Мильгамма®: комбинированные препараты нейротропных витаминов группы В в лечении диабетической невропатии

В.В. КОРПАЧЕВ, д.м.н., зав. отделом клинической фармакологии и фармакотерапии эндокринных заболеваний, Н.М. ГУРИНА, ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины», г. Киев

Резюме

В обзоре изложены современные представления о биохимических и патоморфологических механизмах развития диабетических невропатий и возможностях коррекции основных патогенетических звеньев диабетической невропатии с помощью комбинированных препаратов, содержащих комплекс витаминов группы В, обладающих нейротропными свойствами (В1, В6, В12). Представлена эффективность витаминов в зависимости от способа введения и растворимости субстанций витаминов. Так, инъекционная форма водорастворимых витаминов обладает преимуществом перед таблетированной, однако таблетированная форма жирорастворимых витаминов обладает более выраженным пролонгированным терапевтическим эффектом. Среди инъекционных форм водорастворимых витаминов особый интерес представляют препараты витаминов группы В, содержащие анестетик лидокаин. Входящий в состав препарата Мильгамма® раствор для инъекций лидокаин, кроме местноанестезирующего действия (уменьшение болезненности инъекции), способен стабилизировать мембраны миокарда и обладает выраженными антиаритмическими свойствами. Представлены клинические данные о применении препаратов Мильгамма® раствор для инъекций и Мильгамма® таблетки в лечении наиболее распространенных форм невропатий, вертеброгенного болевого синдрома, а также дается обоснование целесообразности использования данных препаратов для комплексной коррекции метаболических нарушений, лежащих в основе патогенеза осложнений сахарного диабета.

Нарушения углеводного обмена наблюдаются при целом ряде патологических состояний. В частности, гипергликемия натощак и в постпрандиальный период характерна для сахарного диабета (СД), являясь основным диагностическим критерием и одновременно важнейшим патогенетическим моментом данного заболевания. В крупных проспективных клинических исследованиях (DCCT, UKPDS) убедительно доказано, что существует прочная причинная взаимосвязь между продолжительной гипергликемией и проявлением ангио- и невропатий, в результате чего поражаются периферические сосуды и нервы, преимущественно сенсорные, а также автономная нервная система [5]. На фоне этих базовых нарушений развиваются такие тяжелые осложнения диабета, как сердечно-сосудистые заболевания, синдром диабетической стопы, ретинопатия, нарушение функции почек и многие другие, которые снижают качество жизни пациентов и уменьшают ее продолжительность. Кроме тяжело переносимых болевых симптомов, такие осложнения СД, как полиневропатии, несут непосредственную опасность для жизни пациентов. Например, в связи с нарушением чувствительности возможны безболевые инфаркты, отсутствие ощущения гипогликемии [8, 16]. Так как бесспорным ведущим фактором в поражающем действии ДН является длительная гипергликемия, основу лечения составляет достижение нормогликемии. Однако во многих случаях достичь полной нормализации обмена углеводов не удается, и главный повреждающий фактор - гипергликемия - частично сохраняется либо периодически возникает повторно. В подобных случаях, особенно при наличии уже имеющихся повреждений нервов, возникает необходимость дополнительного специфического лечения диабетической невропатии (ДН) [5, 17, 18].

В патогенезе диабетической невропатии участвуют различные патофизиологические механизмы. Метаболические и сосудистые изменения проявляются в начале в форме обратимых функциональных повреждений нервов, которые со временем переходят в необратимые морфологические изменения. По типу повреждения различают демиелинизирующую (очаговые повреждения миелиновых оболочек, без нарушения аксона, с уменьшением скорости нервной проводимости) и аксональную формы (дегенерация осевого цилиндра с нарушением транспортировки из аксона в плазму важных элементов, ведущая к необратимой деградации дистального отдела нейрона), чаще всего встречаются смешанные формы. Классификация, симптомы и методы диагностики различных форм ДН подробно описаны в соответствующих обзорах и методических руководствах [17]. Однако при всех вариантах ДН имеются общие патогенетические поражения нервов, многие механизмы которых раскрыты лишь в последнее время.

