Вплив Нейровітану на рівень генетично обумовленої гіпергомоцистеїнемії, ліпідів крові та ендогенної інтоксикації при ішемічному інсульті

В.М. ШЕВАГА, М.С. БІЛОБРИН, А.В. КУЛЬМАТИЦЬКИЙ, Х.М. ОРЛИНСЬКА, Кафедра невропатології і нейрохірургії ФПДО Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького

Резюме

У хворих з ішемічним інсультом виявлено наявність мутацій С677Т і А1298С гена, який кодує фермент метилентетрагідрофолатредуктазу, що відповідає за концентрацію гомоцистеїну. Встановлено, що при ішемічному інсульті підвищується рівень гомоцистеїну, середніх молекул у сироватці крові та ліпідного спектра крові.

Доведено, що препарат Нейровітан знижує вміст гомоцистеїну та середніх молекул у сироватці крові, зменшуючи ендогенну інтоксикацію, та позитивно впливає на перебіг захворювання.

Ключевые слова

ішемічний інсульт, гомоцистеїн, середні молекули, Нейровітан

Вступ

Проблема діагностики та лікування мозкових інсультів залишається актуальною в сучасній ангіоневрології [6, 19]. Рівень смертності від інсульту в Україні перевищує відповідні показники західноєвропейських країн і має тенденцію до подальшого зростання. У більшості країн Європи смертність від цереброваскулярних захворювань у 2,5 раза нижча, ніж в Україні [5, 12, 19]. Мозковий інсульт є третьою за частотою причиною смерті після захворювань серця і злоякісних пухлин, основною причиною інвалідизації і другою за частотою причиною деменції [7]. Більше ніж у 50 % хворих, які перенесли мозковий інсульт, відзначають виражену резидуальну інвалідність і функціональні порушення [14].

В основі розвитку неоднорідних за своєю етіологією судинних уражень головного мозку лежать різні патологічні процеси, що зумовлюють кількісні та якісні зміни його кровопостачання. Судинна мозкова недостатність визначається як стан дисбалансу між потребою і повноцінним забезпеченням головного мозку кров'ю [18]. Механізми порушення мозкового кровопостачання складні й полікомпонентні. Численними дослідженнями встановлено, що до розвитку гострих порушень мозкового кровообігу призводять: атеросклеротичний стеноз і оклюзія екстра- та інтракраніальних відділів магістральних артерій голови [9], аневризми інтракраніальних судин [16], артеріовенозні мальформації головного мозку [22], патологія дрібних церебральних артерій, зумовлена гіпертонічною хворобою [10, 39], порушення реологічних властивостей крові [11, 27], екстравазальні стенози вертебральних артерій, спричинені остеохондрозом шийного відділу хребта [25], патологія серця і порушення системної гемодинаміки [4, 24].

Проте, за даними деяких авторів [21, 23], не менше 2/3 випадків атеросклеротичного ураження судин можна пов'язати з відомими генетичними або екзогенними факторами ризику.

Серед факторів ризику ураження судин головного мозку, на які звернули увагу останнім часом, особливе місце належить гіпергомоцистеїнемії (ГГЦ). Подальші епідеміологічні дослідження підтвердили, що гіпергомоцистеїнемія є незалежним фактором серцево-судинних захворювань [28-31, 33, 36-38]. За даними метааналізу, підвищення показників гомоцистеїну (ГЦ) асоціюється з підвищенням ризику виникнення серцево-судинних захворювань майже на 70 % та цереброваскулярних уражень - на 150 % [1, 40].

Гомоцистеїн - сірковмісна амінокислота, що утворюється при трансметилізації метіоніну, який міститься у тваринному білку. 80 % гомоцистеїну циркулює у зв'язаній з альбуміном формі. Незв'язана форма (20 %) існує у вигляді 2 різновидів дисульфідів: гомоцистеїн-цистеїну та гомоцистеїн-гомоцистеїну (гомоцистину). Для визначення загальної кількості гомоцистеїну застосовується термін «total homocysteine». Гомоцистеїн може необоротно метаболізуватися до цистатіоніну за допомогою цистатіонінсинтетази. Дефіцит ензиму цистатіонінсинтетази спостерігається при гомоцистеїнурії - рідкісному генетичному захворюванні, при якому відзначається підвищення рівня гомоцистеїну в крові і розвиток передчасного атеросклерозу.

