Гормональные контрацептивные средства как фактор риска ишемического инсульта у женщин молодого возраста

С.К. Евтушенко, М.Ф. Иванова, С.В. Налетов, И.С. Евтушенко, Я.Ю. Галаева, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака АМН Украины, г. Донецк

В настоящее время нарушения мозгового кровообращения остаются актуальной проблемой неврологии в связи с широкой распространенностью, высокой инвалидизацией и смертностью больных. Учитывая тенденцию к "омоложению" цереброваскулярной патологии, важное значение имеет изучение генеза ишемического инсульта (ИИ), особенно в молодом возрасте (в том числе и у женщин).

К сожалению, причина ишемических инсультов у лиц молодого возраста (даже после тщательного клинико-инструментального обследования) примерно в 37 % случаев остается неизвестной [1, 2]. Вместе с тем частота инсульта у женщин детородного возраста составляет 8,9-11 на 100 000 [3, 4].

На сегодняшний день основными изученными причинами [5] инфаркта мозга у лиц молодого возраста являются: церебральный артериосклероз - 18 %, эмболия артерий головного мозга вследствие патологии сердца (ревматизм, протезирование клапанов, миксома левого предсердия, артериовенозные мальформации, дефект межжелудочковой перегородки, идиопатическая кардиомиопатия) - 31 %, церебральные ангииты и васкулопатии неатеросклеротической природы - 10 %, коагулопатии и системные воспалительные заболевания - 9 %. C более широким внедрением иммунологических исследований в клиническую медицину существенно расширилось представление о значимости иммунопатологических процессов в патогенезе цереброваскулярных нарушений, в том числе о роли антифосфолипидных антител в развитии антифосфолипидассоциированной церебральной васкулопатии, являющейся причиной преимущественно ишемических нарушений мозгового кровообращения.

В последнее время результаты нескольких [4, 6, 7] независимых рандомизированных контролируемых клинических испытаний показали, что прием пероральных контрацептивов, особенно в сочетании с курением, является фактором риска развития ИИ у женщин молодого возраста. Применяемая по терапевтическим показаниям врачей-гинекологов заместительная терапия комбинированными гормональными препаратами (содержащими эстрогены и прогестерон) также повышает риск развития инсульта у здоровых женщин, в частности, в постменопаузе [8].

По составу гормонов контрацептивы подразделяются на комбинированные и чисто прогестиновые препараты.

По использованию эстрогенных компонентов комбинированные контрацептивы делятся на высоко-, низко- и микродозированные.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) подразделяют на монофазные и многофазные (двух- и трехфазные), в основном представленные эстрогенами и прогестинами.

Эстрогены - общее собирательное название подклассов стероидных гормонов, производимых в основном фолликулярным аппаратом яичников у женщин. В физиологических концентрациях эстрогены усиливают секрецию влагалищной слизи, рост и дифференцировку клеток влагалищного эпителия, однако не вызывают столь характерного для самок млекопитающих феномена ороговения и слущивания эпителия влагалища.

Эстрогены оказывают сильное феминизирующее влияние на организм. Они стимулируют развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствуют своевременному отторжению эндометрия и регулярным менструальным кровотечениям. В больших концентрациях вызывают гиперплазию и кистозно-железистое перерождение эндометрия, подавляют лактацию, угнетают резорбцию костной ткани, стимулируют синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин, транскортин, трансферрин, протеин, связывающий половые гомоны). После менопаузы в организме женщин резко снижается уровень эстрогенов.

Прогестины, или гестагены, - общее собирательное название подкласса стероидных гормонов, производимых в основном желтым телом яичников и частично корой надпочечников, а также плацентой плода. Физиологическая функция прогестинов у женщин заключается в основном в обеспечении возможности наступления и затем в поддержании беременности (гестации - откуда и название). Комиссия пищевых и лекарственных средств США в 1960 г. разрешила выпуск и применение комбинированных оральных контрацептивов под названием эновид-10.

