Атрофия зрительных нервов Лебера: клинико-генетические аспекты (научный обзор)

Л.Г. Кириллова, А.А. Шевченко, Л.Ю. Силаева, ГУ "Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины", г. Киев

Резюме

Излагаются современные взгляды на проблему митохондриального заболевания - атрофии зрительных нервов Лебера, оценка различных методов диагностики и лечения, а также необходимость проведения молекулярно-генетического исследования для обнаружения патогенных мутаций митохондриальной ДНК. Своевременная диагностика позволяет избежать ненужных обследований для реализации клинической эффективности проводимого лечения и прогноза течения заболевания.

Ключевые слова

атрофия зрительных нервов Лебера, митохондриальное заболевание, молекулярно-генетическое исследование.

В последние годы настолько изменилась классическая клиника многих заболеваний в нейропедиатрии, что опытный клиницист часто мысленно ставит себе вопрос: "Что же все-таки представляет клиника и течение патологического процесса, с которым я сталкиваюсь?". Порой очень трудно на консилиуме врачей прийти к единому мнению по поводу того или иного заболевания, и эта трудность во многих случаях может быть объяснена тем, что мы, зная о существовании ряда митохондральных заболеваний, не имеем возможности ни подтвердить, ни исключить предполагаемую патологию без проведения углубленных генетических исследований.

На практике приходится сталкиваться с тем, когда к педиатру, а затем к неврологу обращаются родители с детьми, которые прогрессивно теряют остроту зрения с офтальмологическими изменениями на глазном дне. В таких случаях приходится прежде всего исключать разного рода воспалительные процессы, опухоли мозга и наследственно-дегенеративные заболевания. Редко мы думаем о митохондральной атрофии зрительных нервов Лебера. Поводом для написания этой статьи послужили два случая заболевания детей, которые находились в отделении детской психоневрологи ИПАГ АМН Украины в течение последнего года (у одного из них диагноз врожденной атрофии Лебера выставлен в г. Москве и подтвержден генетически).