Одним з основних генів обміну метіоніну є ген, що кодує фермент метилентетрагідрофолатредуктазу (МТГФР). Відомі декілька алельних варіантів даного гена, що викликає недостатність фермента МТГФР. Найбільш відомою є мутація із заміною нуклеотиду цитозину на тіамін у положені 677 (С677Т) [26]. Це призводить до заміни амінокислоти валіну на аланін у відповідному кодоні білка, що робить фермент МТГФР термолабільним і знижує його активність на 30 %. У гетерозигот за даною мутацією визначається помірно підвищений рівень гомоцистеїну, причому гіпергомоцистеїнемія значно наростає при гомозиготному носійстві С677Т. Другим варіантом є заміна аденіну на цитозин у позиції 1298 (мутація А1298С). Гетерозиготне носійство мутації А1298С не супроводжується підвищенням рівня гомоцистеїну в крові, однак комбінація гетерозигот С677Т і А1298С детермінує значне зниження активності фермента й підвищення концентрації гомоцистеїну в плазмі крові [32].

Не менш значущою причиною ГГЦ є дефіцит фолату, піридоксину, вітаміну В12, рибофлавіну, мікронутрієнтів, які контролюють обмін ГЦ, забезпечуючи кофакторами ферменти, що беруть участь в обміні та деградації ГЦ. З огляду на значну поширеність дефіциту вітамінів навіть серед населення економічно розвинених країн не виникає сумнівів, що саме мікронутрієнтна недостатність може бути провідною причиною ГГЦ [1]. За даними мультицентрових досліджень у Європі, ризик виникнення серцево-судинних захворювань у пацієнтів із ГГЦ зростає на 50 % через дефіцит фолату в чоловіків і у 2 та 3 рази - через дефіцит піридоксину відповідно у чоловіків та жінок під час менопаузи. Найчастіше дефіцит вітаміну В12, фолієвої кислоти та піридоксину спостерігають в осіб похилого віку - у 23-62 %, і майже так само часто у них реєструють ГГЦ [2].

Накопичуючись у кровоносних судинах, гомоцистеїн ушкоджує внутрішні стінки артерій, порушуючи структуру ендотелію, бере участь у процесах окислення холестерину й посилює тромбоутворення [26].

Іншим важливим патогенетичним фактором розвитку гострого порушення мозкового кровообігу є підвищення в крові молекул середньої маси (МСМ) [3].

Особливістю МСМ є виражена висока біологічна активність. Накопичення МСМ є не тільки маркером ендоінтоксикації, але також причиною подальшого поглиблення перебігу патологічного процесу. МСМ набувають ролі вторинних токсинів, що впливають на життєдіяльність усіх систем і органів. До складу МСМ входять компоненти пептидної природи, а також похідні олігоспиртів та глюкуронової кислоти. На сьогодні достатньо детально вивчена біологічна дія МСМ. Багато з них пригнічують процеси синтезу білка та активність ферментів, роз'єднують процеси окислення та фосфорилювання, порушують механізми регуляції синтезу аденілових нуклеотидів, змінюють транспорт іонів через мембрани, еритропоез, фагоцитоз, мікроциркуляцію, лімфодинаміку, викликають стан вторинної імунодепресії. Середньомолекулярні пептиди здатні з'єднуватись і блокувати рецептори будь-якої клітини, впливаючи на її метаболізм і функції. Показана можливість впливу МСМ на тонус гладкої мускулатури, трансваскулярний транспорт. Ці сполуки можуть взаємодіяти з компонентами систем гомеостазу [15].

