Рандомизированное сравнительное исследование вальпроата натрия (Конвулекса 300/500 ретард) и карбамазепина (Карбалекса 300/600 ретард) при монотерапии эпилепсии с коморбидными психическими расстройствами у детей

И.А. МАРЦЕНКОВСКИЙ, кафедра детской неврологии и медико-социальной реабилитации Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, Я.Б. БИКШАЕВА, отдел социальных проблем терапии психических расстройств Украинского научно-исследовательского института социальной и судебной психиатрии и наркологии, В.Б. ШВЕЙКИНА, Украинская детская специализированная больница "ОХМАТДЕТ", Д.И. МАРЦЕНКОВСКИЙ, кафедра биологии Национального медицинского университета им. О.О. Богомольца, г. Киев

Перечень средств для лечения эпилепсий достаточно обширный и включает старые и новые, в том числе с пролонгированным механизмом действия, антиэпилептические препараты (АЭП), кетогенную диету, стимуляторы блуждающего нерва, разнообразные нейрохирургические вмешательства. Корректное использование этих терапевтических возможностей позволяет обеспечить контроль над припадками в большинстве случаев.

При лечении эпилепсий эффективны как старые, так и новые АЭП. Медикаментозное лечение позволяет уменьшить частоту или полностью устранить приступы у 2 из 3 пациентов [3]. После отказа от концепции политерапии [8, 17] принято считать, что большинство случаев впервые диагностированных эпилепсий как у взрослых, так и у детей можно контролировать с помощью одного противоэпилептического препарата [7, 14, 15].

Стратегия лечения эпилепсии предполагает первоначальную монотерапию базовым противоэпилептическим препаратом, медленное (плавное) повышение дозы назначенного препарата до клинически эффективной дозы или появления побочных эффектов (так называемое титрование), затем переход к альтернативной монотерапии другим базовым препаратом или новым антиконвульсантом и только потом, в случае неэффективности, назначение комбинированной терапии двумя противосудорожными препаратами [2, 14].

Наиболее часто в качестве первого противоэпилептического препарата назначается антиконвульсант второй генерации: соли вальпроевой кислоты, карбамазепин. В течение последних пяти лет происходит постепенный отказ от применения в качестве первой линии выбора препаратов первой генерации (фенобарбитала, фенитоина, дифенина, этосуксимида). В настоящее время препаратами первой линии становятся хорошо себя зарекомендовавшие новые противоэпилептические препараты - топирамат, ламотриджин.

Многие врачи, занимающиеся лечением эпилепсии в Украине, считают, что соли вальпроевой кислоты следует назначать преимущественно при генерализованных, а карбамазепин - при парциальных эпилептических припадках. В то же время соли вальпроевой кислоты являются наиболее часто используемым противоэпилептическим препаратом при терапии как парциальных, так и генерализованных эпилепсий. Результаты ряда исследований указывают на отсутствие существенных различий в спектрах клинической эффективности карбамазепина и солей вальпроевой кислоты. В ходе одного из исследований [17] было показано, что вальпроат натрия и карбамазепин одинаково эффективны в лечении различных типов эпилептических припадков у больных разных возрастных групп (от 7 до 50 лет). В другом исследовании с участием 181 больного различного возраста было установлено отсутствие различий в эффективности карбамазепина, фенитоина и вальпроата натрия [3]. Важно отметить, что эффективность всех трех препаратов при лечении парциальных эпилептических припадков у пациентов оказалась меньшей, чем при лечении генерализованных эпилепсий.

Соли вальпроевой кислоты и карбамазепин применяются в детской психиатрической практике для терапии рекуррентных и биполярных депрессий, тревожно-фобических и поведенческих расстройств, ассоциированных с манией [2], но оценка эффективности этих препаратов при коморбидных психических расстройствах у детей с эпилепсией осталась за рамками рандомизированных исследований.