Дальнейшая эволюция КОК происходила по пути создания новых прогестинов: дезогестрела, гестодена, норгестимата, которые не обладают остаточным эстрогенным действием и в применяемых дозировках лишены андрогенного и метаболического влияния (регулон, новинет, фемоден, силест и др.).

Помимо контрацептивного эффекта современные пероральные гормональные контрацептивные средства имеют целый ряд лечебных эффектов, таких как регуляция менструального цикла, уменьшение кровопотери и снижение частоты железодефицитной анемии, дисменореи, овуляторных кист, эктопической беременности.

Продолжает изучаться их влияние на различные органы и системы женского организма в периоды пременопаузы или постменопаузы, в том числе на ЦНС, сердце и сосуды, зависимость их влияния от длительности приема, сочетания с другими препаратами, необходимости замены КОК [9, 11].

На сегодняшний день известно, что эстроген может оказывать как положительные, так и отрицательные эффекты на сердечно-сосудистую систему [8]. C одной стороны, он потенциально оказывает положительное влияние на липиды: снижает уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), увеличивает уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), обладает вазодилатирующим действием посредством оксида азота и предотвращает атеросклеротическое повреждение сосудов. С другой стороны, эстрогены повышают уровень триглицеридов и С-реактивного белка (СРБ) [9, 11]. Кроме этого, эстроген обладает многими протромботическими эффектами: увеличивает уровень протромбина и уменьшает уровень антитромбина III, тем самым способствуя повышению риска венозных тромбоэмболий [10, 11].

Установлено, что эстрогены, подобно сердечным гликозидам, оказывают стимулирующее действие на миокард, вызывают гиперволемию, повышение ударного и минутного объема сердца. Увеличение объема циркулирующей крови обусловлено увеличением продукции альдостерона, повышением реабсорбции натрия в почечных канальцах и ростом осмотического давления плазмы крови. Гиперволемия и активация ренин-ангиотензиновой системы способствуют развитию артериальной гипертензии.

В сообщениях о молодых пациентках, длительно принимавших пероральные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов, отмечается повышенный риск инсультов у данного контингента. Уменьшение содержания эстрогенов в последующем сопровождалось частичным снижением риска инсульта [9, 10]. Особенно высок риск инсульта у женщин старше 35 лет, принимавших пероральные контрацептивы и злоупотреблявших курением. Это связывают с повышением свертываемости крови в результате стимуляции эстрогенами синтеза факторов свертывания в печени и воздействием на интрацеребральные сосуды [2, 3, 10].

Результаты Британского проспективного исследования показали, что среди пользующихся пероральными контрацептивными средствами несколько чаще встречаются тромбозы глубоких и поверхностных вен, эмболия легочной артерии, заболевания коронарных артерий и нарушения мозгового кровообращения. В исследовании, проведенном в США, подтверждено повышение в 10 раз риска субарахноидальных кровоизлияний и подчеркнута роль курения и возраста в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Установлено также, что у курящих женщин, пользующихся КОК, риск геморрагического инсульта увеличивается до 25 %, а у лиц с мигренеподобными головными болями риск тромботического инсульта возрастает до 35 % [11, 12].

В связи с этим относительными противопоказаниями к применению гормональных контрацептивных средств являются: трофические язвы голеней, неосложненный сахарный диабет, гипертоническая болезнь I степени, заболевания печени (персистирующий гепатит В и т.д.), эстрогензависимые доброкачественные опухоли, перенесенный рак молочной железы, гиперпролактинемия, эпилепсия, заболевания почек со снижением функций, желчнокаменная болезнь в остром периоде и на фоне медикаментозной терапии, избыточная масса тела (10-30 %), перенесенные трофобластические заболевания, употребление наркотических веществ (кокаин и т.п.), состояния, при которых пациентка не способна адекватно воспринимать информацию и следовать порядку приема пероральных контрацептивов (умственная отсталость, алкоголизм, психические заболевания), курение.

