Церебропротекция в аспекте доказательной медицины: Церебролизин

Т.В. Островая, В.И. Черний, Е.А. Статинова, И.А. Андронова, Г.А. Городник, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Резюме

Представлены данные клинического, неврологического и электроэнцефалографического исследования 37 пациентов в возрасте от 17 до 60 лет в течение 7 суток после черепно-мозговой травмы или острого нарушения мозгового кровообращения. Суточная доза препарата Церебролизин составляла 50 мл. Исследования проводили до введения Церебролизина и на фоне максимальной концентрации препарата в плазме - через 30 минут после введения. С помощью метода интегрального количественного анализа целостного ЭЭГ-паттерна определялись коэффициенты, отражающие соотношения спектральных мощностей всех ЭЭГ-диапазонов. Реактивность мозга оценивалась по изменению абсолютной спектральной мощности и интегральных коэффициентов в ответ на введение нейротропного препарата. Проводили оценку изменений когерентности ЭЭГ-активности в симметричных лобных, височных, центральных и затылочных областях головного мозга. Выявлено 3 типа реакций ЦНС на фармакологическое воздействие Церебролизина. Используя типы реактивности, оценивали адекватность применяемой дозы препарата и необходимость ее коррекции.

Ключевые слова

острая церебральная недостаточность, количественная ЭЭГ, реактивность ЦНС, нейропротекция, Церебролизин.

Эволюция концепций механизмов повреждений ткани мозга при ишемии, которая произошла в XX веке, во многом изменила взгляды на лечение острого ишемического инсульта и постгипоксической (постаноксической) энцефалопатии вообще. Теперь очевидно, что в патогенезе любой острой церебральной недостаточности (ОЦН), сопровождающейся аноксией, обязательны изменения, укладывающиеся в идеологию пенумбры - ишемической полутени [4, 6, 22].

Клинические испытания, проверяющие с позиций доказательной медицины (evidence-based medicine) множество потенциальных нейропротекторных агентов, разработанных практически для всех этапов патобиохимического каскада, развивающегося при церебральной ишемии (так называемая кальциевая гипотеза повреждения нейронов [6, 8, 9, 12]), зачастую просто разочаровывают. Метаанализ международных исследований нейропротекции, проведенный в США в 2004 году, выявил только два эффективных нейропротектора [12] - Церебролизин и цитиколин, при назначении которых отмечалась положительная тенденция по влиянию на исходы при церебральной ишемии. В рекомендациях по раннему лечению ишемического инсульта у взрослых (2007 год) Американской ассоциации сердца/Американской ассоциации инсульта (AHA/ASA) в разделе по нейропротекции значится, что никакое вмешательство с предполагаемым нейропротекторным действием не является эффективным в улучшении результатов после инсульта и поэтому не может быть рекомендовано (класс III, уровень доказательности А). Однако в данных рекомендациях эксперты отметили, что применение Церебролизина, препарата с доказанным нейропротекторным и нейротрофическим действием, безопасно и может улучшать исходы инсульта [23].

Препарат Церебролизин, получаемый по стандартизированным биотехнологическим методикам с использованием ферментативного расщепления очищенных белков головного мозга свиней, на 25 % состоит из низкомолекулярных биологически активных нейропептидов и свободных аминокислот. Высокий контроль производства, включающий аминокислотный анализ и HPLC-картирование пептидов, обеспечивает качество и идентичность продукта от серии к серии.