Частота коморбидных психических расстройств при детской эпилепсии недооценивается. Детские психиатры часто не распознают эпилепсии при психических расстройствах у детей. Детские неврологи у больных с эпилепсиями часто не диагностируют или игнорируют коморбидные психические расстройства. Депрессии при эпилепсиях у детей встречаются в 11-60 %, тревожно-фобические расстройства - в 19-45 %, расстройства с дефицитом внимания и гиперактивностью - в 15-35 % случаев, что значительно превышает распространенность этих расстройств в общей популяции: 2-4 %, 2,5-6,5 %, 2-10 % соответственно [1, 2]. При идиопатических формах эпилепсии расстройства поведения диагностируются у 28,6 % детей, а при симптоматических - у 58,3 % [2]. Для терапии этих расстройств используются антидепрессанты, нейролептики, психостимуляторы, влияние которых на течение эпилепсий практически не изучено.

По-видимому, вопрос о сравнительной зффективности карбамазепина и солей вальпроевой кислоты при лечении эпилепсий у детей рано считать закрытым.

Цель настоящего исследования - сравнение клинической эффективности и переносимости монотерапии пролонгированными формами карбамазепина и вальпроата натрия у детей с психическими расстройствами и впервые диагностированными эпилепсиями. Всего было рандомизировано 60 детей в возрасте от 3 до 18 лет (средний возраст 12 лет): 30 детей - с парциальными и 30 - с генерализованными эпилепсиями.

В ходе шестимесячного рандомизированного клинического исследования мы применяли препараты под торговыми названиями Карбалекс 200, Карбалекс 300/600 ретард и Конвулекс 150, Конвулекс 300/500 ретард (Gerot Pharmazeutika, Вена, Aвстрия). Одинаковое количество детей получали Конвулекс и Карбалекс.

В связи с тем, что карбамазепин и вальпроат натрия широко применяют для лечения эпилепсий у детей, исследование было построено таким образом, чтобы можно было сравнить оба препарата в условиях, близких к реальной клинической практике. При рандомизации отбирали как девочек, так и мальчиков в возрасте от 3 до 18 лет. В группы сравнения включали детей, у которых диагноз эпилепсии был выставлен впервые; которые не получали противоэпилептические препараты в течение последних 6 месяцев; у которых в течение этого времени было не менее двух парциальных с вторичной генерализацией или без нее или генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков; которые до первого припадка и на момент рандомизации имели депрессивные, тревожно-фобические, связанные с дефицитом внимания и гиперактивностью и/или поведенческие расстройства; которые не получали антидепрессанты и нейролептики в течение последнего месяца. Из исследования исключали детей в возрасте до 3 лет, детей с абсансами, изолированными миоклоническими припадками или с другими проявлениями прогрессирующего неврологического заболевания. Использование иных противоэпилептических или психотропных медикаментов в процессе исследования не разрешалось. Если ребенку требовалось назначение дополнительного препарата, его исключали из исследования.

Дети были распределены в группы сравнения в зависимости от типа эпилептических припадков (генерализованные или парциальные), наличия или отсутствия коморбидных психических расстройств. Тип эпилептических припадков, типологию психических расстройств определяли с учетом клинической информации, доступной на время рандомизации в соответствии с критериями МКБ-10 [1].

При обработке результатов исследования мы использовали различные варианты условной группировки рандомизированных пациентов.

Первоначально были сформированы 4 группы сравнения: 1-я - дети с генерализованными эпилептическими припадками без нарушений психомоторного развития и умственной отсталости; 2-я - дети с генерализованными эпилептическими припадками и грубыми нарушениями психомоторного развития или умственной отсталостью; 3-я - дети с парциальными эпилептическими припадками без нарушений психомоторного развития и умственной отсталости; 4-я - дети с парциальными эпилептическими припадками и грубыми нарушениями психомоторного развития или умственной отсталостью.

При последующей обработке полученных результатов для оценки влияния карбамазепина и вальпроата натрия на коморбидные психические расстройства при эпилепсиях у детей были сформированы 4 группы сравнения: 1-я - дети с невнимательностью, создающей академические проблемы, с нарушениями поведения, ассоциированными с импульсивностью, гиперактивностью или без нее; 2-я - пациенты с тревожно-фобическими расстройствами и поведением избегания; 3-я - больные с текущим эпизодом депрессии с соматическими симптомами или без них; 4-я - дети с поведенческими нарушениями, не ассоциированными с гиперкинетическими или тревожно-фобическими расстройствами. Учитывали также возраст, пол, формы эпилепсии и применяемый АЭП.