Длительно занимаясь проблемой нарушений мозгового кровообращения у женщин с антифосфолипидным синдромом (АФС), мы отметили тот факт, что длительный прием контрацептивных гормональных препаратов способствовал возникновению первичного антифосфолипидного синдрома у женщин и детей (рожденных от матерей с АФС), вызывая у них антифосфолипидассоциированную васкулопатию, осложняющуюся тромбозами сосудов головного мозга. Небезызвестным является и тот факт, что прием целого ряда лекарственных препаратов (хинина, антибиотиков, фенитоина, вальпроатов, хинидина и др.) [4, 7] также может способствовать возникновению АФС.

За последние пять лет из числа поступивших на обследование и лечение в клинику ангионеврологии ИНВХ им. В.К. Гусака АМН Украины больных молодого возраста (до 45 лет) с нарушениями мозгового кровообращения нами была выделена группа из 78 человек (48 мужчин и 30 женщин) с различными факторами риска нарушений мозгового кровообращения, но при целенаправленном сборе анамнеза у 25 женщин в возрасте от 23 до 45 лет, поступивших в остром или подостром периодах ишемического инсульта, было выяснено, что до развития нарушения мозгового кровообращения все пациентки принимали гормональные контрацептивные средства сроком от 4 мес. до 8 лет по разным причинам: 1-я группа женщин (17 человек в возрасте от 23 до 33 лет) принимала гормональные контрацептивные средства (ГКС) с целью контрацепции; 2-я группа (18 женщин в возрасте от 37 до 45 лет) принимала ГКС в связи с нарушениями менструального цикла, дисфункциональными кровотечениями, предменструальным синдромом, овуляторными болями.

Всем пациенткам было проведено тщательное лабораторно-инструментальное обследование, включавшее коагулограмму (растворимые фибринмономерные комплексы (РФМК), активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ), международное нормализационное отношение (МНО), протромбиновый индекс (ПТИ), тромбиновое время (ТВ), антитромбин III (АТ III), фибриноген), развернутую липидограмму (холестерин общий, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, триглицериды, КА), пробы на активность ревматизма, дуплексное сканирование магистральных артерий шеи (аппарат Sonoline Elegra advanced, Siemens), ЭКГ, ЭхоКГ (аппарат Apogee CX INTERSPEC, США), КТ (аппарат General Electric, США) и/или МРТ головного мозга (аппарат Gyroscan T10, Philips, Голландия). У 8 женщин в анамнезе отмечались головные боли, усиливавшиеся с началом цикла приема препаратов или перед началом менструации, у 7 пациенток развитие ИИ совпало с повышением впервые в жизни артериального давления (с максимальными цифрами 170/100 мм рт.ст.), у этих пациенток отмечалось постепенное нарастание симптоматики от нескольких часов до суток. Выявлено повышение протромбинового индекса от 110 до 125 % у 17 чел., уменьшение активированного частичного тромбинового времени у 12 чел., повышение уровня фибриногена у 8, липопротеидов высокой плотности - у 7. Во всех случаях характерным было отсутствие общемозговых проявлений, не было выявлено кардиальных источников эмболии, клинически значимого поражения прецеребральных сосудов, не диагностированы системные заболевания и другие известные причины ИИ. При КТ- и МРТ-исследовании выявлены ишемические очаги, размеры которых не превышали 1,5 см, у 2 пациенток выявлены единичные очаги большего размера (до 6 см). Принимая во внимание полученные данные, ИИ у наблюдаемых пациенток, вероятнее всего, развивались по типу гемореологической микроокклюзии, а учитывая имеющуюся артериальную гипертензию у 7 пациенток, не исключен лакунарный инсульт. Вместе с тем наблюдаемая трансформация ишемического инсульта в смешанный у 4 пациенток свидетельствует о более сложных патогенетических механизмах развития нарушений мозгового кровообращения.