Атрофия зрительных нервов Лебера известна как семейная форма слепоты с конца XIX века, когда в 1871 году немецкий офтальмолог Теодор Лебер дал первое описание этой патологии. Данное заболевание проявляется быстрым двусторонним снижением зрения с центральными скотомами, расстройством цветового зрения и наследуется по рецессивному, сцепленному с полом типу. Учитывая, что основным субстратом поражения является зрительный нерв, а во многих случаях имеются и другие неврологические нарушения и поражения, болезнь Лебера может быть отнесена к неврологическим заболеваниям [3, 29]. Следует отметить и тот факт, что зрительная атрофия Лебера является болезнью, при которой были обнаружены наследственные точечные мутации митохондриальной ДНК. В 1988 году D.C. Wallace et al. было установлено, что атрофия зрительных нервов Лебера связана с заменой 11778-го нуклеотида митохондриального гена, кодирующего 4-ю субъединицу комплекса I дыхательной цепи. В последующем были обнаружены и другие мутации, ведущие к этой болезни. В большинстве случаев они затрагивают митохондриальные гены, кодирующие белки, которые участвуют в переносе электронов в дыхательной цепи с нарушением фосфорилирующей функции митохондрий. В 95 % случаев в митохондриальной ДНК выявляются три мутации в 11778, 3460 и 14484-м положениях [4, 15, 17]. Мутация 11778А (замена оснований гуанин/аденил в положении 11778 митохондриальной ДНК, приводящая к замене аргинина на гистидин в 340-м кодоне гена субъединицы 4 NADH-дегидрогеназы), встречается в 69 % случаев почти во всех популяционных группах. Мутация 14484С (замена оснований тиамин/цитозин в положении 14484С митохондриальной ДНК, приводящая к замене метионина на валин в гене субъединицы 6 NADH-дегидрогеназы), встречается в 14 % случаев, концентрируясь у выходцев из Нидерландов и Англии, а мутация 3460А (замена оснований гуанин/аденин в положении 3460 митохондриальной ДНК, приводящая к замене аланина на треонин в 52-м кодоне гена субъединицы 1 NADH-дегидрогеназы) - приблизительно в 13 % случаев. Мутация 15275 была найдена в меньшинстве семей. Митохондриальные мутации, ведущие к болезни Лебера, передаются от матери всем детям, однако заболевание развивается преимущественно у сыновей. Установлено, что соотношение пораженных мужчин и женщин соответственно составляет 5 : 1, а средний возраст манифестации - от 23 до 26 лет (самое раннее начало в 4 года и самое позднее - в 86 лет), врожденные формы отмечаются преимущественно у детей. Также было установлено, что наиболее часто данная патология встречается у жителей Северной Европы или японцев, причем имеются межпопуляционные различия в соотношении первичных мутаций. Например, в Азии доля мутации 11778А выше, чем в странах Запада [13, 29, 35]. Согласно эпидемиологическим данным, частота болезни Лебера в северо-восточной Англии составляет 3,3 на 105 населения, частота носительства - 8,9 на 105, а в Финляндии ее распространенность - около 1 : 50000 [6, 14]. В Австралии среди всех зарегистрированных слепых больные с атрофией зрительных нервов Лебера составляют 0,4-2 % [19]. В числе внешних факторов, которые повышают пенетрантность мутантного гена и провоцируют манифестацию болезни Лебера, называют употребление алкоголя и курение. При этом влияние курения связывают с действием цианидов, окиси углерода и других токсинов табачного дыма на процессы окислительного фосфорилирования. Также имеются отдельные сообщения о провоцирующих внешних факторах в виде черепно-мозговых травм, психоэмоционального напряжения, андрогенных препаратов, противотуберкулезного препарата этамбутола и противовирусных препаратов, применяемых при СПИДе [10, 12, 22, 30]. Описываемые клинические случаи болезни Лебера представлены как обширными родословными с большим числом больных лиц, так и спорадическими случаями атрофии зрительных нервов при отсутствии указания на характерный семейный анамнез. Вызывает интерес проведенное канадскими генетиками из университетов Квебека и Монреаля исследование, которое позволило определить происхождение болезни Лебера в Квебеке. Им удалось выявить девушку, которая передала своим потомкам - жителям Квебека эту редкую генетическую болезнь. Ею оказалась одна из 700 девушек-сирот, которых французский король Людовик ХIV в 1663-1673 годах отправил в Прекрасную провинцию (как тогда называли Квебек) для улучшения и коренного изменения сложившейся там демографической ситуации. Используя обширную базу данных обо всех квебекцах, родившихся после 1800 года, была установлена генеалогия 11 горожан - носителей мутации, ведущей к появлению болезни Лебера. Также установлено, что у франкоязычных канадцев чаще встречается мутация 14484С, которая является очень редкой в Великобритании и совсем не зарегистрирована в Финляндии [14, 20, 29]. Приведенные факты отражают высокую информативность генетических исследований для диагностики подобных состояний.

