Использование Габагамма® в лечении болевой формы диабетической невропатии

А.Б. Данилов, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Россия

С позиций патофизиологии различают ноцицептивную и невропатическую боль [1, 7]. Ноцицептивной называют боль, обусловленную воздействием какого-либо фактора (механическая травма, ожог, воспаление и т.д.) на периферические болевые рецепторы при интактности всех отделов нервной системы. Под невропатической подразумевают боль, возникающую при органическом поражении или нарушении функции различных отделов нервной системы. Причинами невропатической боли могут быть повреждения нервной системы на любом уровне, начиная от периферических нервов и заканчивая корой больших полушарий. В неврологии термин "невропатическая боль", или "нейропатическая боль", обычно указывает на поражение периферического нерва. В связи с этим может сформироваться неверное представление о том, что невропатическая боль возникает исключительно при периферической невропатии или полиневропатии. Следует еще раз подчеркнуть, что термин "невропатическая боль" указывает на болевой синдром, возникающий при поражении или нарушении функции как периферической, так и центральной нервной системы.

В популяции невропатическая боль встречается в 1-1,5 % случаев. Сегодня она объединяет целую группу хронических болевых синдромов, которые ранее рассматривались самостоятельно. К этой группе относят болевой синдром при различных моно- и полиневропатиях. Наиболее часто боли возникают при диабетической и алкогольной полиневропатиях (25-45 %). Постгерпетическая невралгия (в пожилом возрасте это осложнение возникает в 70 % случаев опоясывающего герпеса) также является вариантом невропатической боли. К невропатическим формам болевого синдрома относится комплексный регионарный болевой синдром (локальные боли с отеком, трофическими расстройствами и остеопорозом), который ранее обозначался как рефлекторная симпатическая дистрофия. Типичными примерами невропатической боли являются невралгия тройничного нерва, фантомные боли, постинсультная центральная боль, болевой синдром при рассеянном склерозе, сирингомиелии, поражении спинного мозга. По данным разных авторов, частота невропатической боли при диабетической полиневропатии достигает 45 %, рассеянном склерозе - 28 %, сирингомиелии - 75 %, мозговом инсульте - 8 %, травме нерва - 5 %. Среди всех пациентов с невропатической болью около 50 % составляют больные с диабетической полиневропатией. К сожалению, боли у этих пациентов нередко трактуются как сосудистые или вертеброгенные, что приводит к неадекватным терапевтическим мероприятиям. Ноцицептивные боли чаще бывают острыми, а невропатические - хроническими. В определенных случаях имеет место сочетание ноцицептивного и невропатического компонентов боли (при компрессионных радикулопатиях). Невропатическая боль имеет некоторые особенности. Прежде всего, она сопровождается специфическими чувствительными расстройствами. Очень характерной для невропатической боли является аллодиния - возникновение боли в ответ на стимул, который в нормальных условиях не вызывает боли. В таких случаях больные испытывают сильные боли при малейшем прикосновении, иногда даже при дуновении ветра. Различают температурную и механическую аллодинию. Механическая аллодиния подразделяется на статическую (появляется при давлении на фиксированную точку кожного покрова) и динамическую (возникает при движущихся стимулах, например, легком раздражении кожи кисточкой или пальцем).

При невропатической боли часто наблюдаются гиперестезия, гипералгезия, гиперпатия, невралгия. При гипералгезии чувствительность к болевому стимулу оказывается значительно выше, чем ожидается в норме. При гиперпатии субъективный ответ как на болевой, так и неболевой стимулы является чрезмерным и часто сохраняется в течение долгого времени уже после прекращения раздражения. Феномен невралгии (тригеминальная, постгерпетическая) является типичным примером невропатической боли. Пациента могут также беспокоить спонтанные боли, возникающие при очевидном отсутствии какого-либо внешнего воздействия. Они, как правило, носят жгучий, колющий характер. Чувство щекотания, безболезненного покалывания или другие подобные ощущения относятся к парестезиям; если эти ощущения причиняют боль, то их называют дизестезиями.