В остром периоде ишемического инсульта проводилось лечение:

• Актовегин - 10% раствор для инфузий 250 мл № 5, затем по 10,0 мл в/в № 10 (как мощный ангиопротектор и корректор микроциркуляции, обладающий антигипоксантным, антиоксидантным и другими эффектами).
• Цераксон (цитиколин) - раствор для инъекций для внутривенного введения по 4 мл в/в капельно ежедневно на физрастворе № 7, с последующим переходом на пероральный прием по 2 мл 2 раза в сутки - 1 месяц.
• L-лизина эсцинат по 10,0 мл в/в капельно на 100 мл 0,9% физраствора ежедневно № 7, чередуя или сочетая с в/в капельным введением магнезии сульфата 25% 10,0 мл в/в капельно на 100 мл 0,9% физраствора.
• Тиоцетам по 10 мл в/в № 10 с последующим переходом на пероральный прием по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 25-30 дней (в подострый и восстановительный период).
• Цитохром-С в/м по 4-8 мл 0,25% раствора 1-2 раза в день в течение 10-14 дней.
• Из антиагрегантов назначался аспирин, плавикс.

10 пациенткам с изменениями в коагулограмме назначали антикоагулянты (клексан), 9 пациенткам со склонностью к маточным кровотечениям назначали аскорутин по 2 табл. 3 раза в день, из них 4 пациенткам с трансформацией ишемического инсульта в смешанный проводили терапию этамзилатом по 2,0 мл в/м 2 раза в сутки 10 дней, нимотопом по 1 табл. 2 раза в день, 4 пациенткам с целью снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП назначали атокор (аторвастатин) по 10 мг 1 раз вечером.

Клинический пример

Больная В., 43 лет, поступила в клинику 6.12 с жалобами на нарушение речи ("трудно подбирать слова, формулировать предложения"), плохое понимание быстрой речи.

Заболела остро 10.11, когда утром отметила головную боль, приняла спазмалгон, после чего отметила нарушение речи. Вызванной бригадой СМП зафиксировано АД 160/100 мм рт.ст., оказана помощь, госпитализирована в неврологическое отделение по месту жительства, где находилась с 10.11 по 27.11 на обследовании и лечении с диагнозом: инфаркт мозга в левой СМА.

Туберкулез, тифы, малярию, вензаболевания, болезнь Боткина, гемотрансфузии, ВИЧ отрицает. Головные боли беспокоят со школьных лет, начинаются со зрительных вспышек в виде "змейки", "пятен", по этому поводу к врачу не обращалась, самостоятельно пользовалась периодически анальгетиками. В 9-м классе без видимой причины, со слов больной, отмечался эпизод нарушения речи около получаса, который прошел самостоятельно. В анамнезе три беременности: 1-я (1988 г.) закончилась медицинским абортом, 2-я (1993 г.) - срывом (в сроке 6 мес.), 3-я беременность протекала с угрозой срыва, закончилась родами; во время беременности больная принимала прогестерон, преднизолон. С 2000 г. длительно принимала гормональные контрацептивные препараты (диане 35 - 3 года, ярина - около 3 лет) для нормализации менструального цикла, так как отмечались метроррагии.

Объективно: общее состояние относительно удовлетворительное, кожа и видимые слизистые чистые, следов немедикаментозных инъекций нет. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Деятельность сердца ритмичная. АД 130/80 мм рт.ст. Пульс 76 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный.

В неврологическом статусе: сознание ясное, речь с элементами моторной и амнестической дисфазии, путает слоги в словах, падежные окончания, заменяет необходимые названия предметов их назначением. Глазные щели D > S, зрачки D = S. Опущен правый угол рта. Язык по средней линии. Сухожильные рефлексы с рук, коленные рефлексы высокие, D > S. В позе Ромберга пошатывание, ПНП выполняет удовлетворительно. Отдельные инструкции выполняет после неоднократного повторения, разъяснения. Пробы на скрытый парез отрицательные.