Витамины группы В на протяжении многих десятилетий используются в лечении таких проявлений ДН, как хронический болевой синдром при дистальной диабетической полиневропатии, который относится к наиболее мучительным для пациента и резистентным к терапии проявлениям заболевания и включает спонтанные боли при поражении тонких (слабомиелинизированных А-5 и немиелинизированных С-волокон) и толстых (А-В) волокон. Поражение тонких волокон вызывает спонтанные жгучие и стреляющие боли, а поражение толстых волокон, по мнению ряда авторов, сопровождается появлением стимулзависимых болей (прежде всего аллодинии) и парестезии [11, 18].

Поскольку нервные клетки получают энергию почти исключительно за счет окисления углеводов, понятно, что эти клетки особенно чувствительны к нарушениям углеводного обмена. Как известно, для обеспечения нормального метаболизма углеводов необходим витамин В1 (тиамин), который называют также антиневритическим витамином, нейротропным фактором. При его дефиците развиваются дегенеративные изменения нервов с сопутствующими нарушениями сердечной деятельности, функции желудочно-кишечного тракта, водного обмена (полиневрит, или бери-бери). В организме тиамин фосфорилируется тиаминкиназой и образуется биологически активная форма тиамина - тиаминпирофосфат. Именно в этой форме, а также в виде моно- и трифосфорных эфиров витамин осуществляет свою коэнзимную функцию, выступая коферментом ряда ферментов, участвующих в ключевых процессах углеводного обмена, которые требуют переноса карбоксильной группы. В частности, важнейшие из зависимых от тиамина ферментов катализируют декарбоксилирование α-кетокислот в процессе гликолиза, входят в состав пентозофосфатного цикла (транскетолазы), а также участвуют в окислительном декарбоксилировании α-кетоглутаровой кислоты в цикле Кребса [16]. Терапевтический эффект тиамина связан с его воздействием на уровне глубоких нарушений биохимических процессов, имеющих место при ДН. Известно, что длительное повышение содержания в крови глюкозы ведет к усилению различных альтернативных путей ее метаболизма: полиолового пути, усиления синтеза липидного мессенджера диацилглицерола, неэнзиматического гликозилирования белков, процессов переаминирования. При этом в тканях растет концентрация ряда таких вредных продуктов обмена, как сорбитол, гексозамины, диацилглицерол, конечные продукты гликозилирования белков, вносящих свой вклад в развитие диабетических осложнений [6]. Предполагают, что все эти процессы являются отражением действия одного механизма - гиперпродукции радикалов супероксида в митохондриальной цепи транспорта электронов, а снабжение тиамином может предотвратить активацию патологических путей метаболизма глюкозы и таким образом предупредить развитие диабетических осложнений.

Другой важнейший для процессов углеводного и белкового обмена представитель витаминов группы В - пиридоксин (В6) - принадлежит к производным пиридина и проявляет свои биологические свойства, превращаясь в организме в пиридоксальфосфат. Установлены функции свыше 50 различных пиридоксальфосфатных ферментов, которые осуществляют реакции переаминирования α-аминокислот, декарбоксилирования аминокислот, отщепления сульфгидрильных групп и многие другие. Пиридоксальфосфат участвует в обмене гистамина, витамина В12 и фолиевой кислоты, он необходим для образования ГАМК, глицина, серотонина. Имеются данные о том, что витамин В6 улучшает липидный обмен при атеросклерозе и углеводный обмен при сахарном диабете, а также проявляет антидепрессивный эффект, связанный с участием в качестве кофактора в процессе синтеза катехоламинов [16]. Витамин В6 также участвует в блокировании полиолового пути метаболизма глюкозы.

