Витамины группы В в неврологической практике

И.С. ЛУЦКИЙ, Л.В. ЛЮТИКОВА, Е.И. ЛУЦКИЙ, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Дорожная клиническая больница станции Донецк

Резюме

Рассмотрены биологическое значение витаминных препаратов, причины развития гипо- и авитаминозных состояний. Подробно представлены наиболее значимые витамины группы В - тиамин, пиридоксин, цианокобаламин.

Ключевые слова

витамины, тиамин, пиридоксин, цианокобаламин, Нейромультивит

Одной из наиболее успешно и динамично развивающихся отраслей мировой экономики является фармацевтическая промышленность. Ежегодно огромные средства вкладываются в разработку, производство и испытание новых лекарственных препаратов. Однако все чаще внимание производителей фармацевтической продукции обращается к веществам, созданным самой природой, которые эволюционно играют неоценимую роль в жизнедеятельности организма. Наиболее яркими представителями таких веществ являются витамины, представляющие собой группу органических низкомолекулярных соединений небелковой природы, которые не синтезируются в организме человека (или синтезируются в небольших количествах), выполняют важную роль в обеспечении процессов жизнедеятельности и проявляют свою активность в малых концентрациях. Витамины являются незаменимыми (эссенциальными) пищевыми веществами, проявляют свою активность в качестве коферментов различных энзимов, участвуют в регуляции углеводного, белкового, жирового и минерального обменов, а также в сохранении клеточных структур [1-3].

На сегодняшний день известно более 13 групп соединений, отнесенных к витаминам, которые традиционно разделяются на жирорастворимые и водорастворимые. Основными источниками поступления витаминов в организм человека являются пищевые продукты [1, 2, 4]. Действие витаминов осуществляется на молекулярном уровне. Большинство их в тканях преобразуются в различные коферменты и входят в состав небелковой части ферментов. В настоящее время известно более двухсот ферментных систем, коферментами которых являются витамины [1, 2, 4].

Недостаточное поступление витаминов в организм, более или менее продолжительное по времени, может приводить к развитию гипо- либо авитаминозов. Причинами этого могут быть экзогенные или эндогенные факторы. К экзогенным факторам относят недостаток либо полное отсутствие витаминов в пище (неправильное хранение, обработка или приготовление), отказ от употребления в пищу некоторых видов продуктов (вегетарианство - дефицит витамина В12), уменьшение объема потребляемой пищи (голодание, стремление к снижению веса и т.д.) [5]. Эндогенные причины разделяют на физиологические и патологические. К физиологическим относят состояния, сопровождающиеся повышенной потребностью в витаминах: беременность, лактацию, интенсивную мышечную нагрузку, пожилой возраст и др. Из патологических причин наиболее частыми являются заболевания кишечника с уменьшением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции, дисбактериоз, хронические воспалительные заболевания пищеварительного тракта, оперированный желудок и др.), патология печени и поджелудочной железы с нарушением обмена жиров, что уменьшает всасывание жирорастворимых витаминов, заболевания щитовидной железы, приводящие к ускорению обменных процессов. Причиной формирования дефицита витаминов могут быть генетические дефекты, приводящие к нарушению всасывания, транспортировки и образования коферментных форм витаминов.

Витаминные препараты издавна используются в медицинской практике. Особенно широкое применение они имеют при неврологических заболеваниях. Во многом это связано с высокой чувствительностью нервных образований к различного рода метаболическим нарушениям и гипоксическим состояниям. При этом наиболее востребованными в клинической практике являются витамины группы В, в частности В1, В6 и В12.

Витамин В1 (тиамин) - важнейший водорастворимый витамин. Он играет неоценимую роль в метаболизме энергии, участвует в организации проведения возбуждения в нервных структурах, выполняя нейрофизиологическую функцию за счет активации хлоридных ионных каналов в мембранах нервных клеток [6]. Кроме того, установлена структурная роль тиамина непосредственно в построении мембран нервных клеток [7]. Недостаток витамина В1 приводит в первую очередь к дефициту образования энергии за счет нарушения сгорания углеводов. Как следствие, возникает недостаточный биосинтез жирорастворимых кислот, холестерина, ряда гормонов, аминокислот и нуклеиновых кислот [8].