У результаті дослідження МСМ було встановлене підвищення їх рівня в плазмі й сироватці крові при різноманітних патологічних станах різного ступеня тяжкості: шок різної етіології, сепсис, злоякісні новоутворення, опікова хвороба, травми, гострий панкреатит і панкреонекроз, діабет і діабетичні ураження судин, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, ішемія органів та тканин, менінгіт, хірургічні захворювання (перитоніт), захворювання серцево-судинної і респіраторної систем, ураження суглобів, ревматоїдний артрит, вібраційна хвороба, порушення процесів згортання крові, у пацієнтів із різними формами інсульту, при розвитку аритмії та ін. [15, 17, 20].

Вважається, що значне підвищення вмісту МСМ у крові при різних видах патології є прогностично несприятливим показником, тому що продукти деградації біополімерів можуть справляти виражений нейротоксичний вплив на структури головного мозку [3].

Матеріали та методи

Обстежено 20 осіб (10 чоловіків та 10 жінок) контрольної групи без артеріальної гіпертензії та соматичної патології віком 55,90 ± 2,49 року, 40 хворих віком 60,25 ± 1,80 року (20 чоловіків та 20 жінок) з ішемічним інсультом, які знаходились на стаціонарному лікуванні у відділенні для хворих із гострим порушенням мозкового кровообігу в КМК ЛШМД м. Львова.

Хворі з ішемічним інсультом були розподілені на дві групи: пацієнти першої підгрупи (20 осіб) отримували стандартне етіопатогенетичне лікування; у пацієнтів другої підгрупи (20 осіб) до стандартного лікування додавався Нейровітан по 1 таблетці 3 рази на день. Таблетка Нейровітану містить вітамін В1 - 25 мг, В2 - 2,5 мг, В6 - 40 мг і В12 - 0,25 мг. Нейровітан характеризується добрим всмоктуванням та пролонгованою дією завдяки поєднанню вітаміну В1 та ліполієвої кислоти (октотіаміну), що відзначається високою кислотостійкістю.

У хворих з ішемічним інсультом вивчали неврологічний статус, функцію серцево-судинної системи (ЕКГ, артеріальний тиск), проводили ехоенцефалографію, комп'ютерну томографію, біохімічні аналізи крові, пацієнти були проконсультовані суміжними спеціалістами (офтальмологом, кардіологом).

В усіх обстежених хворихпершої підгрупи була наявна ішемічна хвороба серця, серед них: у 3 - постінфарктний кардіосклероз, у 7 - миготлива аритмія (тахісистолічна форма - у 5 осіб, нормосистолічна форма - у 2). У всіх хворих спостерігався регредієнтний тип перебігу, тобто розвиток неврологічного дефіциту без втрати свідомості (19 хворих) або при нерізкому, нетривалому пригніченні свідомості (1 хворий), зі зменшенням вираженості неврологічної симптоматики протягом досліджуваного періоду внаслідок лікування. Серед них було 7 хворих з ураженням судин вертебробазилярного басейну (ВББ), 7 - з ураженням басейну лівої середньої мозкової артерії (СМА), 6 - з ураженням басейну правої СМА. Неврологічний дефіцит проявлявся руховими, чутливими, координаторними порушеннями, розладами функції черепних нервів (ІІ, VII, VIIІ, ІX, Х, ХII пари) та мовлення. Рівень свідомості за шкалою ком Глазго у цих хворих визначався в межах 14-15 балів.

Усі обстежені хворі другої підгрупи мали ішемічну хворобу серця, серед них: 4 - постінфарктний кардіосклероз, 6 - миготливу аритмію (тахісистолічна форма - у 3 осіб, нормосистолічна форма - у 3). У них також спостерігався регредієнтний тип перебігу, розвиток неврологічного дефіциту без втрати свідомості (18 хворих) або при нерізкому, нетривалому пригніченні свідомості (2 хворі). Унаслідок лікування в обстежуваних зменшувалась вираженість неврологічної симптоматики. У 6 хворих відзначалося ураження ВББ, у 8 -басейну лівої СМА, у 6 - басейну правої СМА. Неврологічний дефіцит проявлявся руховими, чутливими, координаторними порушеннями, розладами функції черепних нервів (ІІ, VII, VIIІ, ІX, Х, ХII пари) та мовлення. Рівень свідомості за шкалою ком Глазго у цих хворих визначався в межах 14-15 балів.