Обследование

Клинический анализ крови: Нb - 91 г/л (норма 115-145 г/л), эр. - 3,2 Т/л (норма 3,7-4,1 Т/л), ЦП - 0,85 (норма 0,82-1,05), гематокрит - 28 г/л (норма 36-42 г/л), СОЭ - 29 мм/ч (норма 4-16 мм/ч), тромбоциты - 494 Г/л (норма 149-409 Г/л), лейкоциты - 8,1 Г/л (норма 4-9 Г/л), пал. - 6 (норма 1-6), сегм. - 65 (норма 45-70), эозин. - 2 (норма 1-5), лимфоциты - 22 (норма 18-38), моноциты - 1 (норма 2-9).

Сахар крови - 4,30 ммоль/л.

Тест на системную красную волчанку отрицательный (норма).

Фактор Виллебранда 40 (норма 50-150).

Холестерин общий - 5,73 (норма 3,08-5,25), холестерин ЛПВП - 0,99 (норма 1,2-1,7), холестерин ЛПНП - 4,04 (норма 1,03-3,34), холестерин ЛПОНП - 0,49 (норма 0,13-0,8), триглицериды - 1,08 (норма 0,16-2,25), КА - 4,78 (норма 2,86-4,46).

РВ отрицательная.

Антитела к ДНК - титр отрицательный (норма).

Волчаночный антикоагулянт отрицательный.

Антитела к кардиолипину отрицательные.

LЕ-клетки (исследовались трижды) - не обнаружены.

СРБ - 4, серомукоид - 0,13 усл. ед.

Коагулограмма при неоднократном заборе при поступлении - сгусток.

Коагулограмма 7.12: ПТИ - 103 %; 21.12: ПТИ - 89 %, АЧТВ - 36, фибриноген - 5,0 г/л.

Консультации специалистов

Гинеколог-эндокринолог: нарушение менструального цикла. Прием комбинированных оральных контрацептивов и заместительная гормональная терапия противопоказаны по основному заболеванию.

Терапевт: ИБС: атеросклеротический кардиосклероз, артериальная гипертензия.

Гематолог: клинические данные обследования позволяют диагностировать железодефицитную анемию средней степени тяжести (постгеморрагическую).

Дополнительные методы обследования

Допплерография: S-образная извитость ВСА с умеренной гемодинамической значимостью. Умеренная экстравазальная компрессия ПА (остеохондроз).

ЭхоКГ: умеренная гипертрофия миокарда ЛЖ, тромбов в полостях сердца при т/торакальном исследовании не выявлено.

УЗИ матки: матка увеличена 79 х 54 х 71 мм, контур четкий, неровный, миометрий неоднородный за счет миоматозных узлов, по передней стенке интерстициальный, субсерозный 34 х 29 мм, по задней стенке 54 х 48 мм. М-эхо несколько расширено - 12 мм, контур четкий, неровный. ОD 31 х 22 мм, ОS - 37 х 26 мм - жидкостное включение 3-4 мм в диаметре, по периферии слева жидкостное включение 21 мм в диаметре.

МРТ головного мозга с МР-ангиографией артерий головного мозга: слева в височно-теменно-затылочной области по коре и в субкортикальных отделах определяется зона размером 4 х 5,5 х 6 см с повышенным МР-сигналом в Т2-В/И. Справа в лобной и височной доле определяются очаги размером от 3 до 6 мм с повышенным МР-сигналом в Т2-В/И и в последовательности FLAIR, имеют сосудистый генез, в том числе зона слева в височно-теменно-затылочной области обусловлена перенесенным ОНМК по ишемическому типу. Расширение тел подоболочечных пространств. Умеренная S-образная извитость экстракраниальных отделов обеих внутренних сонных артерий.

После проведенного лечения состояние улучшилось, уменьшилась выраженность речевых нарушений. Выписана в удовлетворительном состоянии.

