Тревожные расстройства с нарушением адаптации и методы их терапии

С.М. Виничук, В.Ю. Крылова, Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца; С.В. Рогоза, Центральная городская клиническая больница, г. Киев

Резюме

Цель исследования - оценить терапевтическую эффективность и безопасность препарата Стрезам (этифоксин) производства компании "Биокодекс" (Франция) при лечении нарушения адаптации, вызванного тревожными расстройствами. Препарат Стрезам использовали в комплексной терапии 62 больных (основная группа) с тревожными расстройствами и нарушениями адаптации; у 28 из них диагностировали панические расстройства, у 17 - соматоформную вегетативную дисфункцию, еще у 17 - тревожно-невротические расстройства. Группу контроля составили 62 пациента, которые были сопоставимы с основной по демографическим характеристикам и выраженности тревожных расстройств, их лечили блокаторами альфа- и бета-адренорецепторов. Использование препарата Стрезам достоверно улучшало показатели общего состояния, уменьшало частоту панических пароксизмов, выраженность тревожных расстройств, кардиоваскулярной и респираторной дисрегуляции. Подобной динамики в группе контроля не наблюдалось. Полученные данные дают основание рекомендовать препарат Стрезам для лечения больных с нарушениями адаптации, вызванными тревогой, что, несомненно, будет способствовать повышению их социальной реабилитации.

Ключевые слова

тревожные расстройства, панические атаки, нарушения адаптации, лечение, Стрезам.

Тревожные расстройства - часто встречающаяся пограничная психоневрологическая патология. В популяции патологическая тревога выявляется в 20-25 % случаев, а среди пациентов, обращающихся к неврологам и терапевтам в поликлинике, - в 30-40 % [9, 15]. При этом тревожные расстройства среди женщин выявляются в 3-4 раза чаще, чем у мужчин, и во многих случаях сочетаются с депрессией, психосоматическими заболеваниями. К сожалению, они далеко не всегда своевременно распознаются и получают адекватную терапию. Тревожным расстройствам особенно часто подвержены лица трудоспособного возраста, что приводит к нарушению адаптации в повседневной жизни, значительным экономическим потерям. Несмотря на то что тревогу рассматривают как патологическое состояние, связанное с переживанием стресса, в физиологическом контексте она играет и положительную роль. В частности, ее можно считать сигналом неблагополучия, исходящего из внешней среды или внутреннего мира человека. В такой ситуации тревога мобилизует субъекта к действию, восстановлению нарушенной адаптации.

Считают, что тревога, направленная в будущее, это отрицательная эмоция; она сопровождается ощущением неопределенной угрозы, основной целью которой является подготовка организма к реакции "борьба или бегство". Рассматривают разные критерии тревоги: психические - беспокойство, неуверенность в себе, ощущение угрожающей опасности; психомоторные - характерные мимика и жестикуляция, возбуждение или угнетение; вегетативные - усиление активности адренергических структур головного мозга с повышением АД, учащением пульса, расширением зрачков, бледностью кожных покровов, их потливостью, сухостью во рту [10, 12, 23]. Причины возникновения тревоги разные: объективные ситуации, возникшие в экстремальных условиях, предъявляющие повышенные требования к психике человека, с неопределенностью в достижении намеченной цели; субъективные - высокая личностная оценка предстоящего события. В том случае, если тревога беспричинна и выражается неясным беспокойством, говорят о генерализованной "витальной", "флоттирующей" ("свободно плавающей") тревоге [11]. Иногда пациент ощущает чувство внутренней дрожи, тревоги без определенных конкретных причин и объяснений. В большинстве случаев характерна коморбидность тревоги и депрессии. У больных с депрессивными расстройствами в 96 % случаев отмечаются один или больше признаков тревоги. С другой стороны, у 75 % пациентов с тревожными расстройствами, особенно у лиц пожилого возраста, выявляются признаки сопутствующей депрессии [14].