Время прогрессирования снижения зрения в большинстве случаев может быть охарактеризовано как острое или подострое со стабилизацией зрительных функций на низком уровне через дни, недели или месяцы. Среднее время стабилизации у большинства больных составляет около 4-6 недель. Начало развития симптомов заболевания характеризуется безболезненным ухудшением остроты центрального зрения на один глаз. Второй глаз вовлекается, как правило, несколькими неделями или месяцами позже. Однако существуют сообщения об одновременном начале и поражении обоих глаз. Конечная острота зрения в большинстве случаев не превышает сотые доли единицы. Цветовое зрение обычно поражается на ранних стадиях развития заболевания в значительной степени. Характерным является наличие дефекта зрительного поля с выявлением абсолютных или относительных скотом центральной/парацентральной локализации на белый и другие цвета. Использование цветового тестирования позволяет выявить нарушение зрительных функций на ранних стадиях, прежде чем возникает какое-либо доступное оценке снижение остроты зрения. Также необходимо отметить, что выявление аномального цветоощущения у асимптомных родственников не может достоверно предсказать вероятный риск развития данного заболевания. В большинстве случаев снижение зрения остается выраженным и постоянным [2, 28]. Однако, кроме заболевания классического течения, выделяют субклиническую форму, при которой отмечено медленное прогрессирование заболевания с незначительным снижением остроты зрения. Также описаны случаи спонтанного улучшения зрительных функций, иногда значительного уровня, которые могут иметь место спустя годы после манифестации. При офтальмологическом исследовании в течение острой фазы потери зрения, выявляется гиперемия сосков дисков зрительных нервов, дилатация и извитость сосудов мелкого и среднего размера, геморрагии и стушеванность краев дисков. Все вышеперечисленное интерпретируется чаще всего как признаки воспалительного процесса. Однако по данным флюоресцентной ангиографии проницаемость сосудов не изменена. В связи с этим необходимо отметить триаду патогномоничных изменений глазного дна у пациентов в острой фазе снижения зрения, что было выделено в исследованиях J.L. Smith et al. [33]: циркумпапиллярная телеангиоэктатическая микроангиопатия, набухание волокон нерва вокруг диска и отсутствие транссудации красителя при флюоресцентной ангиографии [32]. В динамике через несколько месяцев после начала заболевания телеангиоэктазии и псевдоэдема разрешаются, соски зрительных нервов начинают постепенно бледнеть и развивается простая атрофия зрительных нервов. Обычно бледнеет весь сосок, реже - только височная его часть, в папилломакулярной области, что может быть единственным оставшимся признаком по истечении острой фазы заболевания. В некоторых случаях могут встречаться признаки капиллярной микроангиопатии перипапиллярной области, в том числе и у асимптомных родственников, что может рассматриваться как диагностический маркер заболевания. У большинства пациентов с болезнью Лебера нарушение зрительных функций является наиболее значимым клиническим признаком заболевания [28, 29]. У мужчин риск значительного нарушения зрительных функций составляет от 20 до 83 %, а у женщин - 4-32 % [2]. В немногих описанных патологоанатомических исследованиях было установлено, что на всем протяжении зрительного нерва от глазного яблока до хиазмы резко выражен процесс атрофии нервных волокон с распадом мякотных влагалищ, разрастанием глии и изменениями мелких разветвлений соединительнотканных перекладин при полном отсутствии воспалительных изменений. Важным морфологическим признаком в случае болезни Лебера может быть набухание зрительных оболочек зрительных нервов, что отсутствует при атрофиях зрительных нервов другой этиологии [9]. Необходимо отметить, что в ряде родословных было установлено присутствие так называемых ассоциированных признаков. В родословных описаны больные, имеющие клинические признаки болезни Лебера в сочетании с тяжелыми неврологическими аномалиями, включающими случаи генерализованной дистонии, мягкой мозжечковой атаксии, дистальной сенсорной невропатии, спастического парапареза, тремора, судорог, мигрени, миоклонии, паркинсонизма и психических расстройств. Ранее существовало представление, что причиной болезни Лебера является оптико-хиазмальный арахноидит, по поводу чего проводилось хирургическое лечение в виде рассечения хиазмальных спаек. Однако подобные взгляды были пересмотрены и являются необоснованными, а изменения паутинной оболочки, обнаруживаемые в некоторых случаях во время операций, расценивают как вторичные [2]. У пациентов с болезнью Лебера неврологические нарушения выявляются до 59 % [24]. Одним из распространенных симптомов является тремор. По данным ряда авторов, он встречается в 20 % случаев. Отмечено, что тремор может быть и единственным проявлением носительства мутации 11778А. В литературе есть указания о возможности развития неврологических нарушений без патологии зрения у женщин - носительниц мутаций. Следует отметить, что болезнь Лебера достаточно часто приходится дифференцировать в клинике неврологии с рассеянным склерозом. При этом также описаны аналогичные наблюдающимся при рассеянном склерозе изменения при магнитно-резонансной томографии. Отмечено, что данное сочетание является наиболее типичным для мутации 11778А, а среди больных с этой мутацией - для женщин [3, 25, 28]. Также в ряде родословных описаны сочетания болезни Лебера с семейными аномалиями скелета. Особенно типичным является наличие кифосколиоза при болезни Лебера, обусловленной мутацией 3460А [24]. Также необходимо упомянуть о том факте, что при многих митохондриальных болезнях может наблюдаться сахарный диабет, что связано с мутациями как митохондриальной ДНК (синдромы Кeрнса - Сейра, MELAS), так и ядерной ДНК (атаксия Фридрейха, семейный шейный липоматоз). Однако сочетание болезни Лебера и сахарного диабета является крайне редким. Также не описана при наличии болезни Лебера и другая эндокринная патология [7, 11].

При анализе значимости вспомогательных диагностических методик было установлено, что при выполнении магнитно-резонансной томографии могут выявляться неспецифические повреждения зрительного нерва, а проведение таких дополнительных исследований, как электроэнцефалография, компьютерная томография и спинномозговая пункция, являются непоказательными [16, 33]. При проведении мышечной биопсии не отмечаются какие-либо характерные изменения, однако, по данным ряда авторов, выявлены увеличение размеров субсарколеммальных митохондрий без нарушений их структуры и незначительное варьирование размеров мышечных волокон, что предполагает наличие неспецифического миопатического процесса [2, 31].