Одной из первых на недостаток тиамина в организме реагирует нервная система. В основе лежит нарушение проводимости по нервным структурам, гибель нейронов с развитием глиоза и сосудистых повреждений [9].

Частое клиническое проявление гиповитаминоза В1 - нарушение познавательных функций человека. Следствием является формирование синдрома Корсакова - Вернике (наиболее частое проявление дефицита тиамина отмечено в странах Западной Европы) [10, 11]. В эксперименте на животных установлено, что недостаток тиамина сопровождается снижением содержания ацетилхолина в гиппокампе крыс с развитием поведенческих нарушений, характерных для корсаковского синдрома [12]. Влияние тиамина на холинергические процессы в центральной нервной системе (ЦНС) является одной из причин возникновения корковой недостаточности у пациентов с болезнью Альцгеймера [13, 14]. Одним из механизмов участия витамина В1 в этом процессе считается обусловленное его дефицитом нарушение процессов окисления глюкозы с активацией явлений оксидантного стресса [15].

Недостаточное поступление или усвоение тиамина служит пусковым механизмом формирования полиневропатий [16] и, как следствие, сбоя энергетических процессов в нервных структурах, а также нарушения процессов проведения возбуждения по нервным волокнам. Подчеркиваются различные механизмы возникновения дефицитарных полиневропатий и полиневропатий вследствие злоупотребления алкоголем [17]. Дополнительным механизмом повреждения нерва при алкогольной невропатии является альтернирующее воздействие уксусного альдегида.

Недостаточное содержание витамина В1 в пищевых продуктах может стать причиной неврологической патологии у новорожденных. Описаны случаи возникновения бери-бери с симптомами поражения нервной системы у младенцев в Индии [18]. Подтверждением является случай развития синдрома Вернике у 9 грудных детей в Израиле вследствие недостатка тиамина в молочной смеси (нарушения условий хранения). Клиническая картина сопровождалась развитием офтальмопареза, вертикальным нистагмом, апатией, рвотой. При этом в двух случаях заболевание привело к летальному исходу [19].

Витамин В6 (пиридоксин) - групповое название трех производных пиримидина: пиридоксина, пиридоксаля и пиридоксамина. Активной формой витамина В6 является пиридоксаль-5-фосфат (PLP) - важнейшая простатическая группа метаболизма аминокислот, которая выступает в роли кофермента более чем в 100 ферментативных реакциях [20], участвует в процессах синтеза белка и обмене энергии, играет важную роль в синтезе и разрушении катехоламинов, гистамина, допамина, гамма-аминомасляной кислоты, серотонина, участвует в синтезе и транспортировке аминокислот, обмене липидов, образовании медиаторов ЦНС и периферической нервной системы (ПНС) [1, 21].

В настоящее время клинические проявления авитаминоза В6 встречаются достаточно редко и могут быть связаны как с физиологическими, так и патологическими процессами в организме. Из них наиболее частой причиной является нарушение процессов всасывания пиридоксина, особенно у пожилых людей [22]. Одним из клинических проявлений дефицита В6 является формирование множественного поражения периферических нервов. K. Scott и соавт. [23] провели анализ различных форм полиневропатий и пришли к выводу, что возможность недостатка пиридоксина следует учитывать в дифференциальной диагностике любой сенсорной или сенсомоторной формы полиневропатий.

Гиповитаминоз В6 может являться одной из причин возникновения депрессивных расстройств у лиц пожилого возраста. Исследования, проведенные с участием 618 карибских испанцев и 251 белого американца с использованием специальных шкал диагностики депрессий и проб на память и внимание, позволили обнаружить взаимосвязь развития депрессивных расстройств с низким содержанием витамина в плазме крови (< 20 нмоль/л пиридоксаль-5-фосфата) [24]. Одной из причин подобных состояний может являться нарушение энергетических процессов вследствие дефицита пиридоксина, что доказано в экспериментальных исследованиях на животных [25].