Кількісне визначення ГЦ в сироватці крові проводили на аналізаторі Immulite Homocysteine методом твердофазного конкурентного хемілюмінесцентного імуноферментного аналізу [41].

Генотипування МТГФР проводили методом ампліфікації фрагмента гена МТГФР, що містить поліморфний нуклеотид, із подальшим рестрикційним аналізом продукту ампліфікації. Ампліфікацію проводили методом полімеразної ланцюгової реакції та рестрикцію - за модифікованим методом Р. Frosst та співавт. [35].

Обстежуваним хворим усіх груп проведено дослідження ліпідного спектра крові за допомогою ензиматичного калориметричного методу в плазмі крові на біохімічному аналізаторі Screen master lab виробництва Hospitex Diagnostics (ФРН) і визначено рівень загальних ліпідів, β-ліпопротеїдів, тригліцеридів (ТГ), загального холестерину (ХС), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Уміст холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) розраховували за формулою W.T. Freedewald [34]:

ЛПНЩ = ХС - (ЛПВЩ + ТГ / 2,2);

холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ):

ЛПДНЩ = ТГ / 2,2;

коефіцієнт атерогенності - за формулою А.Н. Климова) [13]:

КА = (ХС - ЛПВЩ) / ЛПВЩ.

Концентрацію середніх молекул у крові визначали скринінговим методом, запропонованим Н.І. Габріель та В.І. Ліпатовою [8].

Результати дослідження та їх обговорення

У першій і другій підгрупах хворих з ішемічним інсультом на 1-2-й день захворювання вміст гомоцистеїну становив 13,84 ± 0,72 мкмоль/л та 16,14 ± 2,08 мкмоль/л відповідно і був вірогідно вищим порівняно з контролем (р < 0,001). Рівень гомоцистеїну суттєво не відрізнявся у двох групах (р2 > 0,05). У першій групі хворих, які отримували стандартне лікування, спостерігалась тенденція до зниження вмісту гомоцистеїну на 14-15-й день (11,82 ± 0,73 мкмоль/л), проте вірогідної різниці з 1-2-ю добою не було (р1 > 0,05). У другій підгрупі пацієнтів, яким до стандартного лікування додавався Нейровітан, відзначалося вірогідне зниження вмісту гомоцистеїну через 14-15 днів від початку лікування (р1 < 0,05), проте він залишався вірогідно вищим порівняно з таким у контрольній групі (р < 0,05). Мала місце суттєва різниця в умісті гомоцистеїну в двох групах хворих (р2 < 0,05) на 14-15-й день лікування.

У другій підгрупі пацієнтів вивчали наявність мутацій С677Т і А1298С гена, що кодує фермент метилентетрагідрофолатредуктаза, яка відповідає за концентрацію гомоцистеїну. Виявилося, що серед 20 осіб 9 мали гомозиготне і 2 гетерозиготне носійство мутації С677Т (55 %). В 11 осіб виявилось гомозиготне, у 4 - гетерозиготне носійство А1298С (75 %). У 6 осіб (30 %) була комбінація гетерозигот С677Т і А1298С.

У першій і другій підгрупах хворих з ішемічним інсультом на 1-2-й день захворювання рівень середніх молекул становив 0,67 ± 0,04 ум.од. і 0,69 ± 0,04 ум.од. відповідно та був вірогідно вищим порівняно з контролем (р < 0,001).