Механизм действия Церебролизина подобен таковому нейротрофических факторов, что было показано в исследованиях как in vitro, так и in vivo. В 1992 году F. Akay и соавт. продемонстрировали возможность спасения медиальных холинергических нейронов перегородки в модели пересечения fimbria fornix путем периферического введения препарата, что свидетельствовало о способности низкомолекулярных пептидов, содержащихся в Церебролизине, проникать через гематоэнцефалический барьер в фармакодинамически значимых количествах. В работах E. Albrecht и соавт. (1993), T. Satou и соавт. (1994) было показано, что препарат увеличивает выживание нейронов и спраутинг в культуре нервных клеток куриного эмбриона, проявляет нейротрофическую активность, подобную фактору роста нервов (nerve growth factor - NGF). Американские ученые H. Сhen и соавт. (2007) обнаружили в Церебролизине активные фрагменты цилиарного нейротрофического фактора (ciliary neurotrophic factor - СNTF), глиального нейротрофического фактора (glialderived neurotrophic factor - GDNF) и инсулиноподобные факторы роста первого и второго типов (insulinlike growth factor 1 and 2 - IGF-1, IGF-2). Наличие этих факторов, возможно, является определяющим в положительном влиянии Церебролизина на процессы нейрогенеза и созревания нейронов.

Данные экспериментов (B. Hutter-Paier, 1996, 1998; X.A. Alvarez, 1999) позволяют сделать вывод о том, что Церебролизин защищает нервные клетки от нейродегенерации, вызванной гипоксией, ишемией, токсическим эффектом глутамата и бета-амилоида. Уменьшая степень активации микроглии и избыточной экспрессии интерлейкина-1β после стимуляции липополисахаридами, Церебролизин оказывает выраженное нейроиммунотрофическое действие, тем самым снижает развитие воспалительных явлений в ткани, и препятствует гибели нейрональных структур (X.A. Alvarez и соавт., 1999, 2000; V.R.M. Lombardi и соавт., 1999).

Еще один механизм нейропротекторной активности связан со стабилизирующим действием нейропептидов Церебролизина на специфический ген - транспортер глюкозы через гематоэнцефалический барьер (ВВВ-GLUT-1) на уровне мРНК (R.J. Boado и соавт., 1996, 1998, 2000, 2001). Поскольку ишемическая патология мозга напрямую зависит от уровня снабжения клеток глюкозой, фактору GLUT-1 придается большое значение. Продемонстрировано, что введение Церебролизина значительно увеличивает зону проницаемости гематоэнцефалического барьера для глюкозы, двукратно увеличивая ее концентрацию в мозговой ткани (R.J. Boado и соавт., 1995, 1996).

Нейрональный цитоскелетный белок (МАР2 - microtubule associated protein) рассматривается как индикатор первичной стадии повреждения нейронов. На моделях гистотоксической гипоксии обнаружено, что Церебролизин увеличивает пул МАР2 и, соответственно, защищает клетки от структурной деградации при ишемическом повреждении мозга (B. Hutter-Paier и соавт., 1998; M. Schwab и соавт., 1998).

Антиоксидантный системный эффект Церебролизина был представлен в исследованиях на крысах с септогиппокампальным повреждением, когда его введение снижало активность каталазы и супероксиддисмутазы (M.E. Gonzakes и соавт., 1998) и существенно влияло на активность глутатионзависимых ферментов (глутатион-S-трансфераза, глутатион-редуктаза и глутатион-пероксидаза), снижая ее (R. Cruz, 1998).

Экспериментальные исследования японских и американских ученых последних лет (Y. Tatebayashi и соавт., 2003; E. Rockenstein и соавт., 2007) продемонстрировали уникальную возможность Церебролизина стимулировать процесс нейрогенеза и замедлять апоптоз. Так, при введении Церебролизина увеличивалось количество предшественников нейрональных клеток в субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа и уменьшалось количество апоптозных стволовых клеток. Стимуляция нейрогенеза и защита стволовых клеток от апоптоза играют первостепенную роль в процессах нейропластичности, тем самым определяя уровень восстановления в период реабилитации после перенесенных острых ишемических катастроф, при наличии хронической патологии, а также способствуют приобретению и сохранению имеющихся навыков.

Сорокалетний опыт использования Церебролизина в мировой и отечественной медицинской практике доказал его безопасность и эффективность при хронической нейродегенеративной и церебральной патологии, ишемическом инсульте как в острую стадию, так и в период реабилитации, при назначении в детской практике и у пациентов с ЧМТ [3, 5, 15, 18]. Результаты подобных исследований доказывают, что Церебролизин обладает дозозависимым эффектом, т.е. при использовании более высоких доз препарата отмечается более выраженный клинический эффект.