При электрокардиографическом исследовании (ЭКГ) в 9 % случаев были обнаружены нарушения проведения по типу синдрома Вольфа - Паркинсона - Уайта (WPW), что обусловлено наличием дополнительных аномальных путей проведения электрического импульса от предсердий к желудочкам - так называемых пучков Кента [21, 26]. Эти пучки могут располагаться в любом месте вокруг правого или левого атриовентрикулярного кольца. При этом возбуждение проводится от предсердий к желудочкам как по обычному пути - атриовентрикулярному узлу (АВ-узлу) и пучку Гиса, так и по дополнительному аномальному пучку Кента. При этом пучок Кента проводит электрические импульсы гораздо быстрее, чем атриовентрикулярный узел, поэтому возбуждение желудочков при синдроме WPW начинается почти сразу после деполяризации предсердий. Это приводит к резкому укорочению интервала P-Q менее 0,12 с, что является одним из важнейших признаков преждевременного возбуждения желудочков. Волна возбуждения, проведенная из предсердий к желудочкам по дополнительному пучку Кента, медленно распространяется необычным путем по базальной части желудочка, что способствует появлению на ЭКГ дополнительной волны возбуждения желудочков - Д-волны, при столкновении которой с основной волной деполяризации (распространяющейся по АВ-узлу и пучку Гиса) возникает деформированный и уширенный комплекс QRS, что также является важным признаком синдрома WPW. Также отмечены такие нарушения сердечной проводимости, как синдром Клерка - Леви - Кристеско (CLC) c наличием дополнительного аномального пути проведения электрического импульса между предсердиями и пучком Гиса - пучок Джеймса. Этот пучок как бы шунтирует атриовентрикулярный узел, приводя к ускоренному возбуждению желудочков. В отличие от синдрома WPW волна возбуждения при синдроме CLC распространяется по желудочкам обычным путем (пучок Гиса, его ветви и волокна Пуркинье). Поэтому сам комплекс QRS не деформирован и не уширен, а для самого синдрома CLC имеет место укорочение интервала P-Q менее 0,12 с и обычно узкие, нормальной формы комплексы QRS без Д-волны. Учитывая данные особенности нарушений проводимости, у больных могут отмечаться приступы пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии или мерцательной аритмии [3, 25, 27].

Следует отметить универсальность митохондриальной системы синтеза АТФ и высокую чувствительность тканей к внутриклеточному дефициту энергии, что определяет поражение различных органов и систем при патогенных мутациях митохондриальной ДНК, в частности при болезни Лебера. Было отмечено, что биохимический метод оценки респирации митохондрий в культуре лимфобластов и трансмитохондриальных цитоплазматических гибридов позволяет обнаружить дефект системы окислительного фосфорилирования на функциональном уровне [2]. Также установлено, что различные органы и ткани характеризуются разной степенью зависимости от активности системы окислительного фосфорилирования митохондрий. В порядке убывания наибольшей зависимостью обладают центральная нервная система (включая и орган зрения), миокард, скелетные мышцы, почки, эндокринные органы и печень, что обусловливает более частое их поражение при патогенных мутациях митохондриальной ДНК [1, 31].

С целью диагностики и дифференциальной диагностики следует отметить, что атрофия зрительных нервов является одним из признаков ряда наследственных патологических состояний, которые обусловлены отклонениями нормального функционирования дыхательной цепи митохондрий. В связи с этим можно привести такие нозологические формы, как NARP - неврологические расстройства в сочетании с пигментной ретинопатией, MERRF - миоклоническая эпилепсия с синдромом "красных рваных волокон" и CPEO - хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия. При этих заболеваниях, также как и при болезни Лебера, может присутствовать атрофия зрительных нервов [1, 23, 31]. Поэтому для подтверждения диагноза необходимо проведение молекулярно-генетического исследования с обнаружением патогенных мутаций митохондриальной ДНК, что является единственным общепринятым признаком заболевания и позволяет достоверно установить наличие болезни Лебера даже в отсутствие характерного семейного анамнеза.

Необходимо отметить, что восстановление зрения вариабельно и зависит от выявленной мутации. Наилучший прогноз характерен для 14484-й мутации (50 % больных) [18], улучшение зрения отмечается менее чем у 5 % больных с 11778-й мутацией [22, 26], частота выздоровления у больных с 15275-й мутацией составляет 25 % [15], а больные моложе 15 лет имеют лучший прогноз независимо от типа мутации.