Начальная доза карбамазепина составляла 100 мг (0,5 таблетки Карбалекса 200) на ночь. С 3-го дня рандомизированного исследования суточную дозу карбамазепина увеличивали до 200 мг (0,5 таблетки Карбалекса 200 два раза в день). В течение 2-й недели терапии суточную дозу препарата повышали до 10-15 мг/кг в сутки. При достижении дозы 300 мг карбамазепина в сутки переходили на прием ретардированной формы Карбалекса. Дальнейшее повышение дозы карбамазепина проводилось до достижения клинического эффекта либо появления токсических симптомов. Максимальная суточная доза Карбалекса ретард составляла 20 мг/кг. Дети в возрасте до 6 лет получали 300 мг, от 6 до 10 лет - 300-600 мг, старше 10 лет - 600-1200 мг Карбалекса ретард в сутки. При этом суточная доза делилась на два приема.

Начальная доза вальпроата натрия составляла 150 мг (1 капсула Конвулекса 150 на ночь). С 3-го дня рандомизированного исследования суточную дозу Конвулекса увеличивали до 300 мг (по одной капсуле Конвулекса 150 два раза в день). При необходимости дозу постепенно повышали до прекращения эпилептических припадков или до появления токсических симптомов. Суточная доза Конвулекса у большинства детей составляла 20-40 мг/кг массы тела. У трех детей суточная доза препарата была выше 40 мг/кг. При достижении дозы 300 или 500 мг вальпроата натрия в сутки переходили на прием ретардированной формы Конвулекса. Дети в возрасте до 6 лет получали 600 мг, от 6 до 10 лет - 600-1000 мг, старше 10 лет - 1000-1500 мг Конвулекса ретард в сутки. При этом суточная доза делилась на два приема.

Если после достижения максимально допустимой по протоколу дозы АЭП эпилептические припадки продолжались, то монотерапию исследуемым препаратом считали неэффективной. Пациента исключали из исследования и ему назначали другой АЭП. Основанием для исключения пациента из исследования было также появление выраженных идиосинкратических, связанных с гиперчувствительностью или дозозависимых побочных эффектов, требующих замены препарата или отказа от монотерапии.

Эффективность препаратов оценивали по времени от начала терапии до возникновения следующего эпилептического припадка и по времени достижения полной ремиссии, если она была достигнута в течение 6 месяцев контролируемого исследования. Детей, принимавших препарат нерегулярно, тех, чьи родители самовольно отменили препарат в ходе исследования из-за отсутствия эпилептических припадков в течение не менее 5 месяцев или усиления коморбидных психических расстройств при отсутствии припадков в течение не менее 4 месяцев, оценивали при анализе общей эффективности так, будто бы они продолжали лечение в течение рандомизированного исследования. Детей, исключенных из исследования из-за непереносимости или неэффективности исследуемого препарата, учитывали до конца исследования как пациентов, у которых никогда не будет достигнута ремиссия при использовании данного препарата.

Рассчитывали также номинальное время терапии, необходимое каждому ребенку для достижения 1-, 3- и 4-месячных периодов ремиссии припадков, и номинальное время терапии, необходимое каждому ребенку для достижения ремиссии коморбидных психических расстройств или их редукции на 50 и 75 %. С использованием метода Каплана - Майера [11] было рассчитано кумулятивное распределение вероятности достижения и сохранения ремиссии припадков и коморбидных психических расстройств для каждой группы больных и для каждого исследуемого препарата. Выполненные расчеты позволили нам построить кривые выживания для сравниваемых препаратов, отражающие зависимость числа пациентов, находящихся в полной ремиссии, от времени, прошедшего от начала терапии.