Цель исследования - изучение эффективности применения Церебролизина у пациентов с острой церебральной недостаточностью различной степени тяжести с помощью метода интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттернов.

Материал и методы исследования

Обследовано 37 пациентов (17 женщин и 20 мужчин) в возрасте от 17 до 60 лет, находившихся в нейрореанимационном отделении ДОКТМО в острейшем восстановительном периоде после перенесенной тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ - 12 пациентов) и с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК - 25 больных).

Контрольную группу (КГ) составили 12 соматически и неврологически здоровых добровольцев, результаты ЭЭГ-исследования которых были использованы.

Оценивали клинические формы расстройств сознания, глубину коматозного состояния пациентов определяли с помощью шкалы ком Глазго (ШКГ) [1, 4, 14].

Регистрация биопотенциалов мозга осуществлялась с помощью нейрофизиологического комплекса, состоящего из восьмиканального электроэнцефалографа фирмы Medicor, персонального компьютера IBM PC AT с аналогово-цифровым преобразователем и специальным программным обеспечением для хранения и обработки электроэнцефалограмм [1, 4, 13]. ЭЭГ-исследования проводились за 0,5 часа до введения и через 0,5 часа после внутривенного струйного введения Церебролизина в дозе 50 мл.

Протокол записи ЭЭГ включал регистрацию биопотенциалов головного мозга пациентов в покое с последующей ахроматической ритмической фотостимуляцией (ФТС) на частотах 2, 5, 10 Гц. Изучались показатели межполушарной когерентности (МПКГ, %) и абсолютной спектральной мощности (АСМ, мкВ·Гц-0,5) для δ- (1-4 Гц), θ- (5-7 Гц), α- (8-12 Гц), α1- (9-11 Гц), β1- (13-20 Гц), β2-частотных (20-30 Гц) диапазонов ЭЭГ. Для объективизации оценки ЭЭГ использован метод интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттерна [11, 13] с вычислением интегральных коэффициентов (ИК), позволяющих определить значимость отдельных частотных спектров ЭЭГ в формировании целостного паттерна ЭЭГ [11, 13].

Реактивность мозга оценивалась по изменению абсолютной спектр-мощности и интегральных коэффициентов с учетом особенностей МПКГ на основании классификации типов реакций ЦНС на фармакологическое воздействие [13]. Все полученные данные обрабатывались с использованием методов математической статистики с применением корреляционного анализа [11, 13].

Анализ полученных результатов и их обсуждение

При первичном обследовании выявлено, что у 10 пациентов с ОНМК уровень нарушения сознания характеризовался как умеренное оглушение - ясное сознание, что соответствовало 13-15 баллам по шкале ком Глазго и предопределяло умеренную дезорганизацию ЭЭГ-паттерна: по классификации Жирмунской - Лосева (кл. ЖЛ) [11] преобладал III-IV тип с преобладанием α-активности. У 8 больных с инсультом состояние сознания определялось как сопор - глубокое оглушение, что соответствовало 10-12 баллам по ШКГ и сопровождалось значительными изменениями ЭЭГ-паттерна: IV тип с преобладанием α-активности (кл. ЖЛ). У 7 пациентов с ОНМК выявлен выраженный неврологический дефицит - 6-9 баллов по ШКГ, что соответствовало сопору - коме I и предопределяло значимые ЭЭГ-изменения: V тип с преобладанием θ- и δ-ритмов (кл. ЖЛ). У 12 больных с ЧМТ уровень нарушения сознания характеризовался как кома I-II, что соответствовало 3-7 баллам по ШКГ и предопределяло резкую дезорганизацию ЭЭГ-паттерна: V тип с преобладанием δ-активности (кл. ЖЛ).