Істотної різниці між рівнем середніх молекул у хворих цих двох груп не було (р2 > 0,05). У першій групі хворих, які отримували стандартне лікування, спостерігалась тенденція до зниження вмісту середніх молекул на 14-15-й день (0,62 ± 0,06 ум.од.), проте вірогідної різниці з 1-2-ю добою не було (р1 > 0,05). У другій підгрупі пацієнтів, яким до стандартного лікування додавався Нейровітан, відзначалося вірогідне зниження рівня середніх молекул через 14-15 днів (р1 < 0,05) від початку лікування, хоча він залишався вищим, ніж у контрольній групі (р < 0,05). Відзначалась суттєва різниця у вмісті середніх молекул між досліджуваними групами (р2 < 0,05) на 14-15-й день лікування.

При обстеженні 20 здорових осіб встановлено, що в середньому рівень загальних ліпідів складав 4,64 ± 0,11 г/л. Рівень β-ліпопротеїдів становив 44,74 ± 2,00 одSH. Рівень загального холестерину дорівнював 4,82 ± 0,15 мМ/л, холестерину ЛПВЩ - 1,46 ± 0,04 мМ/л, холестерину ЛПНЩ - 2,79 ± 0,14 мМ/л, холестерину ЛПДНЩ - 0,57 ± 0,04 мМ/л. Рівень тригліцеридів у середньому складав 1,25 ± 0,10 мМ/л. Значення коефіцієнта атерогенності в середньому дорівнювало 2,40 ± 0,06.

При обстеженні 40 пацієнтів з ішемічним інсультом на 1-2-й день захворювання виявлені зміни всіх показників ліпідограми порівняно з контрольною групою (р < 0,05).

Рівні загальних ліпідів, β-ліпопротеїдів, загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, холестерину ЛПДНЩ, тригліцеридів і коефіцієнт атерогенності вірогідно підвищувались щодо контролю, а холестерину ЛПВЩ знижувався.

Через 14-15 днів після ішемічного інсульту проведено повторний аналіз ліпідного спектра крові в двох досліджуваних групах. Вірогідних відмінностей в усіх показниках ліпідограми порівняно з 1-2-м днем захворювання не виявлено.

Характер проведеного лікування також не впливав на стан ліпідного спектра крові.

Отже, отримані нами дані показують, що вірогідної позитивної динаміки показників ліпідного спектра крові у хворих з ішемічним інсультом на 14-15-й день захворювання у підгрупі хворих, які отримували традиційне лікування (перша підгрупа) і в яких додатково застосовували Нейровітан, не виявлено.

Висновки

• У хворих з ішемічним інсультом виявлено наявність мутацій С677Т і А1298С гена, який кодує фермент метилентетрагідрофолатредуктазу, що відповідає за концентрацію гомоцистеїну.
• При ішемічних інсультах підвищується вміст гомоцистеїну в сироватці крові, що сприяє ушкодженню внутрішніх стінок артерій, порушенню структури ендотелію й посилює тромбоутворення.
• Підвищення вмісту середніх молекул у крові хворих з ішемічним інсультом є показником розвитку ендогенної інтоксикації.
• Зміни в ліпідному спектрі крові хворих з ішемічним інсультом зберігаються протягом тривалого періоду, незважаючи на різке зменшення споживання атерогенних продуктів в умовах стаціонару і приймання вітамінів.
• Препарат Нейровітан знижує вміст гомоцистеїну та середніх молекул у сироватці крові, зменшуючи ендогенну інтоксикацію, та позитивно впливає на перебіг захворювання.