Молекула витамина В12 (цианкобаламина) состоит из двух частей: кобальтсодержащей хромоформной (планарной), образованной 4 восстановленными пиррольными кольцами, и нуклеотидной части, включающей остатки диметилбензамидазола, рибозы и фосфата. Активной формой в организме является аденозилкобаламид (кобаламид). Основной точкой его приложения является прямое или косвенное участие в биосинтезе белка, нуклеиновых кислот, в образовании и переносе метильных групп при превращении гомоцистеина в метионин. Витамин В12 участвует в реакциях ацетилирования, способствует восстановлению сульфгидрильных групп кофермента А, ускоряя тем самым окисление пировиноградной кислоты и жирных кислот. Витамин В12 необходим для кроветворения, участвует в образовании холина, метионина, креатинина, нуклеиновых кислот. Благоприятно влияет на кроветворение, функцию печени и нервной системы, обмен углеводов и липидов, обладает антиаритмическим действием. При атеросклерозе витамин В12 способствует снижению холестерина в крови, увеличивает лецитин/холестериновый индекс.

Таким образом, снабжение организма этими витаминами оказывает благоприятное воздействие на ключевые процессы, обеспечивающие обмен углеводов, липидов, белков, а также поддержание запасов энергетических субстратов. Нормализация углеводного обмена имеет важное значение для улучшения трофики нервов, белкового - способствует восстановлению миелиновых оболочек нервов. Нейротропные витамины защищают мембраны клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления, предотвращают накопление в клетках таких метаболитов, как молочная и пировиноградная кислота, которые приводят к дисфункциям деятельности нервной системы. Все это является достаточным обоснованием для применения витаминного комплекса для метаболической профилактики и терапии поражения нервов при диабетических невропатиях.

Однако этим не ограничивается полезный потенциал витаминов группы В. Клинический опыт показывает, что парентеральное использование комбинации тиамина, пиридоксина и цианкобаламина эффективно купирует боль, нормализует рефлекторные реакции, устраняет нарушения чувствительности. Было обнаружено, что в больших дозах они проявляют свойства, отличные от хорошо известного физиологического воздействия «природных» витаминов: способствуют улучшению кровообращения, нормализуют работу нервной системы и процесс кроветворения, проявляют обезболивающий эффект. С 1950 г. во многих странах эти витамины стали рассматривать не только как агенты, влияющие на процессы в нервной системе (на обмен веществ, метаболизм нейромедиаторов, передачу возбуждения), но и как анальгетики. Поэтому широкое применение комбинация витаминов группы В нашла в первую очередь в терапии острых вертеброгенных болей [14].

В ряде экспериментальных исследований получены данные о фармакологическом эффекте витамина В1, в частности о его важной роли в регенерации поврежденных нервных волокон, об участии в аксоплазматическом транспорте посредством его снабжения энергией в виде АТФ [1]; показано подавление тиаминдифосфатом образования антигенных конечных продуктов гликирования [4]. Применялись препараты витамина В1 (кокарбоксилазы) в лечении как диабетической, так и алкогольной невропатии, причем положительный эффект достигался только при парентеральном введении водорастворимых витаминов в высоких дозах, но не при пероральном приеме водорастворимых форм [5]. Таким образом, решающим обстоятельством, ограничивающим эффективность пероральных форм водорастворимых нейротропных витаминов в лечении невропатий, является невозможность достижения их высоких концентраций в крови и тканях [3]. Показано, что при пероральном введении водорастворимых солей тиамина его всасывание в кишечнике до концентрации 2 мкмоль осуществляется путем активного транспорта, так что уровень абсорбции терапевтических доз (50–100 мг) относительно низок (4–6 %) [13]. Более высокие концентрации тиамина всасываются путем пассивной диффузии, которая лимитируется состоянием насыщения и прогрессивно уменьшается с увеличением концентрации водорастворимого тиамина. Ежедневный предел всасывания водорастворимого витамина В1 не превышает 5–10 мг, а его проникновение через мембраны нервных клеток крайне ограничено, поэтому внутриклеточная концентрация остается очень низкой [17].

Для многокомпонентных водорастворимых препаратов витаминов группы В, которые при совместном применении проявляют синергические свойства, наиболее целесообразным является такой путь повышения биодоступности, как использование инъекционных форм. Новый препарат Мильгамма® раствор для инъекций («Верваг Фарма», Германия) содержит комплекс витаминов группы В (100 мг тиамина гидрохлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида и 1000 мкг цианкобаламина гидрохлорида), необходимых для патогенетической терапии метаболических нарушений, характерных для сахарного диабета и лежащих в основе поражения нервов и болевого синдрома при диабетической невропатии.