Во всех исследуемых группах исходные уровни 1-го ИК достоверно (p < 0,05) превышали показатели КГ. Максимальное увеличение (p < 0,05) показателей данного коэффициента отмечалось у пациентов 3-й (в 3,9-4,02 раза) и 4-й (в 4,6-5 раз) групп. Отмечались снижение (p < 0,05) уровней 5-го ИК по левому полушарию у пациентов в 1-й (на 24,6 %) и 2-й (на 22,9 %) группах и рост (p < 0,05) значений данного коэффициента на 26-34 % в обеих гемисферах у больных 4-й группы. Значения 9-го ИК во всех исследуемых группах выше (p < 0,05) показателей КГ. Отмечался достоверный рост (p < 0,05) значений данного коэффициента во 2-й группе по сравнению с 1-й - на 49,4-60,8 %, в 3-й группе относительно показателей 2-й группы - на 47,4-83,1 %, но не отмечалось достоверных различий между уровнями данного коэффициента у пациентов 3-й и 4-й групп. Значения 11-го ИК на 40-80 % превышали (p < 0,05) уровни показателей КГ. Показатели 15-го и 17-го ИК были в 1,5-3,8 раза ниже уровней контрольной группы, уровни 16-го коэффициента также были снижены (p < 0,05) по сравнению с КГ на 22,8-68 %. Однако достоверных различий между значениями этих коэффициентов во всех исследуемых группах не выявлено. Отмечено отсутствие достоверных различий с показателями КГ левосторонних значений 14-го ИК в 1-й и 4-й группах и правосторонних - во 2-й группе пациентов. Выявлен рост (p < 0,05) уровней правополушарных коэффициентов у пациентов 1, 3 и 4-й групп - на 32,5, 41,6 и 68,8 % соответственно.

Изменения интегральных коэффициентов сочетались у пациентов всех исследуемых групп с выраженными изменениями показателей межполушарной когерентности. Для больных всех 4 групп было типичным снижение (p < 0,05) относительно значений КГ уровней МПКГ альфа-диапазона между симметричными центральными (С3С4) отделами головного мозга: в 1-й группе - на 33,1 %, во 2-й - на 28,6 %, в 3-й - на 35,7 %, в 4-й - на 37,5 %.

При сравнении показателей МПКГ в группах было выявлено: снижение (p < 0,05) на 14,5-16,2 % α- и β1-когерентности между симметричными лобными (Fp1Fp2) областями во 2-й группе по сравнению с 1-й, рост (p < 0,05) на 16,6 % межцентральной δ-когерентности, увеличение на 11 % когерентности фронтальных (Fp1Fp2) отделов и снижение на 10,8 % МПКГ центральных областей альфа-волнового диапазона у пациентов 3-й группы по сравнению с данными 2-й. Различия между 3-й и 4-й группами заключались в тенденции роста на 8,3-10,3 % МПКГ височных областей (Т3Т4) α-диапазона и α1-поддиапазона у пациентов с ЧМТ.

Использование классификации типов реакций ЦНС [13] у пациентов всех групп позволило выявить следующие изменения ЭЭГ-показателей в ответ на фармакологическое воздействие Церебролизина. I тип характеризовался отсутствием достоверных изменений показателей абсолютной спектральной мощности и интегральных коэффициентов. Реакции II типа отражали изменения степени активирующих воздействий на кору со стороны подкорковых структур (ретикулярной формации), когда достоверное (p < 0,05) увеличение суммарной мощности (СМ) (1-я группа реакций) свидетельствовало о снижении активирующих подкорковых процессов, а снижение (2-я группа реакций) - об активации подкорковых влияний. То есть реакция ЦНС II типа косвенно свидетельствует о реализации фармакологической реакции на стволовом уровне. III тип реакций ЦНС характеризовался отсутствием достоверных изменений СМ, а перестройки ЭЭГ-паттерна были связаны с перераспределением спектральной мощности, с активацией ЭЭГ-ритма одного частотного диапазона за счет угнетения другого. Отмечались следующие варианты перераспределения активности: с увеличением мощности медленноволновых, так называемых патологических ритмов (III тип, 1-я группа), с преимущественной активацией альфа-ритма (III тип, 2-я группа) и с ростом уровня мощности бета-диапазона (III тип, 3-я группа). Реакции III типа, на наш взгляд, отражают пространственно-временную реорганизацию ЭЭГ-активности в пределах одной гемисферы, то есть сугубо корковые процессы.