Таким образом, болезнь Лебера является серьезной проблемой современной медицины. Это обусловлено тем важным фактом, что подходы к лечению митохондриальной патологии в настоящее время за рубежом находятся в стадии разработки, наличием как моносимптомного характера течения этого заболевания, так и в некоторых случаях многосистемностью поражения и многосимптомностью клинической картины, что может вызывать трудности в диагностике и дифференциальной диагностике. Поэтому следует еще раз подчеркнуть значение молекулярно-генетических методов исследования, помогающих в постановке диагноза. Также неоднозначной и трудной является оценка хирургического лечения болезни Лебера, что связано с высоким риском осложнений. Следует отметить, что предпринимались неоднократные попытки воздействия на увеличение продукции энергии в митохондриях с использованием природных препаратов в виде кофермента Q10, витаминов K1, K3, С, В2 и сукцината, однако их использование в лечении болезни Лебера не было успешным. Существуют отдельные сообщения об эффективности применения идебенона (производное Q10) при его длительном использовании у пациентов с болезнью Лебера [8]. Это определяет необходимость и целесообразность поиска новых средств и подходов для лечения данной патологии с реализацией клинической эффективности при их использовании. Своевременная диагностика позволяет избежать ненужных обследований для реализации клинической эффективности проводимого лечения и прогноза течения заболевания.