Одной из форм пароксизмальных нарушений у детей является пиридоксинзависимая эпилепсия. Для диагностики указанной формы заболевания использовали метод ограничения поступления витамина В6 с пищей, что вызывало учащение приступов. В настоящее время установлены механизмы нарушения метаболизма пиридоксина при данной форме эпилепсии: дефицит альфа-аминоадипинового полуальдегида (α-AASA) и наличие 2 различных мутаций гена ALDH7A1, что влечет за собой возможность биохимической и генетической диагностики пиридоксинзависимой формы эпилепсии [26].

Витамин В12 (цианокобаламин) - комплексное соединение, имеющее в своей основе цикл коррина и содержащее координационно связанный ион кобальта. Он синтезируется лишь микроорганизмами и полностью отсутствует в растительной пище. Цианокобаламин оказывает гомопоэтическое, эритропоэтическое, противоанемическое, метаболическое действие, участвует в углеводном, белковом, липидном обмене, повышает регенерацию тканей, нормализует кроветворную функцию печени, функционирование нервной системы, регулирует свертывающую систему крови, понижает содержание холестерина и гомоцистеина крови [1, 27-30].

Cимптомы дефицита витамина В12 разнообразны, затрагивают различные органы и системы организма [30] и включают гематологические, неврологические (парестезии, периферическая невропатия, комбинированное системное заболевание), психиатрические, сердечно-сосудистые.

Неврологические расстройства, связанные с недостатком цианокобаламина, могут возникать в раннем детском возрасте. Они включают задержку психомоторного развития, регрессирование психических функций, апатию, раздражительность, анорексию. В основе клинических проявлений лежат задержка миелинизации или демиелинизация нервных волокон, увеличение концентрации нейротоксических цитокинов в спинномозговой жидкости, накопление лактата в нейронах мозга [32]. Следует учитывать, что в ряде случаев симптомы поражения нервной системы могут возникать раньше гематологических нарушений. В этих случаях надежным диагностическим критерием является определение увеличенных серологических уровней метилмалоновой кислоты и гомоцистеина [33].

Одной из причин развития недостаточности витамина В12 у детей раннего возраста может стать вегетарианство у кормящих матерей [34]. Так, описаны случаи развития синдрома Веста с типичными клиническими проявлениями и гипсаритмией на ЭЭГ. Применение адренокортикотропного гормона не имело терапевтического эффекта, и только назначение высоких доз цианокобаламина привело к регрессированию неврологической симптоматики и нормализации ЭЭГ [35].

Не вызывает сомнений участие витаминов группы В, и в частности В12, в реализации познавательных способностей человека. Так, в Оксфорде (Великобритания) в течение 10 лет оценивались когнитивные функции у 1648 участников различных возрастных групп. Было установлено, что низкие уровни витамина В12 в крови коррелировали с более быстрыми темпами снижения познавательных способностей и высокими уровнями метилмалоновой кислоты в сыворотке испытуемых [36]. Близкое по дизайну исследование, направленное на оценку познавательных способностей 1089 пожилых латиноамериканцев, было проведено в Калифорнийском университете (США). Была подтверждена зависимость между познавательными способностями и уровнями витамина В12 в крови [37].

Оценка когнитивных функций с использованием методики когнитивных вызванных потенциалов головного мозга у больных с мегалобластной анемией (36 пациентов в возрасте от 16 до 80 лет) была проведена J. Kalita и U.K. Misra [38]. Было установлено, что средний уровень образования испытуемых соответствовал возрасту 14 лет. Ядерно-магнитно-резонансно-томографическое исследование (ЯМР), выполненное у части обследуемых, обнаружило гиперинтенсивность белого вещества в Т2- и Т3-режимах и признаки корковой атрофии. Аналогичные изменения вещества мозга по данным ЯМР-томографии были обнаружены и другими исследователями [39-41].

Существует корреляция между уровнями в плазме витамина В12, метилмалоновой кислоты, темпами атрофии вещества мозга и познавательными способностями человека. В проспективном исследовании с участием 107 человек в возрасте 61-87 лет во временном промежутке 5 лет оценивались вышеуказанные параметры. Ученые пришли к выводу, что низкое содержание витамина В12 в плазме является модифицированной причиной атрофии вещества мозга и последующего нарушения познавательных функций [42].