Патофизиология невропатической боли

Патофизиологические механизмы невропатического болевого синдрома являются сложными. Невропатическая боль возникает в результате нарушенного взаимодействия ноцицептивных и антиноцицептивных систем вследствие их поражения или нарушения функций на различных уровнях нервной системы. Наиболее изучена роль периферических нервов, корешков, заднего рога спинного мозга, нейротрансмиттеров боли, глутаматных рецепторов, натриевых и кальциевых каналов. Возможные механизмы боли включают в себя спонтанную эктопическую активность поврежденных аксонов, сенситизацию болевых рецепторов, патологические взаимодействия периферических сенсорных волокон, гиперчувствительность к катехоламинам. Большое внимание уделяется изучению механизмов центральной сенситизации, феномена "взвинчивания", недостаточности антиноцицептивных нисходящих влияний на задний рог спинного мозга (центральной дезингибиции) [1, 7]. Центральная сенситизация группы нейронов спинного мозга является результатом нейрональной пластичности, активированной первичной афферентной стимуляцией. Этот процесс считается решающим в формировании синдрома невропатической боли и приводит к развитию аллодинии и гиперпатии. Потенциалзависимые кальциевые N-каналы расположены в поверхностной пластинке заднего рога спинного мозга и участвуют в формировании невропатической боли. Имеются данные об увеличении высвобождения нейротрансмиттеров при активации N и Р типов потенциалзависимых кальциевых каналов. Полагают, что субъединица α2δ, входящая в состав всех потенциалзависимых кальциевых каналов, является мишенью для антиаллодинического действия габапентина.

Лечение невропатической боли

Терапия невропатической боли часто представляет трудную задачу вследствие разнообразия методов лечения. Для борьбы с ней применяют немедикаментозные и медикаментозные методы. Среди немедикаментозных используют методы, усиливающие активность антиноцицептивных систем: акупунктуру, чрескожную электронейростимуляцию, стимуляцию спинного мозга, физиотерапию, биологическую обратную связь, психотерапию. Реже применяют блокады и нейрохирургические методы лечения (разрушение зоны вхождения заднего корешка), блокирующие поступление афферентной ноцицептивной афферентации. Для фармакотерапии невропатической боли используют местные анестетики, опиоидные препараты, центральные миорелаксанты, антиаритмические препараты, антидепрессанты и антиконвульсанты. Следует обратить внимание, что простые анальгетики (парацетамол, аспирин) и нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, индометацин и др.) малоэффективны при невропатической боли и не используются для ее лечения. Это обусловлено тем, что главными механизмами невропатической боли являются не процессы воспаления, а нейрональные и рецепторные нарушения, периферическая и центральная сенситизация.

Местные анестетики (лидокаина 5 % крем или пластырь) применяют для блокады периферических ноцицепторов; периневральные инъекции кортикостероидов или комбинации кортикостероидов и местных анестетиков могут быть использованы при лечении боли при мононевропатиях и невромах. К другим препаратам, используемым у пациентов с невропатической болью, относятся центральные миорелаксанты (баклофен, тизанидин) и опиоидные анальгетики (морфин, кодеин, оксикодон, трамадол, декстрометорфан, методон). Некоторые мембраностабилизирующие препараты, в частности лидокаин и мексилетин, иногда назначали для лечения невропатической боли при диабетической и алкогольной полиневропатиях. Однако частые побочные эффекты ограничивают применение этих средств. Чаще всего при невропатической боли применяют антидепрессанты, хотя они вызывают побочные реакции (особенно трициклические антидепрессанты), связанные с антихолинергическим действием, ортостатическую гипотонию и нарушения ритма сердца. Антиконвульсанты в лечении хронических болей используют с 1942 года (дифенин). Карбамазепин был признан препаратом первого выбора в лечении тригеминальной невралгии. Информация об эффективности препаратов вальпроевой кислоты при невропатической боли противоречива и в основном базируется на результатах неконтролируемых исследований и отдельных клинических случаях. Даже в самых ранних сообщениях отмечались ограничения антиконвульсантов при лечении болевых синдромов. Так, была показана их более высокая эффективность при болевом синдроме, связанном с периферическими поражениями по сравнению с таковой при центральных болях. Несмотря на имеющиеся данные о положительном ответе постоянной боли на антиконвульсанты, они все же оказывают более выраженный эффект при острой и пароксизмальной боли. Кроме того, антиконвульсанты могут вызывать достаточно серьезные побочные реакции (анемия, гепатотоксичность, эндокринопатия и др.). В целом антиэпилептические препараты могут оказывать эффект в тех случаях, когда другие препараты не приносят пользы или противопоказаны, поэтому дальнейшее изучение антиконвульсантов нового поколения в терапии боли вполне оправданно. Появление нового препарата Габагамма® ("Верваг Фарма", Германия) открыло новые перспективы в лечении невропатической боли и множества других хронических болевых синдромов.