В состав данной инъекционной формы, кроме витаминов, подобранных в оптимальном соотношении, входит лидокаин (20 мг) в качестве местного анестетика, снижающего болезненность в месте инъекции. Лидокаин, являющийся производным ацетанилида в отличие от новокаина не содержит в своем составе парааминобензойной кислоты и поэтому не оказывает антисульфаниламидного действия, то есть не наблюдается конкуренции с сульфаниламидными препаратами и не уменьшается их антибактериальное и сахароснижающее действие.

Известно, что в дополнение к обезболивающему эффекту лидокаин обладает выраженными антиаритмическими свойствами, что обусловлено его стабилизирующим влиянием на клеточные мембраны миокарда (действие, присущее некоторым местным анестетикам, β-адреноблокаторам и другим антиаритмическим препаратам). Для достижения быстрого антиаритмического эффекта рекомендуется в/в введение лидокаина в дозе 1–2 мг/кг массы тела или в/м в дозе 2–4 мг/кг. Лидокаин блокирует медленный ток ионов натрия в клетках миокарда, подавляя автоматизм эктопических очагов импульсообразования без нарушения проводимости и инотропной функции сердца, способствует ускорению процесса реполяризации клеточных мембран, укорачивает продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода [16].

Таким образом, включение лидокаина делает препарат Мильгамма® раствор для инъекций интересным как для пациентов (обезболивающий эффект в месте инъекции - повышение приверженности к терапии), так и для врачей (дополняет нейропротекторное и общеобезболивающее действие препарата мембраностабилизирующим и антиаритмическим компонентом). Эффективность препарата Мильгамма® раствор для инъекций в лечении острых болей в спине показана в ряде исследований [14, 15]. Имеющийся в настоящее время достаточно большой клинический опыт эффективного применения в терапии диабетической полиневропатии наряду с данными о метаболическом, нейропротекторном и обезболивающем эффектах комплекса витаминов группы В [1, 4] дает все основания рекомендовать использование препарата Мильгамма® раствор для инъекций у пациентов с данной патологией.

После проведенного курса лечения инъекционной формой витаминов В для обеспечения длительного терапевтического эффекта необходимо продолжить терапию препаратами, значительно повышающими концентрацию тиамина внутри клетки. Данный эффект обеспечивается при приеме внутрь жирорастворимых производных тиамина (аллитиаминов), к которым принадлежит бенфотиамин (бензоилфосфотиамин), входящий в состав препарата Мильгамма® таблетки с бенфотиамином. Липофильные свойства этому соединению придает бензольное кольцо, присоединенное к фосфотиамину; благодаря полярной фосфатной группе бенфотиамин легко проникает через клеточные мембраны. Эффективность бенфотиамина в терапии диабетической полиневропатии подтверждена в многочисленных европейских клинических исследованиях (многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых). Бенфотиамин назначается в виде монотерапии или в комбинации с другими витаминами группы В, что существенно расширяет его терапевтическую эффективность [8, 9, 12].

Таким образом, очевидно, что биодоступность тиамина зависит от способа введения и формы.

Подводя итог всему вышеизложенному, можно сказать, что выбор лекарственной формы тиамина определяется несколькими факторами. Если необходимо быстрое увеличение концентрации тиамина в плазме крови и клетках, лечение начинают с парентерального введения в виде курса из 10 инъекций адекватных доз водорастворимых форм всего комплекса витаминов группы В (препарат Мильгамма® раствор для инъекций). Необходимости длительной терапии цианокобаламином в данном случае нет, так как после 10 инъекций его запасы в печени, где он депонируется, обеспечат организм кобаламином на продолжительный период. Следующим этапом является переход на прием таблетированных препаратов.