Недостаток витамина В12 вызывает нарушение в функционировании периферического отдела нервной системы. В ряде исследований показано, что дефицит витамина В12 сопровождается нарушением проводимости по нервным стволам и является причиной развития полиневропатий [43].

Одним из маркеров сосудистых и нейродегенеративных заболеваний нервной системы является гомоцистеин [44], высокое содержание которого в крови коррелирует с низкими концентрациями витаминов В6 и В12 [45, 46]. Гомоцистеин - маркерный показатель В-авитаминоза. Высокие уровни гомоцистеина в крови ассоциируются с угрозой сосудистых церебральных и кардиальных событий. Кроме того, повышенное содержание гомоцистеина обнаружено у пациентов с болезнью Паркинсона, рассеянным склерозом, депрессивными расстройствами [45-49].

Одним из механизмов повреждения вещества мозга при дефиците витамина В12 является повышенное содержание в СМЖ, но не в плазме, некоторых нейротоксических веществ и уменьшенное содержание нейротрофических факторов [50, 51]. В эксперименте на крысах установлено, что недостаток витамина В12 сопровождается увеличением содержания в СМЖ фактора некроза опухоли, растворимых CD40, фактора роста нервов и уменьшением концентрации эпидермального фактора роста и интерлейкина-6. Коррекция поступления витамина В 12 устраняет обнаруженные нарушения.

Способы ликвидации дефицита цианокобаламина приемом per os или путем внутримышечных инъекций стали причиной проведения многочисленных исследований [52-55]. В итоге исследователи пришли к заключению, что прием витамина В12 per os не уступает по эффективности внутримышечному введению витамина, в том числе при наличии патологии пищеварительного тракта [54] и синдроме мальабсорбции в пожилом возрасте [55].

Представленные в обзоре данные о клинических и экспериментальных исследованиях свидетельствуют о важной роли витаминов группы В в функционировании центральной и периферической нервной системы. Это открывает широкие возможности их применения в неврологической практике. Однако следует помнить о том, что использование витаминных препаратов должно быть рациональным и соответствовать определенным правилам [1, 2, 4, 56]. Лечение должно быть своевременным, соответствовать поставленной цели и показаниям к применению. При этом профилактические дозы должны быть выше физиологической суточной потребности, а лечебные - выше профилактических. Для достижения фармакодинамического эффекта витаминные препараты следует назначать в больших дозах, чем при гипо- и авитаминозах [4]. Для эффективной витаминотерапии рационально использовать комбинированные препараты, содержащие несколько витаминных компонентов. Наиболее используемыми в настоящее время являются комбинированные препараты, содержащие витамины В1, В6 и В12.

Одним из наиболее ярких представителей комплексных витаминных препаратов группы В является Нейромультивит фармфирмы Lannacher Heilmittel (Австрия). 1 таблетка препарата содержит 100 мг тиамина гидрохлорида (витамин B1), 200 мг пиридоксина гидрохлорида (витамин B6) и 200 мкг цианокобаламина (витамин B12). Нейромультивит принимают внутрь после еды, не разжевывая, обычно по 1 таблетке 1-3 раза в сутки. Запивают небольшим количеством жидкости. Продолжительность курса приема определяется конкретной клинической ситуацией. Сбалансированный состав препарата, возможность индивидуального подбора дозы, естественный путь поступления препарата в организм человека открывают широкие возможности применения данного препарата в неврологической практике.