Применение габапентина при невропатической боли

Механизм действия и свойства

Габагамма® представляет собой структурный аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и относится к антиэпилептическим препаратам. В опытах на животных препарат усиливает синтез ГАМК, оказывает модулирующее действие на NMDA-рецепторы, блокирует субъединицу α2δ кальциевых каналов, снижает высвобождение моноаминов, уменьшает синтез и транспорт глутамата, способствует уменьшению частоты потенциалов действия периферических нервов [7]. Вероятно, сочетание вышеуказанных механизмов действия обеспечивает высокую терапевтическую эффективность габапентина при различных формах невропатического болевого синдрома.

Габагамма® хорошо переносится и крайне редко вызывает побочные реакции (в основном легкое головокружение и сонливость). Признаков серьезного взаимодействия габапентина с другими средствами не зарегистрировано. Однако следует воздержаться от его применения в сочетании с алкоголем, транквилизаторами, антигистаминными препаратами, барбитуратами, антиконвульсантами, снотворными, миорелаксантами, наркотиками. Сочетание габапентина с лидокаином или антидепрессантами усиливает его эффект. Концентрация Габагамма® в плазме достигает пика через 2-3 ч после приема. Интервал дозирования не должен превышать 12 часов. Биодоступность составляет 60 %. Прием пищи не влияет на фармакокинетику габапентина. Антациды снижают концентрацию габапентина в крови, поэтому его рекомендуется принимать не ранее, чем через 2 часа после приема антацидов. Препарат выводится преимущественно почками и не метаболизируется в печени. При нарушении функции почек дозу Габагамма® подбирают с учетом клиренса креатинина. У пожилых людей выведение его из организма замедляется, поэтому доза должна быть снижена. Известно, что габапентин выводится с грудным молоком, однако влияние его на организм ребенка не изучено. Сведений о тератогенности препарата нет. Схема применения габапентина при всех формах невропатической боли приведена в табл. 2. Чаще всего суточная терапевтическая доза Габагамма® составляет 1800-3600 мг/сут.

Эффективность габапентина при невропатической боли

Эффективность габапентина при невропатической боли изучалась в адекватных контролируемых клинических исследованиях у достаточного числа пациентов.

Периферическая полиневропатия. Эффективность габапентина была подтверждена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 165 больных с диабетической полиневропатией [2]. Результаты других двойных слепых плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют о том, что габапентин является одним из наиболее эффективных средств в лечении невропатической боли при диабетической полиневропатии [3, 7, 8]. Рекомендуемая доза составляет 1800-2400 мг/сут. Лечение начинают с дозы 300 мг/сут., которую в течение первой недели увеличивают до рекомендуемой. Курс лечения составляет 2-4 мес.

Тригеминальная невралгия. Во многих исследованиях габапентин оказывал эффект у больных с тригеминальной невралгией, которая не отвечала на лечение другими средствами (карбамазепин, фенитоин, вальпроаты, амитриптилин, метилпреднизолон внутривенно, различные нестероидные противовоспалительные средства). В большинстве случаев наблюдалось полное купирование боли [3, 5, 15].

Комплексный региональный болевый синдром. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании габапентин вызывал достоверное уменьшение боли, улучшение самочувствия, уменьшение выраженности гиперпатии, аллодинии, гипералгезии и нормализацию окраски кожных покровов конечности у больных с комплексным региональным болевым синдромом [14].

Боли в пояснице. В открытом исследовании габапентин применяли в течение 4 недель у 62 пациентов с болями в пояснице [6]. Интенсивность боли уменьшилась в среднем на 46 %; при этом большинство пациентов смогли прекратить прием одного или более препаратов, которые они принимали до начала исследования. Габапентин применяют при болях в спине по стандартной схеме при наличии невропатического компонента (при компрессионных поражениях) [4].