Для упрощения изложения материала исследования мы объединили полученные реакции в 4 варианта по принципу адекватности терапии Церебролизином:

• Отсутствие достоверных ЭЭГ-изменений - это реакция ЦНС I типа.
• Усиление дезорганизации - это реакции ЦНС, характеризующиеся ростом дезорганизации ЭЭГ-паттерна. Такие реакции, возможно, являются показанием к снижению дозы применяемого нейропротектора. Первые два варианта относятся к прогностически неблагоприятным реакциям ЦНС.
• Благоприятные реакции ЦНС, с активацией нормальных ритмов ЭЭГ-паттерна. Доза вводимого нейропротектора оптимальна, эффективна.
• Гипореактивная реакция ЦНС III 3б ПГ, характеризующаяся снижением дезорганизации ЭЭГ-паттерна. Эта реакция - показание к увеличению дозы применяемого нейропротектора.

Следует отметить небольшое количество реакций I типа у пациентов всех исследуемых групп: от 4 (4-я группа) до 8 % (1-я группа). Подобные изменения ЭЭГ были зафиксированы всегда асимметрично, чаще в правом полушарии.

Реакции, отражающие рост дезорганизации ЭЭГ-паттерна, наиболее часто встречались у исследуемых 2-й группы (37 % всех ЭЭГ-изменений). Из них преобладающей была реакция II 1б ПГ (25 %), с увеличением суммарной мощности за счет повышения АСМ δ-, θ- и β2-активности при стабильности показателя АСМ α-диапазона, с выраженным ростом уровней 1-го, снижением 5-го и вариабельностью изменений 15-го ИК, что связано в большей мере с активацией "быстрого" бета-ритма. В 1-й и 4-й группах преобладающими реакциями с нарастанием дезорганизации ЭЭГ были изменения II 1а подгруппы (по 13 %) - рост СМ за счет (p < 0,05) увеличения АСМ патологических дельта- и тета-диапазонов с умеренной активацией α-ритма и перераспределением мощности в бета-частотном диапазоне с преобладанием низкочастотного β1-ритма, увеличением уровней 1-го, 9-го ИК и максимальным ростом показателей 5-го и 15-го ИК.

Достаточно редко, только в 28 %, рост дезорганизации ЭЭГ отмечался у пациентов 3-й группы.

Снижение уровня дезорганизации ЭЭГ-паттерна наиболее часто наблюдалось в 4-й группе исследуемых, подобные реакции ЦНС составляли 66 % всех изменений ЭЭГ. Среди них преобладали реакции III 2б ПГ (28 %), для которых типично увеличение α-мощности за счет синхронной редукции высокочастотного β2- и патологического дельта-ритмов, умеренное снижение 9-го ИК, тенденция к росту 5-го и значительное увеличение уровня 15-го ИК. В 30 % случаев изменений ЭЭГ были зафиксированы реакции II типа, характеризующиеся уменьшением (p < 0,05) СМ за счет угнетения медленноволновых δ- и θ-ритмов с умеренной редукцией α-активности с уменьшением уровней 1-го и 11-го ИК (II 2а подгруппа - 13 %), или за счет снижения АСМ всех частотных ЭЭГ-диапазонов и максимальным угнетением β2-активности со стабильностью показателей ИК (II 2б ПГ - 17 %). Интересно, что у пациентов 3-й группы реакции II 2а и II 2б ПГ составляли 58 %, а у исследуемых 2-й группы - 38 % всех ЭЭГ-изменений.

Так называемая гипореактивная реакция ЦНС III 3б ПГ [13, 14] с умеренным увеличением β2-мощности за счет редукции δ-ритма, свидетельствующая о необходимости увеличения дозы препарата, чаще всего была зафиксирована в 1, 2 и 4-й группах исследуемых (по 13 %), реже - в 3-й группе (7 %).