Литература
1. Горбачев В.В., Горбачева В.Н. Витамины, микро- и макроэлементы: Справочник. - Мн.: Книжный дом: Интерпрессервис, 2002. - 544 с.
2. Спиричев В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества: Справочник. - М.: МЦФЭР, 2004. - 240 с.
3. Луцкий И.С. Роль витаминов группы В в клинической практике // Международный неврологический журнал. - 2007. - № 2(12). - С. 115-122.
4. Киричек Л.Т. Фармакология витаминов // Международный медицинский журнал. - 2001. - Т. 7, № 4. - С. 97-104.
5. Bourre J.M. Effects of nutrients (in food) on the structure and function of the nervous system: update on dietary requirements for brain. Part 1: micronutrients // J. Nutr Health Aging. - 2006 Sep. - Oct. - 10(5). - 377-85.
6. Bettendorff L., Kolb H.A., Schoffeniels E. Thiamine triphosphate activates anion channels of large unit conductance in neuroblastoma cells // J. Membr. Biol. - 1993. - 136. - 281-288.
7. B а A. Metabolic and structural role of thiamine in nervous tissues // Cell. Mol. Neurobiol. - 2008 Nov. - 28(7). - 923‑31.
8. Губський Ю.І. Біологічна хімія. - Київ; Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. - 508 с.
9. Kril J.J. Neuropathology of thiamine deficiency disorders // Metabolic Brain Disease. - 2005 Aug. - 11(1). - 9-17.
10. Bettendorff L., Mastrogiacomo F., LaMarche J., Dozic S., Kish S.J. Brain levels of thiamine and its phosphate esters in Friedreich's ataxia and spinocerebellar ataxia type 1 // Mov. Disord. - 1996 Jul. - 11(4). - 437-9.
11. Sechi G., Serra A. Wernicke's encephalopathy: new clinical settings and recent advances in diagnosis and management // Lancet Neurol. - 2007 May. - 6(5). - 442-55.
12. Roland J.J., Mark K., Vetreno R.P., Savage L.M. Increasing hippocampal acetylcholine levels enhance behavioral performance in an animal model of diencephalic amnesia // Brain. Res. - 2008 Oct. 9. - 1234. - 116-27.
13. Karuppagounder S.S., Xu H., Shi Q., Chen L.H., Pedrini S., Pechman D., Baker H., Beal M.F., Gandy S.E., Gibson G.E. Thiamine deficiency induces oxidative stress and exacerbates the plaque pathology in Alzheimer's mouse model // Neurobiol. Aging. - 2008 Apr. 9 [Epub ahead of print].
14. Arora S., Lidor A., Abularrage C.J., Weiswasser J.M., Nylen E., Kellicut D., Sidawy A.N. Thiamine (Vitamin B(1)) Improves Endothelium-Dependent Vasodilatation in the Presence of Hyperglycemia // Ann. Vasc. Surg. - 2006 May. - 38(2). - 534-541.
15. Gibson G.E., Blass J.P. Thiamine-dependent processes and treatment strategies in neurodegeneration // Antioxid Redox Signal. - 2007 Oct. - 9(10). - 1605-19.
16. Ang C.D., Alviar M.J., Dans A.L., Bautista-Velez G.G., Villaruz-Sulit M.V., Tan J.J., Co H.U., Bautista M.R., Roxas A.A. Vitamin B for treating peripheral neuropathy // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008 Jul. - 16(3). - CD004573.
17. Koike H., Sobue G. Alcoholic neuropathy // Curr. Opin. Neurol. - 2006 Oct. - 19(5). - 481-6.
18. Rao S.N., Mani S., Madap K., Kumar M.V., Singh L., Chandak G.R. High prevalence of infantile encephalitic beriberi with overlapping features of Leigh's disease // Pediatrics. - 2008 Feb. - 111(3). - e135-8.
19. Fattal-Valevski A., Kesler A., Sela B.A., Nitzan-Kalu-ski D., Rotstein M., Mesterman R., Toledano-Alhadef H., Stolovitch C., Hoffmann C., Globus O., Eshel G. Outbreak of life-threatening thiamine deficiency in infants in Israel caused by a defective soy-based formula // Pediatrics. - 2005 Feb. - 115(2). - e233-8.
20. Clayton P.T. B(6)-responsive disorders: A model of vitamin dependency // J. Inherit Metab. Dis. - 2006 Apr. - 29(2-3). - 317-26.