Как бы то ни было, нарушения адаптации, вызванные тревогой или депрессией, имеют общие соматовегетативные признаки, к которым относятся: нарушения сна, изменения аппетита, неспецифические жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, трудности концентрации внимания, раздражительность, повышенная истощаемость, усталость. Тревожным расстройствам присуща сложная психопатологическая структура, включающая как острые проявления тревоги - панические атаки с присущими им вегетативными расстройствами и страхом смерти, так и избегающее поведение, то есть стремление избегать ситуаций, провоцирующих повторение панического пароксизма. Большинство тревожных расстройств характеризуются хроническим течением именно за счет формирования выраженного избегающего поведения. Например, при агарофобии возникает страх пациента самостоятельно передвигаться, основанный на исключении ситуаций, когда больной может остаться без помощи; при клаустрофобии - страх замкнутого пространства; нозофобии - необоснованный страх соматического заболевания. В случае социальных фобий имеет место стремление пациента избегать социальных контактов. Хронические тревожные расстройства приводят к выраженной социальной дезадаптации пациента вплоть до стойкой потери трудоспособности.

Патогенез тревожных расстройств достаточно сложен. Большое значение придается воздействию хронического стресса, особенно психосоциального характера (синдром менеджера). По современным представлениям, развитие тревожного состояния не является результатом дисфункции какой-либо одной нейромедиаторной системы, а отражает возникновение системного регуляторного дисбаланса различных нейромедиаторов на самых разных уровнях структурно-функциональной организации. Ключевое место в формировании дисбаланса занимает ГАМКергическая система. Именно нарушения ГАМК-зависимых процессов в ЦНС опосредуют дисфункцию серотонин-, катехоламин- и пептидергических систем, предопределяя в последующем развитие нарушения адаптации, вызванного тревожным расстройством [11, 17].

Достаточно часто в клинической практике врача встречаются панические расстройства, или эпизодическая пароксизмальная тревога. Это состояние характеризуется спонтанно повторяющимися паническими атаками, возникающими при отсутствии каких-либо пусковых стимулов и ситуаций. Пан, согласно мифологии, - это древнегреческое божество дикой природы и стад, сын Гермеса и нимфы Дриопы. Считалось, что его опасно беспокоить, ибо он мог наслать на человека панический страх. Отсюда происходит словосочетание "панические атаки".

Диагностика панических расстройств правомерна при условии возникновения не мене двух спонтанных панических атак, причем как минимум один из этих пароксизмов должен сопровождаться тревожным ожиданием повторения атаки или изменениями поведения на протяжении не менее одного месяца. Паническая атака - это четко очерченный синдром выраженного страха или дискомфорта, сопровождающийся сочетанием не менее четырех из приведенных ниже симптомов, которые появляются внезапно, достигают пика в течение 10 минут и длятся не более 10-15 минут [4, 5]. К ним относятся: сердцебиение, потливость, ознобоподобное дрожание, ощущение нехватки воздуха, удушья, боль или неприятное ощущение в груди, парестезии, тошнота, головокружение и неустойчивость, проявления дереализации или деперсонализации, страх потери контроля или смерти, чувство жара или холода и др.

Паническим расстройствам подвержены 1-4 % населения, причем среди женщин они встречаются в 2-6 раз чаще, чем среди мужчин. Дебют обычно приходится на молодой возраст. Около 15 % населения переживают в течение жизни хотя бы одну паническую атаку. В 70 % случаев у больных с паническими расстройствами встречается целый ряд коморбидных состояний [4, 7]. В литературе обсуждаются несколько теорий патогенеза панических расстройств [4, 22]. Среди них ведущую роль играют:

• респираторная теория, согласно которой спонтанная паническая атака рассматривается как своего рода аварийная реакция, возникающая в ответ на дисрегуляцию дыхания;
• вегетативная теория, которая большое значение придает дисфункции автономной нервной системы или нарушению взаимоотношений между симпатическим и парасимпатическим отделами;
• серотониновая концепция, предполагающая выброс центральными адренергическими системами и надпочечниками в кровь повышенного содержания серотонина, адреналина и других нейротрансмиттеров;
• условнорефлекторная теория, согласно которой паническая атака является результатом активации нейрональных структур, обеспечивающих развитие условнорефлекторной фобической реакции в ответ на нормальные колебания физиологических параметров, например, повышение артериального давления, изменения дыхания.