Таким образом, в 1-й группе пациентов было выявлено 7 вариантов фармакоответа на введение Церебролизина, реакции ЦНС, относящиеся к усиливающим дезорганизацию [14] и, возможно, требующие коррекции дозы препарата - I, II 1а и III 1а ПГ - составляли около 34 % всех ЭЭГ-изменений. Реакция III 3б ПГ, свидетельствующая о необходимости повышения дозы препарата, определялась в 13 % случаев. Прогностически благоприятные реакции ЦНС (II 1в, II 2б, III 2а ПГ), отражающие эффективность проводимой терапии, составляли 53 %.

У больных 2-й группы зафиксировано 8 вариантов реакций ЦНС, 43 % из них относились к усиливающим дезорганизацию, гипореактивные реакции выявлены в 13 % случаев. Прогностически благоприятные ЭЭГ-изменения составляли 44 %.

В 3-й группе пациентов реакции, отражающие неэффективность вводимой дозы Церебролизина, встречались нечасто - 35 %, а прогностически благоприятные реакции ЦНС (II 2а, II 2б ПГ), свидетельствующие об адекватности проводимой терапии, составляли 58 %.

У больных 4-й группы отмечались 7 вариантов реакций ЦНС, 66 % из них относились к прогностически благоприятным, неблагоприятные реакции составляли только 17 %.

Исследование динамики показателей межполушарной когерентности в ответ на введение Церебролизина во всех группах пациентов выявило следующие особенности.

В 1-й группе были выявлены высокие прямые корреляционные связи (коэффициент корреляции r ≥ 0,8) между уровнями изменений средних МПКГ затылочных (О1О2) и центральных (С3С4) отделов головного мозга. Отмечались высокие прямые корреляционные связи между изменениями межполушарной тета-когерентности в лобных и височных областях, т.е. передних отделах коры, и центральных и затылочных областях, т.е. задних отделах коры больших полушарий. Синхронное изменение θ-когерентности задних отделов, возможно, следует расценивать как проявление фармакологического ответа на введение Церебролизина на уровне лимбических и диэнцефальных образований мозга, так как генез колебаний тета-диапазона в симметричных центральных областях коры традиционно связывают именно с этими областями головного мозга [2, 10, 17, 21].

У пациентов 2-й группы были определены высокие прямые корреляционные связи (r ≥ 0,8) между показателями изменений средних МПКГ затылочных (О1О2) и височных (Т3Т4) отделов коры, причем отмечалась высокая синхронность изменений когерентности δ-, α-, α1-симметричных затылочных отделов и β1- и β2-когерентности симметричных височных областей. Так как динамика МПКГ височных областей отражает функциональный уровень медиабазальных отделов височной доли (лимбических структур) [2, 10, 17, 21], подобные изменения следует рассматривать как реакцию данных образований мозга на введение Церебролизина.

У исследуемых 3-й группы были определены высокие прямые корреляционные связи (r ≥ 0,8) между показателями изменений θ- и α-когерентности в симметричных затылочных областях. Сильные обратные корреляционные связи (r ≤ -0,8) характерны для показателей изменений МПКГ симметричных лобных и центральных, лобных и затылочных отделов, причем в дельта-, тета- и, в меньшей степени, альфа-диапазонах. Возможно, данные изменения следует рассматривать как проявление активации передних отделов мозга - лобных долей, усиление тормозных влияний лобных отделов на остальные области коры, что коррелирует с повышением холинергической активности систем мозга [2, 10, 17, 21].

Аналогичные изменения были характерны и для пациентов 4-й группы. Следует отметить только преобладание сильных обратных корреляционных зависимостей над сильными прямыми корреляциями между показателями МПКГ в данной группе. Такое "разобщение" динамики показателей когерентности ЭЭГ отражает, возможно, одновременную активацию различных "этажей" регулирующих систем мозга - от корковых медиабазальных до нижележащих стволовых - при введении Церебролизина пациентам данной группы.