Синдром запястного канала. Габапентин с успехом использовали для лечения невропатической боли при различных мононевропатиях и туннельных синдромах. Эффективность его подтверждена в сравнительном исследовании с карбамазепином у больных с синдромом карпального канала, которым по различным причинам было отказано в хирургическом лечении [7].

Головная боль. В клинических исследованиях продемонстрирована высокая эффективность габапентина в профилактике и лечении первичных форм головной боли [12]. У больных мигренью лечение начинали с дозы 300 мг, которую в течение 2 недель увеличивали до 2400 мг, и продолжали терапию в течение 6 недель. При применении габапентина головные боли возникали достоверно реже, а интенсивность их по визуальной аналоговой шкале уменьшилась. Кроме того, отмечено уменьшение выраженности сопутствующих симптомов - тошноты, светобоязни и др. Эффективность габапентина отмечена также в других исследованиях у больных с мигренью, сопровождающейся и не сопровождающейся аурой, трансформированной мигренью, кластерной головной болью, SUNCT-синдромом [9], а также хронической ежедневной головной болью, рефрактерной к другим лекарственным средствам [12].

Заключение

В настоящее время предпочтение в лечении большинства форм невропатического болевого синдрома отдают Габагамма®. Преимуществами препарата являются практически полное отсутствие противопоказаний, быстрое наступление эффекта (через неделю), благоприятное влияние на качество жизни и минимальный риск побочных эффектов (головокружение, сонливость).

Литература
1. Болевые синдромы в неврологической практике / Под ред. А.М. Вейна. - М., 2001.
2. Backonja M.-M. Gabapentin monotherapy for the symptomatic treatment of painful neuropathy: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial in patients with diabetes mellitus // Epilepsia. - 1999. - Vol. 40 (Suppl. 6). - P. 57-59.
3. Backonja M., Serra J. Pharmacologic management part 1: better-studied neuropathic pain deseases // Pain Med. - 2004. - Vol. 5 (Suppl. 1). - P. 28-47.
4. Baron R., Binder A. Is sciatica neuropathic? The mixed pain concept // Orthopade. - 2004. - Vol. 6.
5. Cheshire W. Defining the role for gabapentin in the treatment of trigeminal neuralgia: a retrospective study // J. Pain. - 2002. - Vol. 3. - P. 137-142.
6. Hansen H. Use of gabapentin in the management of low back pain // South Med. J. - 1997. - Vol. 90.
7. Neuropathic Pain: Pathophysiology and Treatment, Progress in Pain Research and Management / Ed. by P. Hansson, H. Fields, R. Hill, P. Marchettini. - Seattle, WA: IASP Press, 2001. - P. 151-167.
8. Junker U., Brunnmuller U. Efficacy and tolerability of gabapentin in the treatment of patients with neuropathic pain. Results of an observational study involving 5620 patients // MMW Fortschr. Med. - 2003. - Vol. 145.
9. Mathew N., Rapoport A., Saper J. et al. Efficacy of gabapentin in migraine prophylaxis // Headache. - 2001. - Vol. 41. - P. 119-128.
10. Singh D., Kennedy D. The use of gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia // Clin. Ther. - 2003. - Vol. 25. - P. 852-889.
11. Solaro C., Ucelli A., Inglese M. et al. Gabapentin is effective in treating paroxysmal symptoms in multiple sclerosis // Neurology. - 1998. - Vol. 50 (Suppl. 4). - A147.
12. Spira P., Beran R. Gabapentin in the prophylaxis of chronic daily headache: a randomized, placebo-cotrolled study // Neurology. - 2003. - Vol. 61. - P. 1753-1759.
13. Stacey В., Glanzman R. Use of Gabapentin for postherpetic neuralgia: results of two randomized, placebo-controlled studies // Clin. Ther. - 2003. - Vol. 25. - P. 2597-2608.
14. Stevens R., Powar M., Stotz A. et al. Gabapentin as an analgesic in CRPS, type 1 // Reg. Anesth. Pain Med. - 1999. - Vol. 24 (Suppl.).
15. Valzania F., Strafella A., Nassetti S. et al. Gabapentin in idiopathic trigeminal neuralgia // Neurology. - 1998. - Vol. 50 (Suppl. 4). - A379.