Важную роль в происхождении панических атак играет наследственная предрасположенность, которая, возможно, определяется снижением порога возбуждения норадренергических и серотонинергических ядер ствола мозга, нарушением нейромедиаторных процессов в лимбической системе [4].

Нарушения адаптации часто вызываются соматоформной вегетативной дисфункцией, которая нередко предопределяет развитие или является основным клиническим проявлением многих соматических и неврологических заболеваний. Это обусловлено универсальным участием вегетативной нервной системы в процессах адаптации организма к внешнесредовым факторам. Механизмы развития соматоформной вегетативной дисфункции многообразны, считается, что большое значение имеет дисфункция центральных надсегментарных образований лимбико-гипоталамо-ретикулярного комплекса, ответственных за конкретные нарушения вегетативной регуляции. Потенциально вегетативная дисфункция проявляется эмоциональными расстройствами, чувством страха, тревоги с нарушениями адаптации.

Согласно данным МКБ-10, выделяют и другие часто встречающиеся формы тревожных расстройств. Генерализованное тревожное расстройство характеризуется частыми или постоянными опасениями и тревогой, которые возникают по поводу реальных событий или обстоятельств, вызывающих озабоченность человека, но явно завышенных по отношению к ним (неоправданные, преувеличенные опасения). Беспокойство при генерализованных тревожных расстройствах имеет более глобальный характер, чем при других тревожных расстройствах, и формируется вне зависимости от конкретного события, то есть не является реактивным.

Обсессивно-компульсивное расстройство (невроз навязчивых состояний) проявляется тревогой, навязчивыми мыслями и действиями в виде повторяющихся стереотипных поступков, не приводящих к выполнению полезных замыслов, смысл которых состоит в предполагаемом предотвращении маловероятных событий, которые могут нанести вред больному. Обсессии и компульсии снижают уровень его социальной адаптации.

Посттравматическое стрессовое расстройство возникает сразу после психотравмирующего события и отражает специфику травмы, характеризуется симптомами, которые в отличие от острого стрессового расстройства сохраняются не менее месяца.

Лечение

Терапия тревожных расстройств длительное время базировалась на применении анксиолитиков (транквилизаторов) бензодиазепинового ряда (феназепам, диазепам, лоразепам, гидазепам, альпразолам), небензодиазепиновых транквилизаторов (атаракс, адаптол, стрезам, буспирон), антидепрессантов - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина

(СИОЗС) (феварин, пароксетин, флуоксамин, сертралин), ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) (пиразидол, моклобемид), трициклических антидепрессантов (амитриптилин, доксепин, мелипрамин, кломипрамин) [12].

Длительное время базовая патогенетическая терапия тревожных расстройств с нарушением адаптации основывалась на применении ГАМКергических лекарственных средств. В частности, применение анксиолитиков базируется на их свойствах активировать тормозные механизмы в головном мозге посредством стимуляции ГАМКергических процессов. Однако механизмы их действия на ГАМК-рецепторный комплекс различны. Большинство анксиолитиков влияют на ГАМК-А-рецепторный комплекс. Это достаточно сложное структурно-функциональное образование, включающее участки связывания для ГАМК-бензодиазепинов, барбитуратов и др. Бензодиазепины, связываясь со специфическими бензодиазепиновыми сайтами, повышают взаимодействие ГАМК с ГАМК-специфическими сайтами и таким образом стимулируют ГАМКергическую медиацию [6, 7]. Однако клинические наблюдения показывают, что использование бензодиазепиновых анксиолитиков сопровождается характерными побочными явлениями, такими как психомоторная заторможенность, сонливость, вялость, головокружение, миорелаксация, ухудшение когнитивных функций, развитие толерантности и привыкания при длительном приеме, синдром отмены, обширный потенциал межлекарственного взаимодействия, особенно с другими нейро- и психотропными средствами [8, 12]. Препараты этого класса включены в список психотропных средств с соответствующими жесткими требованиями к их прописыванию, что существенно ограничивает их доступность.