Влияние на эффективность лечения факторов, обусловленных особенностями планирования исследования (типа эпилептических припадков, формы эпилепсии, наличия и тяжести умственной отсталости, задержки психомоторного развития, коморбидной психопатологической симптоматики, пола, возраста) оценивали в соответствии с пропорциональной регрессией по модели Кокса [5] и суммировали как относительный риск с 95% доверительным интервалом. Так как в данном исследовании не было плацебо-контроля или контрольной группы, эффекты лечения кодировали по модели Кокса как отклонения от среднего, а сумму логарифмов относительных рисков приводили к нулю.

Безопасность лечения оценивали для всех детей, получавших исследуемые препараты. Если один и тот же побочный эффект отмечался более одного раза, то его оценивали как один побочный эффект во время первой регистрации. Для сравнения побочных эффектов при использовании Конвулекса и Карбалекса применяли точный метод Фишера [5]. Этот метод использовали также для сравнения частоты неудач лечения, которые регистрировались отдельно для ситуаций, обусловленных выраженными побочными эффектами Конвулекса и Карбалекса, недостаточным контролем над эпилептическими припадками при применении сравниваемых АЭП, усилением коморбидных психических расстройств на фоне терапии.

К 24-й неделе контролируемого наблюдения (окончание исследования) пациенты, принимавшие вальпроат натрия, получали препарат в средней дозе примерно 900 мг/сут (около 22 мг/кг в сутки) с небольшими различиями между выборками детей с парциальными эпилептическими припадками и детей с генерализованными эпилептическими припадками. Пациенты, принимавшие карбамазепин, получали препарат в средней дозе 650 мг/сут (около 10,5 мг/кг в сутки) как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических припадках.

Мы не ставили вопрос об оценке абсолютной эффективности исследуемых препаратов. Это потребовало бы введения в протокол исследования контрольных групп. Изучали только эффективность монотерапии каждым исследуемым препаратом в сравнении с другим, также используемым в качестве монотерапии. Было установлено, что при лечении и Карбалексом ретард, и Конвулексом ретард перспективы достижения ремиссии припадков для детей с впервые диагностированной эпилепсией с парциальными и генерализованными тонико-клоническими припадками являются хорошими и сопоставимыми.

Полученные результаты свидетельствуют, что в течение первых 3 месяцев лечения припадки не возникали у 80 % пациентов, а у 50 % детей была достигнута 4-месячная ремиссия. Математическое экстраполирование с использованием кривых Каплана - Майера позволяет предположить, что если бы наблюдение за пациентами продолжалось более 2 лет, примерно у 70 % детей могла быть достигнута 12-месячная, а приблизительно у 40 % - 18-месячная ремиссия.

Если брать во внимание число пациентов, у которых удалось достичь 3-месячной ремиссии, различий в противоэпилептической эффективности Карбалекса ретард и Конвулекса ретард нет. Незначительное преимущество Карбалекса ретард было отмечено при сравнении данных, касающихся 4-месячной ремиссии. Идентичные результаты были получены для детей с первично-генерализованными эпилептическими припадками и детей с парциальными эпилептическими припадками. Статистический анализ данных, проведенный с применением модели Кокса, показал, что для детей, у которых удалось достичь 3-4-месячной ремиссии, статистически значимого различия в эффективности лечения карбамазепином и вальпроатом натрия нет.

Достижение ремиссии припадков в течение 3 или 4 месяцев при лечении карбамазепином и вальпроатом натрия не коррелировало с возможностью достижения ремиссии коморбидных депрессивных, тревожно-фобических, поведенческих, ассоциированных с дефицитом внимания расстройств. Статистический анализ данных, проведенный с применением модели Кокса, показал, что достичь ремиссии психических расстройств статистически чаще удавалось при лечении вальпроатом натрия. Если брать во внимание всех детей, у которых удалось добиться по меньшей мере 50% редукции коморбидных психических расстройств, различий в эффективности карбамазепина и вальпроата натрия нет. При терапии вальпроатом натрия случаи редукции коморбидных психических расстройств более чем на 50 % были зарегистрированы у детей с депрессивными и тревожно-фобическими расстройствами. При терапии карбамазепином позитивный результат удалось получить только у детей с тревожно-фобической симптоматикой. У 3 детей с коморбидным гиперкинетическим расстройством терапия карбамазепином приводила к усилению невнимательности и гиперактивности. Терапия вальпроатом натрия может приводить у таких детей к ухудшению концентрационной функции внимания, но не приводит к усилению импульсивности и гиперактивности (3 наблюдения).