21. Wilson R.G., Davis R.E. Clinical chemistry of vitamin B6 // Adv. Clin. Chem. - 1983. - 23. - 1-68.
22. Brussaard J.H., Lowik M.R., van den Berg H., Brants H.A., Kistemaker C. Micronutrient status, with special reference to vitamin B6 // Eur. J. Clin. Nutr. - 1997 Nov. - 51(l3). - 32-8.
23. Scott K., Zeris S., Kothari M.J. Elevated B 6 levels and peripheral neuropathies // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. - 2008 Jun. - Jul. - 48(5). - 219-23.
24. Merete C., Falcon L.M., Tucker K.L. Vitamin B 6 is associated with depressive symptomatology in Massachusetts elders // J. Am. Coll. Nutr. - 2008 Jun. - 27(3). - 421-7.
25. Choi E.Y., Cho Y.O. Vitamin B 6 deficiency can reduce fuel storage and utilization in physically trained rats // Int. J. Vitam. Nutr. Res. - 2008 Mar. - 78(2). - 64-9.
26. Kaczorowska M., Kmiec T., Jakobs C., Kacinski M., Kroczka S., Salomons G.S., Struys E.A., Jozwiak S. Pyridoxine-Dependent Seizures Caused by Alpha Amino Adipic Semialdehyde Dehydrogenase Deficiency: The First Polish Case With Confirmed Biochemical and Molecular Pathology // J. Child Neurol. - 2008 Oct. - 14.
27. Markle H.V. Cobalamin // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 1996. - 33(4). - 247-356.
28. Roze E., Gervais D., Demeret S., de Baulny O.H., Zittoun J., Benoist J.F., Said G., Pierrot-Deseilligny C., Bol-gert F. Neuropsychiatric disturbances in presumed late-onset cobalamin C disease // Arch. Neurol. - 2003 Oct. - 60(10). - 1457-62.
29. He K., Merchant A., Rimm E.B., Rosner B.A., Stampfer M.J., Willett W.C., Ascherio A. Folate, Vitamin B6, and B12 Intakes in Relation to Risk of Stroke Among Men // Stroke. - 2004. - 35. - 169.
30. Diaz D.E., Tuesta A.M., Ribo M.D., Belinchon O., Marchena P.J., Bruscas M.J., Val E., Cortes A., Nieto J.A. Low levels of vitamin B 12 and venous thromboembolic disease in elderly men // J. Intern. Med. - 2005 Sep. - 258(3). - 244-9.
31. Robert C., David L. Vitamin B 12 Deficiency // Am. Fam. Physician. - 2003. - 67. - 979-86, 993-4.
32. Dror D.K., Allen L.H. Effect of vitamin B 12 deficiency on neurodevelopment in infants: current knowledge and possible mechanisms // Nutr. Rev. - 2008 May. - 66(5). - 250-5.
33. Mathey C., Di Marco J.N., Poujol A., Cournelle M.A., Brevaut V., Livet M.O., Chabrol B., Michel G. Failure to thrive and psychomotor regression revealing vitamin B 12 deficiency in 3 infants // Arch. Pediatr. - 2007 May. - 14(5). - 467-71.
34. Lucke T., Korenke G.C., Poggenburg I., Bentele K.H., Das A.M., Hartmann H. Maternal vitamin B12 deficiency: cause for neurological symptoms in infancy // Z Geburtshilfe Neonatol. 2007 Aug. - 211(4). - 157-61.
35. Erol I., Alehan F., Gumus A. West syndrome in an infant with vitamin B 12 deficiency in the absence of macrocytic anaemia // Dev. Med. Child Neurol. - 2007 Oct. - 49(10). - 774-6.
36. Clarke R., Birks J., Nexo E., Ueland P.M., Schneede J., Scott J., Molloy A., Evans J.G. Low vitamin B-12 status and risk of cognitive decline in older adults // Am. J. Clin. Nutr. - 2007 Nov. - 86(5). - 1384-91.
37. Garrod M.G., Green R., Allen L.H., Mungas D.M., Jagust W.J., Haan M.N., Miller J.W. Fraction of total plasma vitamin B 12 bound to transcobalamin correlates with cognitive function in elderly Latinos with depressive symptoms // Clin. Chem. - 2008 Jul. - 54(7). - 1210-7.
38. Kalita J., Misra U.K. Vitamin B 12 deficiency neurological syndromes: correlation of clinical, MRI and cognitive evoked potential // J. Neurol. - 2008 Mar. - 255(3). - 353-9.