Применение трициклических антидепрессантов при тревожных расстройствах также ограничено многочисленными побочными действиями, среди которых чаще всего отмечают сухость слизистых, диплопию, запоры, нарушения функции сердечно-сосудистой системы, преходящие нарушения когнитивных функций, седацию, вялость, ортостатическую гипотензию [18].

Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при тревожных расстройствах основано на их способности тормозить обратный захват серотонина в пресинаптических окончаниях. Исследования последних лет показывают, что с этим механизмом связан их антидепрессивный эффект [12]. Наибольший опыт применения препаратов класса СИОЗС накоплен при лечении панических и обсессивно-компульсивных расстройств. Положительные результаты отмечены при использовании флувоксамина, сертралина в лечении пациентов с манифестными проявлениями социальной фобии [9].

В терапии депрессивных и тревожных расстройств используются ингибиторы моноаминоксидазы. Однако их применение ограничено в связи с возникновением серьезных побочных явлений: развитие артериальной гипертензии, спровоцированной употреблением тираминсодержащих продуктов или напитков (так называемая сырная реакция). Тирамин присутствует во многих продуктах и напитках, в том числе широко употребляемых, таких как мясо, сыр, вино. Поступление тирамина на фоне приема препаратов ИМАО провоцирует развитие тяжелого гипертензивного криза с возможным нарушением сердечного ритма. Из других побочных эффектов при использовании лекарственных средств этой группы отмечают ортостатическую гипотензию, психомоторное возбуждение, сонливость, увеличение массы тела, сексуальную дисфункцию. Использование препаратов ИМАО может спровоцировать маниакальный эпизод при наличии у пациента конституциональной предрасположенности [20].

Перспективным направлением в лечении тревожных расстройств с нарушением адаптации является создание новых анксиолитических препаратов - неполных агонистов бензодиазепиновых рецепторов, способных вызывать не все эффекты стандартных агонистов, а только те, с действием которых связывают развитие пароксизмальной тревоги. Одним из наиболее эффективных и оригинальных лекарственных средств этого класса является препарат Стрезам (этифоксин) производства компании "Биокодекс" (Франция), который применяется в лечебной практике с 1979 г. [21, 26]. Действующее вещество Стрезама - этифоксин (производное бензоксазина) - обладает уникальным механизмом действия, отличающим его от всех других анксиолитиков. Этифоксин также действует на ГАМК-А-рецептор, однако взаимодействует он с принципиально иным сайтом на постсинаптической мембране, отличным от мест связывания самой ГАМК, бензодиазепинов и барбитуратов. В результате взаимодействия этифоксина со специфическим сайтом на постсинаптической мембране происходит активация хлорного ионного канала - одного из важнейших структурно-функциональных компонентов ГАМК-А-рецептора. Стимуляция внутриклеточного транспорта ионов хлора способствует активации всего ГАМК-А-рецепторного комплекса и соответственно всей ГАМКергической нейротрансмиссии в ЦНС. Таким образом, этифоксин действует как прямой ГАМК-миметик, отличный по своему механизму от бензодиазепинов [2, 24, 25, 28].

Кроме того, Стрезам является модулятором ГАМКергической передачи путем активирующего влияния на синтез нейростероидов, недавно выделенных биологически активных веществ, синтезируемых в глиальных клетках и повышающих чувствительность ГАМК-А-рецепторов к ГАМК. Это обеспечивает более длительный эффект препарата [28]. Таким образом, препарат обладает двухкомпонентным действием.