Литература
1. Евтушенко С.К. Метаболический (митохондриальный) инсульт у детей // Международный неврологический журнал. - 2008. - № 2. - С. 10-15.
2. Жаданов С.И. Наследственная зрительная атрофия Лебера. Новые перспективы исследований // Новое в офтальмологии - 2001. - № 2. - С. 28-37.
3. Мурашко В.В., Струтынский А.В. Электрокардиография. - Москва: МЕДпресс, 1999. - С. 190-193.
4. Руденская Г.Е., Захарова Е.Ю., Адарчева Л.С., Михайлова Е.Н., Карлова И.З. Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера: неврологические и другие внеглазные проявления // Журнал неврологии и психиатрии. - 2004. - № 2. - С. 40.
5. Brown M.D., Torroni A., Reckord C.L., Wallace D.C. Phylogenetic analysis of caucacian 11778-positive and 11778-negative Leber’s hereditary optic neuropathy patients indicates multiple indepent occurrences of the common primary mitochondrial DNA mutations // Hum. Mutat. - 1995. - Vol. 6. - P. 311-325.
6. Chalmers R.M., Schapira A.H. Clinical, biochemical and molecular genetic features of Leber’s hereditary optic neuropathy // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1410. - P. 147-58.
7. Chinnery P., Johnson M., Wardell T. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations // Ann. Neurol. - 2000. - Vol. 48. - P. 188-193.
8. Cole A., Dutton C. Leber’s hereditary optic neuropathy and maturity onset diabetes mellitus: is there a metabolic association // Br. J. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 84. - P. 439-440.
9. Cortelli P., Montagna P., Pierangeli G. Clinical and brain bioenergetics improvement with idebenone in a patients with Leber’s hereditary optic neuropathy: a clinical and 31P-MRS study // J. Neurol. Sci. - 1997. - Vol. 148 (1). - P. 25-31.
10. De Gottrau P., Buchi E.R., Daicker B. Distended optic nerve sheaths in Leber’s hereditary optic neuropathy // J. Clin. Neuroophthalmol. - 1992. - Vol. 12 (2). - P. 89-93.
11. Dotti M., Plewnia K., Cardaoli E. A case of ethambutol-induced optic neuropathy harbouring the primary LHON mutation at 11778 // J. Neurol. - 1998. - Vol. 245. - P. 302-303.
12. DuBois L., Feldon S. Evidence for a metabolic trigger for Leber’s hereditary optic neuropathy. A case report // J. Clin. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 12. - P. 15-16.
13. Feng X., Pu W., Gao D. Diagnostic and differential diagnostic potential of mitochondrial DNA assessment in patients with Leber’s hereditary optic neuropathy // Chung Hua Yen Ko Tsa Chih. - 2001. - Vol. 37. - P. 174-177.
14. Howell N. LHON and other optic nerve atrophies: the mitochondrial connection // Ophthalmol. - 2003. - Vol. 37. - P. 94-108.
15. Huoponen K. Leber hereditary optic neuropathy: clinical and molecular genetic findings // Neurogenetics. - 2001. - Vol. 3. - P. 119-125.
16. Johns D.R., Smith K.H., Savino P.J. Leber’s hereditary optic neuropathy: clinical manifestations of the 15257 mutation // Ophthalmology. - 1993. - Vol. 100. - P. 981-986.
17. Kermode A.G., Moseley I.F., Kendall B.E. Magnetic resonance imaging in Leber’s optic neuropathy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1989. - Vol. 52. - P. 671-674.
18. Mackey D.A., Oostra R.J., Rosenberg T. Primary pathogenic mtDNA mutations in multigeneration pedigrees with Leber hereditary optic neuropathy // Am. J. Hum. Genet. - 1996. - Vol. 59. - P. 4815.
19. Mackey D.A., Howell N. A variant of Leber hereditary optic neuropathy characterized by recovery of vision and by an unusual mitochondrial genetic etiology // Am. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol. 51. - P. 1218-1228.
20. Mackey D.A., Buttery R. Leber’s hereditary optic neuropathy in Australia // Aust. New Zeal. J. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 20. - P. 177-184.
21. Macmillan C., Kirkham T., Fu K. Pedigree analysis of French Z Canadian Families with T14484C Leber’s hereditary optic neuropathy // Neurology. - 1988. - Vol. 50. - P. 417-422.
22. Mashima Y., Kigasawa K., Hasegawa H. High incidence of pre-excitation syndrome in Japenese families with Leber’s hereditary optic neuropathy // Clin. Genet. - 1996. - Vol. 50 (6). - P. 535-537.
23. Newman N.J., Lott M.T., Wallace D.C. The clinical characteristics of pedigrees of Leber’s hereditary optic neuropathy with the 11778 mutation // Am. J. Ophthaimol. - 1991. - Vol. 111. - P. 750-762.
24. Newman N.J. Mitochondrial disease and the eye. Neuro-ophthalmology in systemic disease. - 1992. - Р. 3.
25. Nikoskelainen E.K., Marttila R.J., Huoponen K., Juvonen V. Leber’s "plus": neurological abnormalities in patients with Leber’s hereditary optic neuropathy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1995. - Vol. 59 (2). - P. 160-164.
26. Nikoskelainen E.K., Savontaus M.-L., Huoponen K. Pre-excitation syndrome in Leber’s hereditary optic neuroretinopathy // Lancet. - 1994. - Vol. 344 (8296). - P. 857-858.
27. Oostra R.J., Bolhuis P.A., Wijburg F.A. Leber’s hereditary optic neuropathy: correlations between mitochondrial genotype and visual outcome // J. Med. Genet. - 1994. - Vol. 31. - P. 280-286.
28. Ortiz R.G., Newman N.J., Manoukian S.V. Optic disk cupping and electrographic abnormalities in an American pedigree with Leber’s hereditary optic neuropathy // Am. J. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 113. - P. 561-566.
29. Riordan-Eva P., Sanders M.D., Govan G.G. The clinical features of Leber’s hereditary optic neuropathy defined by the presence of a pathogenic mitochondrial DNA mutation // Brain. - 1995. - Vol. 118 (2). - P. 319-337.
30. Scott C.N. Oliver, Jeffrey L. Bennett. Genetic disorders and the optic nerve: a clinical survey // Ophthalmology Clinics of North America. - 2004. - Vol. 17(3). - P. 435-445.
31. Shaikh S., Ta C., Basham A., Mansour S. Leber hereditary optic neuropathy associated with antiretroviral therapy for human immunodeficiency virus infection // Am. J. Ophthalmol. - 2001. - Vol. 131. - P. 143-145.
32. Shoffner J.M., Wallace D.C. Oxidative phosphor rylation diseases. Disorders of two genomes // Adv. Hum. Genet. - 1990. - Vol. 19. - P. 267.
33. Smith J.L., Hoyt W.F., Susac J.O. Ocular fundus in acute Leber hereditary optic neuropathy // Arch. Ophthalmol. - 1973. - Vol. 90. - P. 349.
34. Vaphiades M.S., Newman N.J. Optic nerve enhancement on orbital magnetic resonance imaging in Leber’s hereditary optic neuropathy // J. Neuroophthalmol. - 1999. - Vol. 19. - P. 238-239.
35. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T., Hodge J.A. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy // Science. - 1988. - Vol. 242. - P. 1427-1430.
36. Yeates F.M. Causes of binocular legal blindness in an Australian metropolitan community // Aust. J. Ophthalmol. - 1983. - Vol. 11. - P. 321-323.