39. Misra U.K., Kalita J. Comparison of clinical and electrodiagnostic features in B 12 deficiency neurological syndromes with and without antiparietal cell antibodies // Postgrad. Med. J. - 2007 Feb. - 83(976). - 124-7.
40. Verma R. Magnetic resonance imaging findings in vitamin B 12 deficiency neurological syndromes // J. Assoc. Physicians India. - 2007 Aug. - 55. - 563.
41. Misra U.K., Kalita J., Das A. Vitamin B 12 deficiency neurological syndromes: a clinical, MRI and electrodiagnostic study // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. - 2003 Jan. - Feb. - 43(1). - 57-64.
42. Vogiatzoglou A., Refsum H., Johnston C., Smith S.M., Bradley K.M., de Jager C., Budge M.M., Smith A.D. Vitamin B12 status and rate of brain volume loss in community-dwelling elderly // Neurology. - 2008 Sep. 9. - 71(11). - 826-32.
43. Zhang Y.F., Ning G. Mecobalamin // Expert Opin Investig Drugs. - 2008 Jun. - 17(6). - 953-64.
44. He K., Merchant A., Rimm E.B., Rosner B.A., Stampfer M.J., Willett W.C., Ascherio A. Folate, vitamin B6, and B12 intakes in relation to risk of stroke among men // Stroke. - 2004 Jan. - 35(1). - 169-74.
45. Obeid R., McCaddon A., Herrmann W. The role of hyperhomocysteinemia and B-vitamin deficiency in neurological and psychiatric diseases // Clin. Chem. Lab. Med. - 2007. - 45(12). - 1590-606.
46. Herrmann W., Lorenzl S., Obeid R. Review of the role of hyperhomocysteinemia and B-vitamin deficiency in neurological and psychiatric disorders-current evidence and preliminary recommendations // Fortschr. Neurol. Psychiatr. - 2007 Sep. - 75(9). - 515-27.
47. Thauvin-Robinet C., Roze E. Cobalamin metabolism disorders in adult patients // Rev. Neurol. (Paris). - 2007 Oct. - 163(10). - 911-8.
48. Aisen P.S., Schneider L.S., Sano M., Diaz-Arrastia R., van Dyck C.H., Weiner M.F., Bottiglieri T., Jin S., Stokes K.T., Thomas R.G., Thal L.J. Alzheimer Disease Cooperative Study. High-dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized controlled trial // JAMA. - 2008 Oct. 15. - 300(15). - 1774-83.
49. Albert C.M., Cook N.R., Gaziano J.M., Zaharris E., MacFadyen J., Danielson E., Buring J.E., Manson J.E. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial // JAMA. - 2008 May 7. - 299(17). - 2027-36.
50. Veber D., Mutti E., Galmozzi E., Cedrola S., Galbiati S., Morabito A., Tredici G., La Porta C.A., Scalabrino G. Increased levels of the CD40: CD40 ligand dyad in the cerebrospinal fluid of rats with vitamin B 12 (cobalamin)-deficient central neuropathy // J. Neuroimmunol. - 2006 Jul. - 176(1-2). - 24-33.
51. Scalabrino G., Veber D., Mutti E. Experimental and clinical evidence of the role of cytokines and growth factors in the pathogenesis of acquired cobalamin-deficient leukoneuropathy // Brain. Res. Rev. - 2008 Nov. - 59(1). - 42-54.
52. Butler C.C., Vidal-Alaball J., Cannings-John R., McCaddon A., Hood K., Papaioannou A., Mcdowell I., Goringe A. Oral vitamin В12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency: a systematic review of randomized controlled trials // Family Practice. - 2006. - 23(3). - 279-285.
53. Nyholm E., Turpin P., Swain D., Cunningham B., Daly S., Nightingale P., Fegan C. Oral vitamin B12 can change our practice // Postgraduate Medical J. - 2003. - 79. - 218-219.
54. Solomon L.R. Oral vitamin B 12 therapy: a cautionary note // Blood. - 2004 Apr. - 103(7).
55. Wellmer J., Sturm K.U., Herrmann W., Hoever J., Klockgether T., 55. Linnebank M. Oral treatment of vitamin B12 deficiency in subacute combined degeneration // Nervenarzt. - 2006 Aug. 3.
56. Неврология: Пер. с англ. / Под ред. М. Самуэльса. - М.: Практика, 1997. - С. 448-9, 465-7.