Пероральную терапию следует проводить длительно, поэтому необходимо заменить водорастворимую форму тиамина жирорастворимой, так как она обладает большей биодоступностью и способностью удерживаться в организме более длительный период. До 2 мес. можно использовать прием Мильгаммы® таблетки, содержащей бенфотиамин и пиридоксин, по 1–3 таблетки в сутки. Вместе с тем угроза развития диабетической полиневропатии сохраняется у больных СД постоянно, даже если удается добиться хорошего контроля СД. В этих условиях показан длительный прием бенфотиамина в дозе 300 мг в сутки в течение 6–12 мес. Практическое отсутствие у бенфотиамина побочных явлений позволяет применять его длительно с целью постоянного поддержания активности фермента транскетолазы.

Литература
1. Becker K., Knienecker E.-W., Dick P. A contribution of the scientific assessment of degenerative and regenerative processes in periferal nerve fibers following axonotmesis under the systemic administration of vitamin B1, B6 and B12 - light and electron microscopy findings in the saphenous nerve of the rabbit // Neurochirurgia. - 1990. - V. 33. - 113-121.
2. Benfotiamin in der Therapie von Neuropathien. - Worwag Pharma, 1998. - 85 p.
3. Bitsch R., Wolf M., Moller J. et al. Bioavailability assessment of the lypophylic Benfotiamine as compared to a water-soluble tiamin dreivative // Ann. Nutr. Metab. - 1991. - V. 35. - 292-296.
4. Both A., Khalifan R., Hudson B. Thiamine pyrophosphate and pyridoxamine inhibit the formation of antigenic advanced glycation end-products: comparison with aminoguanidine // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1996. - V. 220. - 113-119.
5. Federlin K.F., Starcke H.H.G. Benfotiamin in der Behandlung der diabetichen Neuropathie // J. Pharmacol. und Ther. - 1998. - V. 2, № 7. - 36-42.
6. Hames H., Du X., Eldstain D., Taguchi T. et al. Benfotiamine blocks three major pathwais of hyperglicemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nature medicine. Advance online publication. - 2003, 18 February; doi: 10/1038/nm834.
7. Haupt E., Ledermann H., Kopske W. Benfotiamine in treatment of diabetic neuropathy // J. Periph. Nerv. Syst. - 1997. - V. 2. - 270-275.
8. Ledermann H., Wiedey K. Behandlung der manifestation diabetischen Polyneuropathie. Therapeutische Wirkung des neurotropen Vitamin-B-Komplexes B1-B6-B12 // Therapiewoche. - 1989. - V. 39. - 1445-1449.
9. Stracke H., Hammes H., Werkmann D., Mavrakis K. et al. Efficacy of benfotiamine versus thiamine on function and glycation products of peripheral nerves in diabetic rats // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2001. - V. 109. - 330-336.
10. Stracke H., Ledermann H., Federlin K. A benfotiamin-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy // Exp. Clin. Endocrinol. Diaetes. - 1996. - V. 104. - 311-316.
11. Vinic A.I., Park T.S., Stansberry K.G. et al. Diabetic neuropathies // Diabetologia. - 2000. - Vol. 43. - P. 957-973.
12. Winkler G., Pal B., Nagybeganyi E., Ory I. et al. Effectiveness of different benfotiamine dosage regimens in the treatment of painful diabetic neuropathy // Arzneim. - Forscung / Drug Research. - 1999. - V. 49(1). - 220-224.
13. Woelk H., Lehrl S., Bitsch R., Kopcke W. Benfotiamine in treatment of alcoholic polyneuropathy: an 8 week randomised controlled study (BAP 1 Study) // Alcocol & Alcoholism. - 1998. - V. 33, № 6. - 631-638.
14. Данилов А.Б. Витамины группы В в лечении острых болей в спине: миф или реальность? // Лечащий врач. - 2007. - № 4. - С. 77-79.
15. Малий В., Оржешковський В. Ефективність комбінованого препарату Мільгама® в комплексному лікуванні вертеброгенного больового синдрому // Ліки України. - 2005. - № 12. - С.61-63.
16. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2005. - 1200 с.
17. Новиков В.И., Новиков К.Ю., Милягина И.В. Диабетическая нейропатия. Патогенез, клиника, диагностика, лечение: Учебно-методическое пособие. - Смоленск: СГМА, 2004. - 26 с.
18. Строков И.А., Баринов А.Н. Диабетическая невропатия // Неврол. журн. - 2000. - № 5. -С. 47-55.