Литература
1. Безсмертна Г.В. Забезпеченість вітамінами В12, В6, В2 та її зв'язок з рівнем гомоцистеїну у пацієнтів з ішемічним інсультом // Вісник Української медичної стоматологічної академії. - 2006. - Т. 7, випуск 4. - С. 64-66.
2. Безсмертна Г.В. Метаболічні фактори ризику судинних захворювань у хворих з різними типами ішемічного інсульту // Лікар. справа. - 2005. - № 7. - С. 12-18.
3. Белоус А.М., Мохамед А.Н., Яворская В.А., Семенченко А.Ю. Исследование уровня пептидов «средних молекул» в плазме крови больных с различными формами острых нарушений мозгового кровообращения // Доповіді НАН України. - 1997. - № 8. - С. 177-181.
4. Бондарь О.Б. Возможные механизмы развития кардиоэмболического инсульта // Медицина и здоровье. - 2006. - № 4 (15). - С. 13-15.
5. Бурчинский С.Г. Ноотропы при хронических нарушениях мозгового кровообращения: новые возможности // Міжнародний неврологічний журнал. - 2006. - № 3 (7). - С. 75-78.
6. Віничук С.М. Мозковий інсульт: сучасний погляд на проблему та стратегію лікування // Мистецтво лікування. - 2004. - № 5. - С. 8-15.
7. Волошин П.В., Міщенко Т.С., Здесенко І.В. Епідеміологія мозкового інсульту в Україні // Діагностика, лікування, профілактика гострих та хронічних порушень мозкового кровообігу: Мат-ли науково-практичної конференції з міжнародною участю. - Харків, 2005. - С. 74.
8. Габриэлян Н.И., Липатова В.И. Опыт использования показателей средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей // Лабораторное дело. - 1993. - № 3. - С. 138-140.
9. Ейяд М.С. Алар. Возрастные особенности атеросклеротического поражения магистральных артерий головы у больных ишемическим инсультом // Пробл. старения и долголетия. - 2003. - Т. 12, № 3. - С. 259-264.
10. Жигунова А.К., Дзюба А.Н. Современные аспекты этиопатогенеза гипертонической энцефалопатии // Укр. мед. альманах. - 2002. - Т. 5, № 6. - С. 47-49.
11. Ионова В.Г., Суслина З.А. Реологические свойства крови при ишемических нарушениях мозгового кровообращения // Неврологич. журн. - 2002. - Т. 7, № 3. - С. 4-9.
12. Калашников Н.В., Кузнецова С.М., Ена Л.М. и др. Анализ эпидемиологической ситуации с церебральной сосудистой патологией и некоторыми другими болезнями системы кровообращения, сложившейся в Украине в 1980-2001 гг. // Журнал АМН України. - 2004. - № 4. - С. 716-736.
13. Климов А.Н. Липопротеиды плазмы крови. Липиды. Структура, биосинтез, превращение и функции. - М.: Медицина, 1997. - С. 57-80.
14. Ковальчук В.В., Скоромец А.А. Инсульт: эпидемиология, факторы риска и организация медицинской помощи // Неврол. журн. - 2006. - № 6. - С. 46-50.
15. Корякина Е.В., Белова С.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (Обзор литературы) // Клин. лаб. диагностика. - 2004. - № 3. - С. 3-8.
16. Крылов В.В., Лебедев В.В., Захаров А.Г. Диагностика сосудистого спазма и ишемии мозга в остром периоде разрыва внутричерепных артериальных аневризм // Интенсивная терапия острых нарушений мозгового кровообращения. - Орел, 1997. - С. 91-100.
17. Макарова Н.П., Коничева И.Н. Синдром эндогенной интоксикации при сепсисе // Анестезиол. и реаниматол. - 1995. - № 6. - С. 4-6.
18. Маньковский М.Б. Острые нарушения мозгового кровообращения // Лікування та діагностика. - 1996. - № 1. - С. 30-34.
19. Міщенко Т.С. Епідеміологія цереброваскулярних захворювань в Україні у 2007 році // Судинні захворювання головного мозку. - 2008. - № 2. - С. 3-7.
20. Нагоев Б.С., Габрилович М.И. Значение определения средних молекул в плазме крови при инфекционных заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии // Клин. лабор. диагностика. - 2000. - № 1. - С. 9-14.
21. Патрушев Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза // Биохимия. - 2002. - Т. 67, № 1. - С. 40-55.
