal D.F. et al. // Continuum. - 2002. - 8(4). - 1-227.
52. Moalem G., Monsonego A., Shani Y., Cohen I.R. & Schwartz M. // FASEB J. - 1999. - 13. - 1207-1217.
53. Moris G. and Vega J. Neurotrophic factors: basis for their clinical application // Neurologia. - 2003. - 18(1). - 18-28.
54. Norris F.N. // J. Neurol. Sci. - 1993. - 118. - 48-55.
55. PNAS. - 2003. - 100 (8). - 4790-5.
56. Potter S.Z. and Valentine J.S. The perplexing role of copper-zinc superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis (Lou Gehrig's disease) // J. Biol. Inorg. Chem. - 2003.
57. Rosen D.R., Siddique T., Patterson D., Figlewicz D.A., Sapp P., Hentati A., Donaldson D., Goto J., O'Regan J.P., Deng H.X. et al. // Nature. - 1993. - 362. - 59-62.
58. Rothstein J.D. Excitotoxity and neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis // Clin. Neurosci. - 1995. - 3. - 348-59.
59. Satou T. et al. Morphological observation of effects of Cerebrolysin on cultured neuronal cells // Alzheimer's Disease and Related Disorders / Ed. by M. Nicolini, P.F. Zatta, B. Coraine. - Oxford: Pergamon Press, 1993. - 195-196.
60. Satou T. et al. Neurotrophic-like effects of FPF-1070 on cultured neurons from chick embryonic dorsal root gangli // Jpn. J. Pharmacol. Ther. - 1994. - 22/4. - 2005-212.
61. Schwartz M. & Kipnis J. // Trends Immunol. - 2002. - 23. - 530-534.
62. Shimazu S. et а l. 1992; Satou T. et al. 1993.
63. Strange R.W., Antonyuk S., Hough M.A. et al. The structure of holo and metal-deficient wild-type human Cu, Zn superoxide dismutase and its relevance to familial amyotrophic lateral sclerosis // J. Mol. Biol. - 2003. - 328. - 4. - 877-891.
64. Valentine J.S. and Hart P.J. Bioinorganic Chemistry Special Feature: Misfolded CuZnSOD and amyotrophic lateral sclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - 100(7). - 3617-22.
65. Vedlink J.H., Van den Berg L.H., Wokke J.H.J. // J. Neurol. - 2004. - 251. - 491-500.
66. Vema A., Berger J.R., Snodgrass S., Petito C. Motor neuron disease: a paraneoplastic process associated with anti-hu antibody and small-cell lung carcinoma // Ann. Neurol. - 1996. - 40. - 112-6.
67. Waldmeier P.C. Prospects for antiapoptotic drug therapy of neurodegenerative diseases // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2003. - 27(2). - 303-21.
68. Weydt P., Weiss M.D., Moller T., Carter G.T. Neuro-inflammation as a therapeutic target in amyotrophic lateral sclerosis // Curr. Opin. Investig. Drugs. - 2002. - 3(12). - 1720-4.
69. Weydt P., Moller T. Neuroinflammation in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis // Neuroreport. - 2005. - 25. - I6(6). - 527-31
70. Wilczak N., de Keyser J. Insulin-like growth factor system in amyotrophic lateral sclerosis // Endocr. Dev. - 2005. - 9. - 160-9.
71. Wood J.D., Beaujeux T.P., Shaw P.J. Protein aggregation in motor neurone disorders // Neuropathol. Appl. Neurobiol. - 2003. - 29(6). - 529-45.
72. Wu S.N. Large-conductance С a(2+)-activated К (+) channels: physiological role and pharmacology // Curr. Med. Chem. - 2003. - 10(8). - 649-61.
73. Xu Z., Jung C., Higgins C., Levine J., Kong J. Mitochondrial degeneration in amyotrophic lateral sclerosis // J. Bioenerg. Biomembr. - 2004. - 36(4). - 395-9.
74. Yoles E., Hauben E., Palgi O., Agranov E., Gothilf A., Cohen A., Kuchroo V., Cohen I.R., Weiner H. & Schwartz M. // J. Neurosci. - 2001. - 21. - 3740-3748.
75. Ziernssen T., Kumpfel T., Klinkert W.E.F. et al. Glatiramer acetate-specific T-helper 1- and 2-type cell lines produce BDNR implication for multiple sclerosis therapy // Brain. - 2002. - Vol. 125, № 11. - 2381-2391.
76. Zhang R., Gascon R., Miller R.G., Gelinas D.F., Mass J., Hadlock K., Jin X., Reis J., Narvaez A., McGrath M.S. Evidence for systemic immune system alterations in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (sALS) // J. Neuroimmunol. - 2005. - 159(l-2). - 215-24.
77. Ziernssen T., Kumpfel T., Klinkert W.E.F. et al. Glatiramer acetate-specific T-helper 1- and 2-type cell lines produce BDNR implication for multiple sclerosis therapy // Brain. - 2002. - Vol. 125, № 11. - 2381-2391.