Частота развития побочных эффектов в обеих группах была сравнительно одинаковой: 60 % пациентов, получавших вальпроат натрия, и 50 %, принимавших карбамазепин, сообщили о развитии побочных эффектов. Наиболее распространенными побочными эффектами, о которых сообщали пациенты, были сонливость и чувство усталости. У пациентов, получавших карбамазепин, отмечалось большее число случаев сонливости (Р < 0,05) и чувства усталости (Р < 0,05). По-видимому, лечение с помощью карбамазепина чаще сопряжено и с развитием таких побочных эффектов, как головокружение (Р < 0,05), диплопия (Р < 0,01), бессонница (Р < 0,05). Родители детей, получавших вальпроат натрия, значительно чаще сообщали о повышении аппетита (Р < 0,001), диспептических явлениях (Р < 0,05), невнимательности и импульсивности (Р < 0,01). К наиболее стигматизирующим побочным эффектам, обусловленным приемом вальпроата натрия, относились повышение массы тела более чем на 2 кг (Р < 0,001), усиление выпадения волос (Р < 0,05), нарушения менструального цикла (Р < 0,005).

При длительной терапии карбамазепином отмечалось незначительное снижение в крови числа лейкоцитов: на 13 % за 3 месяца, на 18 % - за 6 месяцев. При терапии вальпроатом натрия отмечалось снижение числа тромбоцитов на 7 % за 3 месяца, на 10 % - за 6 месяцев.

Анализ количества случаев неудачного лечения (то есть случаев прекращения приема препарата вследствие развития побочных эффектов, неадекватного контроля за припадками или того и другого) показывает, что различия в безопасности и эффективности между сравниваемыми препаратами незначительные.

При терапии карбамазепином наиболее значимым считается риск ухудшения когнитивных функций у детей с интеллектуальной недостаточностью и специфическими задержками развития. Настоящее исследование не выявило и различий в когнитивном функционировании детей при 6-месячной терапии Карбалексом и Конвулексом. Тем не менее Карбалекс вызывал усиление невнимательности и ассоциированной с ней импульсивности и гиперактивности у детей с гиперкинетическим расстройством.

При терапии вальпроатом натрия большое значение имели побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, нейроэндокринные нарушения, ассоциированные с нарушениями менструального цикла.

Вальпроат натрия имеет преимущество при эпилепсиях у детей с дефицитом внимания и гиперактивностью, тревожно-фобическим расстройством, депрессиями.

Карбамазепин предпочтителен для лечения эпилепсий у девочек, а также у детей с нарушениями углеводного обмена, патологией поджелудочной железы и печени.

Наиболее важными являются выводы о том, что при назначении как вальпроата натрия, так и карбамазепина можно достичь хороших и очень похожих терапевтических результатов у большинства детей с тонико-клоническими и парциальными эпилептическими припадками. При этом определяющим фактором того, какое из лекарственных средств лучше для пациента, является совокупность побочных эффектов для каждого конкретного пациента. Так как из исследования были исключены дети в возрасте до 3 лет и пациенты с миоклоническими припадками, нельзя говорить об эффективности исследуемых препаратов при лечении таких эпилептических синдромов у детей, как инфантильные спазмы, синдром Леннокса - Гасто, эпилепсии, ассоциированные с корковой дисплазией. Карбамазепин и вальпроат натрия могут применяться для терапии у детей с эпилепсией и коморбидными тревожно-фобическими расстройствами и депрессиями. У детей с расстройствами, ассоциированными с дефицитом внимания и гиперактивностью, после достижения ремиссии припадков целесообразно рассмотреть вопрос о назначении метилфенидата или атомоксетина. При поведенческих расстройствах целесообразно комплексное лечение, включающее прием АЭП и проведение когнитивно-поведенческой психотерапии.