Таким образом, актуальным остается дальнейшее изучение проблемы риска развития инсульта у молодых женщин, принимающих гормональные контрацептивные препараты. Учитывая значение этой группы препаратов как средств высокой контрацептивной защиты и принимая во внимание целый ряд их лечебных эффектов, важность их неоспорима. Но мы считаем, что данная проблема является междисциплинарной, возможно, требует проведения совместных конференций с гинекологами, более тщательного отбора пациенток и их системного наблюдения при назначении им по показаниям гормональных контрацептивных средств (обращать внимание на мигренеподобные головные боли в анамнезе, имевшие место заболевания сердца, сосудов, диабет, инсульт в семейном анамнезе). Помимо исследований, проводимых гинекологом, при необходимости следует проводить исследования состояния свертывающей системы крови, липидограммы (исследование крови на содержание холестерина, ЛПНП и ЛПВП, триглицеридов, протромбина, фибриногена, плазмина, антитромбина III). При возникновении неврологических жалоб у пациентки врачу-гинекологу совместно с неврологом необходимо решать вопрос о целесообразности дальнейшего приема препаратов.

Авторы статьи обращают внимание читателей на тот факт, что в СМИ ("Комсомольская правда в Украине" за 27.06 - 3.07.08, с. 37) также освещается вопрос не только о положительном эффекте гормональных контрацептивных средств, но и об их побочных действиях, таких как риск развития артериальной гипертензии, тромбообразования, прибавка массы тела, нагрузка на печень и почки, и противопоказаниях к применению этих препаратов (сердечно-сосудистые заболевания, варикозное расширение вен, патология печени и почек, сахарный диабет, мигрень, курение, возраст женщин старше 45 лет).

Литература
1. Ahmed S.B., Hovind P., Parving H.-H., Rossing P., Price D.A., Laffel L.M., Lansang M.C., Stevanovic R., Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Oral Contraceptives, Angiotensin-Dependent Renal Vasocon-striction, and Risk of Diabetic Nephropathy // Diabetes Care. - August 1, 2005. - 28(8). - 1988-1994.
2. Chan W.-S., Ray J., Wai E.K., Ginsburg S., Hannah M.E., Corey P.N., Ginsberg J.S. Risk of Stroke in Women Exposed to Low-Dose Oral Contraceptives: A Critical Evaluation of the Evidence // Arch. Intern. Med. - April 12, 2004. - 164(7). - 741-747.
3. Ciccone A., Melis M., Siritho S., Thrift A.G., McNeil J.J., Davis S.M., Donnan G.A. Ischemic Stroke Risk in Oral Contraceptive Users // Response Stroke, December 1, 2003. - 34(12). - e231-231.
4. Gillum L.A., Mamidipudi S.K., Johns-ton S.C. Ischemic stroke risk with oral contraceptives: a meta-analysis // JAMA. - 2000. - 284. - 72-78.
5. Цементит С.А. Дифференциальная диагностика в неврологии и нейрохирургии / Под ред. Е.И. Гусева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 368 с.
6. Hannaford P.C., Croft P.R., Kay C.R. Oral contraception and stroke: evidence from the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study // Stroke. - 1994. - 25. - 935-942.
7. Pell J.P., Smith G.C.S., Walsh D. Pregnancy Complications and Subsequent Maternal Cerebrovascular Events: A Retrospective Cohort Study of 119,668 Births // Am. J. Epidemiol. - February 15, 2004. - 159(4). - 336-342.
8. Wassertheil-Smoller S., Hendrix S.L., Limacher M., Heiss G., Kooperberg C., Baird A. et al. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative: a randomized trial // JAMA. - 2003. - 289. - 2673-2684.
9. Kemmeren J.M., Tanis B.C., van den Bosch M.A., Bollen E.L., Helmerhorst F.M., van der Graaf Y., Rosendaal F.R., Algra A. Risk of Arterial Thrombosis in Relation to Oral Contraceptives (RATIO) study: oral contraceptives and the risk of ischemic stroke // Stroke. - 2002. - 33. - 1202-1208.
10. Lidegaard O., Kreiner S. Contraceptives and cerebral thrombosis: a five-year national case-control study // Contraception. - 2002. - 65. - 197-205.
11. Lidegaard O. Smoking and use of oral contraceptives: impact on thrombotic diseases // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1999. - 180. - S357-S363.
12. Thomas D.J. Migraine and ischaemic stroke // BMJ. - January 8, 2005. - 330(7482). - 54-55.