Таким образом, при введении одинаковой дозы Церебролизина - 50 мл в группах пациентов с ОНМК и ЧМТ с различным исходным уровнем неврологического дефицита были зафиксированы разные изменения ЭЭГ-паттерна. При умеренном нарушении уровня сознания (1-я группа исследуемых) положительные изменения достигались преимущественно за счет реализации фармакологического эффекта Церебролизина на уровне лимбических и диэнцефальных образований мозга. При более выраженном неврологическом дефиците (2-я группа) введение Церебролизина в дозе 50 мл в сутки являлось эффективным только в 44 % случаев. Положительные клинико-нейрофизиологические изменения у пациентов данной группы связаны с реализацией фармакоответа как на уровне лимбико-гиппокампального комплекса, так и на стволовом уровне. При максимальном уровне нарушения сознания (3-я и 4-я группы) до 58-66 % повышалось количество благоприятных клинических и ЭЭГ-изменений в ответ на введение 50 мл Церебролизина. Положительный терапевтический эффект у пациентов этих групп достигался за счет одновременной активации стволовых, таламогипоталамических, лимбических образований и медиабазальных отделов лобной коры.

Возможно, особенности действия Церебролизина у пациентов с ОЦН в большей мере зависят от степени морфоструктурных изменений ЦНС при ОЦН и уровня нарушения взаимодействий различных "этажей" подкорковых образований, так как фармакологические эффекты препарата максимально реализуются именно в пораженных структурах (тканях) головного мозга (или в области поражения ЦНС).

Подчеркивая очень высокую эффективность использования Церебролизина у пациентов с ОЦН различного генеза, на основании проведенных исследований мы предполагаем возможность выбора оптимальной начальной (или стартовой) дозы препарата в зависимости от исходной степени неврологического дефицита больных. При легкой степени нарушения сознания исходная суточная доза Церебролизина может составлять 20 мл, при средней степени - 30 мл, при тяжелой степени - 40-50 мл. Также необходима последующая коррекция применяемой дозы Церебролизина. При возможности проведения не только клинического, но и нейрофизиологического мониторинга для подбора оптимальной терапевтической дозы препарата эффективно применять метод интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттерна с оценкой типов реакций ЦНС.

Выводы

• Использование классификации типов реакций ЦНС с помощью количественной ЭЭГ и применение метода интегральной количественной оценки ЭЭГ-паттерна в ответ на введение Церебролизина позволяют оценивать адекватность применяемой дозы препарата и необходимость ее коррекции.
• При введении единой максимальной дозы Церебролизина 50 мл в группах пациентов с ОНМК и ЧМТ с различным исходным уровнем неврологического дефицита были зафиксированы разные изменения ЭЭГ-паттерна: снижение дезорганизации ЭЭГ-паттерна преобладало в 3-й и 4-й группах пациентов с ОЦН с максимальным уровнем нарушения сознания. Изменения ЭЭГ, свидетельствующие об усилении дезорганизации, чаще всего отмечались у больных с ОНМК при выраженном неврологическом дефиците.
• Фармакологической реакцией, свидетельствующей о необходимости повышения дозы препарата, следует считать гипореактивную III 3б ПГ изменений, подобные ЭЭГ-изменения при введении 50 мл Церебролизина составляют 7-13 %.
• Благоприятные клинико-неврологические изменения у пациентов с ОЦН достигаются за счет реализации фармакологических эффектов Церебролизина на уровне стволовых, таламогипоталамических, лимбических образований и медиабазальных отделов лобной коры.
• ЭЭГ-паттерны, свидетельствующие о возможности эффективного применения Церебролизина после введения первой дозы нейропротектора, отмечаются у 66 % больных 1-й группы, у 57 % больных 2-й группы, 65 % больных 3-й группы и у 83 % больных 4-й группы.