22. Середа Д.А. Варіанти клінічного перебігу артеріовенозних мальформацій головного мозку // Мат-ли конференції «Актуальні проблеми неврології і нейрохірургії», Львів, 1996. - С. 69.
23. Cкворцова В.И., Лимборская С.А., Сломинский П.А. и др. Генетика ишемического инсульта // Журн. неврол. и психиатрии. Приложение «Инсульт». - 2001. - № 4. - С. 10-18.
24. Смирнова І.П., Горбась І.М. Ішемічна хвороба серця та фактори ризику. Епідеміологічний погляд // Нова медицина. - 2002. - № 3. - С. 22-25.
25. Одинак М.М., Михайленко А.А., Иванов Ю.С., Семин Г.Ф. Сосудистые заболевания головного мезга. - СПб.: Гиппократ, 1998. - 160 с.
26. Суслина З.А., Зорилова И.В., Иллариошкин С.Н., Кистенев Б.А. Наследственно обусловленная гипергомоцистеинемия в патогенезе ишемического инсульта у лиц молодого возраста // Міжнародний неврологічний журнал. - 2006. - № 2 (6). - С. 53-56.
27. Токарчук О.А. Клініко-патогенетичне обгрунтування корекції реологічних та коагуляційних змін крові у хворих на геморагічний та ішемічний інсульти: Автореф. дис… канд. мед. наук: 14.01.15 / Київ. мед. акад. післядиплом. освіти ім. П.Л. Шупика. - К., 2002. - 18 с.
28. Федин А.И., Ефимов В.С., Кашежева А.З., Кромм М.А. Гипергомоцистеинемия как фактор риска инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение «Инсульт». - 2002. - Т. 102, № 6. - С. 24-28.
29. Bostom A.G., Selhub J. Homocysteine and arteriosclerosis: Subclinical and clinical disease associations // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - Р . 2361-2363.
30. Boushey C.J., Beresford S.A.A. et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease // JAMA. - 1995. - Vol. 274, № 13. - Р . 1049-1057.
31. Clarke R., Daly L., Robinson K., Naughten E. et al. Hyperhomocysteinemia: An independent risk factor for vascular disease // New Eng. J. Med. - 1991. - Vol. 324. - Р . 1149-1155.
32. De Marco P., Callero M.G., Moroni A. et al. Study of MTHFR and MS polymorphisms as risk factors for Italian population // J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 47. - P. 319-324.
33. Deloughery T.G., Evans A., Sadeghi A. et al. Common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase: Correlation with homocysteine metabolism and late-onset vascular disease // Circulation. - 1996. - Vol. 94. - Р . 3074-3078.
34. Freedewald W.T., Lewy R.I., Fredrickson D.S. Estimation of low density lipoprotein cholesterol in plasma without the use of ultracentrifuge // Clin. Chem. - 1972. - Vol. 18. - Р . 449-502.
35. Frosst P., Blom H.J., Milos R., Goyette P., Sheppard C.A., Matthews R.G., Boers G.J., den Heijer M., Kluijtmans L.A., van den Heuvel L.P. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nat. Genet. - 1995. - Vol. 10. - Р . 111-113.
36. Haynes W.G. Hyperhomocysteinemia, vascular function and atherosclerosis: effects of vitamins // Cardiovasc. Drug Ther. - 2002. - Vol. 16, № 5. - Р . 391-399.
37. Malinov M.R. Plasma homocysteine and arterial occlusive diseases: A mini review // Clin. Chem. - 1995. - Vol. 40. - Р . 173-176.
38. Nehler M.R., Taylor L.M., Porter J.M. Homocysteine as a risk factor for atherosclerosis: A Review // Cardiovasc. Pathol. - 1997. - Vol. 6. - Р .1-9.
39. Rafflenbeul W. Prognostic benefits of antihypertensive therapy: concern ab о ut another «solid» metaanalysis // Brit. J. Cardiology. - 2000. - Vol. 7. - P. 703-708.
40. Ribo M., Montaner J., Monasterio J., Molina C., Frenillas J., Chacon P., Alvarez-Sabin. Role of homocysteine in the acute phase of stroke // Neurologia. - 2004. - Vol. 19, № 1. - P. 10-14.
41. Ueland P.M., Refsum H., Stabler S.P. et al. Total homocysteine in plasma or serum: Methods and clinical applications // Clin. Chem. - 1993. - Vol. 39. - Р . 1764-1779.