Литература
1. Пособие по практической психиатрии клиники Модсли / Под ред. Д. Голберга. - К.: Сфера, 2000. - 360 с.
2. Гудман Р., Скотт С. Детская психиатрия. - 2-е издание. - М.: Триада-Х, 2008. - 405 с.
3. Callaghan N., Kenny R.A., O'Neill B., et al. A prospective study between carbamazepine phenytoin and sodium valproate as monotherapy in previously untreated and recently diagnosed patient with epilepsy // J. Neurology, Neurosurgery, Psychiatry. - 1985. - V. 48. - P. 639-644.
4. Camfield P.R., Camfield C.S., Dooley J.M., Tibbies J.A., Garner B., Fung T. Epilepsy after a first unprovoked a febrile seizure in childhood // Neurology. - 1985. - V. 35. - P. 1657-1660.
5. Hosmer D.W., Lemeshov S. Applied logistic regression. - New York: Wiley. - 1990. - 340 p.
6. Elwes R.D.C., Johnson A.L., Shorvon S.D., Reynolds E.H. The prognosis for seizure control in newly diagnosed epilepsy // N. Engl. J. Med. - 1984. - V. 311. - P. 944-947.
7. Forsythe W.I., Sills M. One drug for childhood grand mal: medical audirfor three-year remissions // Develop. Med. Child. Neurol. - 1984 - V. 26. - P. 742-748.
8. Mattson R.H., Cramer J.A., Collins J.F. et al. Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures // N. Engl. J. Med. - 1985. - V. 313. - P. 145-151.
9. Mattson R.H., Cramer J.A., Collins J.F. et al. A comparison of valproate with carbamazepine for the treatment of complex partial seizures and secondarily generalized tonic-clonic seizures in adults // N. Engl. J. Med. - 1992. - V. 327. - P. 765-771.
10. Peto R., Pike M.C., Armitage P. et al. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient: introduction and design: and analysis and examples // Br. J. Cancer. - 1976. - P. 585-612.
11. Ramsey R.E., Wilder B.J., Berge J.R., Bruni J. A double-blind study comparing carbamazepine witb phenytoin as initial seizure therapy in adults // Neurology. - 1983. - V. 33. - P. 904-910.
12. Ramsey R.E., Wilder B.J., Murphy J.V. et al. Efficacy and safety of valproic acid versus phenytoin as sole therapy for newly diagnosed primary generalized tonic-clonic seizures // Epilepsy. - 1992. - V. 5. - P. 55-60.
13. Heller A.J., Chesterman P., Elwes R.D.C. et al. Phenobarbital, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed adult epilepsy: a randomised comparative monotlxrapy trial // J. Neurol., Neurosurg., Psychiatry. - 1995 - V. 58. - P. 44-50.
14. Reynolds E.H. Monotherapy or polytherapy revisited // Epilepsy Bull. - 1994. - V. 22. - P. 72-14.
15. Reynolds E.H., Shorvon S.D. Monotherapy or polytherapy for epilepsy? // Epilepsy. - 1981. - V. 22. - P. 1-10.
16. Richens A., Davidson D.L.W., Cartlidge N.E.F., Eas-ter D.J. A multicentre trial of sodium valproate and carbamazepine in adult-onset epilepsy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1994 - V. 54 - P. 682-687.
17. Shakir R.A. Sodium valproate, phenytoin and carbamazepine as sole anticonvulsants // International Congress and Symposium «The Place of Sodium Valproate in the Treatment of Epilepsy» . - London: Royal Society of Medicine, 1980. - P. 7-16.
18. Shorvon S.D., Reynolds E.H. Unnecessary polypharmacy for epilepsy // BMJ. - 1977. - V. 7, № 2. - P. 1635-1637.
19. Tumbull D.M., Howell D., Rawlins M.D., Chaduici D.W. Which drug for the adult epileptic patient: phenytoin or valproate? // BMJ. - 1985. - V. 290. - P. 8150-8159.
20. Verity C.M., Hashing G., Easter D.J. A multicentre comparative trial of sodium valproate and carbamazepine inpaediatric epilepsy // Develop. Med. Child. Neurol. - 1995. - V. 37. - P. 97-108.