Литература
1. Анестезиология: В 5 т.: Пер. с укр. / Под ред. В.И. Черния, Р.И. Новиковой. - К.: Здоров’я, 2004. - Т. 5: Перспективні напрями в анестезіології та інтенсивній терапії. - С. 335-252.
2. Болдырева Г.Н., Манелис Н.Г., Скорятина И.Г., Фролов А.А. Межцентральные отношения электрических процессов мозга человека при вовлечении в патологический процесс лимбических структур // Физиология человека. - 1997. - Т. 23, № 2. - С. 42-49.
3. Виберс Д.О., Фейгин В.Л., Браун Р.Д. Руководство по цереброваскулярным заболеваниям: Пер. с англ. - М., 1999. - 672 с.
4. Віничук С.М. Мозковий інсульт: Навчальний посібник. - К., 1998. - 50 с.
5. Волошин П.В., Міщенко Т.С. До питання про класифікацію судинних захворювань головного мозку // Укр. вісник психоневрол. - 2002. - Т. 10, вип. 2(31). - С. 12-17.
6. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2000. - 328 с.
7. Дамулин И.В. Применение церебролизина при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера // Русский неврологический журнал. - 2002. - Т. 10, № 25. - С. 1-7.
8. Ельский В.Н., Кардаш А.М., Городник Г.А. Патофизиология, диагностика и интенсивная терапия тяжелой черепно-мозговой травмы / Под ред. В.И. Черния. - Донецк, 2004. - 200 с.
9. Зозуля В.П. та ін. Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із гострими порушеннями мозкового кровообігу: Методичні рекомендації. - К., 2005. - 63 с.
10. Иванов Л.Б. Проблемы применения когерентного анализа в клинической практике // Мат-лы Всероссийской научно-практической конференции "Количественная ЭЭГ и нейротерапия". - СПб.: Человек и здоровье, 2007. - С. 39.
11. Острова Т.В., Черній В.І., Шевченко А.І. Алгоритм діагностики реактивності ЦНС методами штучного інтелекту. - Д.: ІПШІ МОНУ і НАНУ "Наука і освіта", 2004. - 180 с.
12. Островая Т.В., Черний В.И. Церебропротекция в аспекте доказательной медицины // Медицина неотложных состояний. - 2007. - № 2(9). - С. 48-53.
13. Островая Т.В., Черний В.И., Андронова И.А. Исследование реактивности ЦНС в ответ на фармакологическое воздействие (тиоцетам) // Международный неврологический журнал. - 2007. - № 2(12). - С. 2-11.
14. Педаченко Є.Г. та ін. Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із невідкладною нейрохірургічною патологією (черепно-мозкова травма): Метод. рекомендаціі. - К., 2005. - 47 с.
15. Применение церебролизина при церебральном ишемическом инсульте: Методические рекомендации / Под ред. В.И. Скворцовой. - М., 2006. - 25 с.
16. Протоколи надання медичної допомоги хворим з черепно-мозковою травмою. - К., 2006. - 33 с.
17. Русинов В.С., Гриндель О.М., Болдырева Г.Н. Биопотенциалы мозга человека. Математический анализ. - М.: Медицина, 1987. - 256 с.
18. Федин А.И. Профилактика инсульта // Неврологический вестник. - 2005. - Т. XXXVII, вып. 1-2. - С. 93-104.
19. Черний В.И. Острая энцефалопатия: причины, механизмы развития, принципы лечения // Лікування та діагностика. - 2004. - № 2. - С. 10-17.
20. Черний В.И., Островая Т.В. Ишемия мозга и церебропротекция в аспекте доказательной медицины // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. - 2006. - № 1 (д). - С. 16-21.
21. Щекутьев Г.А., Болдырева Г.Н., Волынский П.Е., Машеров Е.Л. Возможности и ограничения классических и современных методов анализа ЭЭГ // Мат-лы Всероссийской научно-практической конференции "Количественная ЭЭГ и нейротерапия". - СПб.: Человек и здоровье, 2007. - С. 110.
22. Bramlett H.M., Dietrich W.D. Патофизиология ишемического и травматического поражения мозга: сходства и различия // Медицина неотложных состояний. - 2006. - № 5(6). - С. 36-43.
23. Harold P. Adams et al. Guidelines for the Early Management of Adults with Ischemic Stroke // Stroke. - 2007. - 38. - 1655-1711.