В отличие от бензодиазепинов Стрезам не оказывает седативного действия, не влияет на психомоторные и когнитивные функции, не вызывает вялости, сонливости, миорелаксации [2, 19]. Препарат улучшает сон и нормализует вегетативную дисфункцию, уменьшает выраженность невротических расстройств, проявляющихся тревожным состоянием и нарушением адаптации, стабилизирует артериальное давление, не вызывает развития привыкания, толерантности и синдрома отмены. Эффективность и безопасность этифоксина доказаны в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при лечении нарушений адаптации, вызванных тревогой. К 28-му дню лечения обнаружена достоверная разница в результатах лечения в пользу этифоксина [26, 27].

Побочные эффекты встречаются редко. Иногда в начале лечения возникает головокружение, изредка - кожные аллергические реакции. Противопоказаниями к приему препарата являются индивидуальная непереносимость, нарушения функции печени и почечная недостаточность, галактоземия, миастения; не рекомендуется назначать Стрезам при беременности, лактации и детям до 15 лет.

Таким образом, в настоящее время Стрезам является препаратом выбора в лечении нарушений адаптации, вызванных тревожным синдромом различного генеза. Выпускается препарат в капсулах по 50 мг. Назначается по 1 капсуле 2-3 раза в сутки, длительность лечения составляет от 2 недель до до 2-3 месяцев.

Цель нашего исследования - оценить терапевтическую эффективность и безопасность препарата Стрезам (этифоксим) производства компании "Биокодекс" (Франция) при лечении нарушения адаптации, вызванного тревожными расстройствами.

Материалы и методы исследования

Проведено изучение эффективности и безопасности препарата Стрезам при лечении 62 больных (основная группа) с тревожными расстройствами и нарушением адаптации. Мужчин было 27, женщин - 35, возраст - от 19 до 63 лет (средний возраст - 38,0 ± 1,23 года). В соответствии с классификацией МКБ-10, у 28 больных диагностировали панические расстройства, у 17 - соматоформную вегетативную дисфункцию и еще у 17 - тревожно-невротические расстройства (неврастения).

Нарушения адаптации, вызванные тревогой, у обследованных больных проявлялись в течение последних 3-4 недель до поступления в клинику. Лечение анксиолитическими средствами им ранее не проводилось. В основную группу исследования не включали пациентов с другими видами нервных расстройств (генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое тревожное расстройство и др.). Контрольную группу составили 62 больных, которые были сопоставимы с основной по демографическим характеристикам и выраженности тревожных расстройств. Отбор пациентов осуществляли на основании данных анамнеза, результатов общего клинико-неврологического обследования, показателей шкал. Шкала Гамильтона (HDRS) предполагает оценку 14 субъективных и объективных симптомов. Каждый из них оценивается по степени выраженности в градациях от 1 до 5 баллов. Общий балл равен сумме всех баллов с возможным колебанием от 0 до 56. Суммарный балл от 0 до 7 означает отсутствие тревожного состояния, 8-19 - наличие симптомов тревоги, 20 и больше - тревожное состояние [1, 16]. Шкала тревоги Кови (Covy anxieti Scale) как дополнительная к шкале Гамильтона позволяет оценить состояние тревоги и ее тяжести на основании двух субъективных (жалобы, поведение) и одного объективного (соматические проявления) параметров. Каждый параметр оценивается по степени выраженности симптомов в градациях от 0 до 4. Средний общий балл может принимать значение от 1 до 12. Суммарный балл от 6 до 8 означает наличие тревожного состояния [13]. Анкета А. Вейна представляет собой унифицированный опросник для выявления признаков вегетативной дисфункции, которую пациенты оценивают в баллах. Сумма баллов > 15 оценивается как наличие признаков вегетативной дисфункции [3].

Больным основной группы назначали Стрезам в течение 30 дней по 50 мг 3 раза в сутки (150 мг) в сочетании с симптоматической терапией (витамины, вазоактивные средства) на протяжении месяца. Пациенты контрольной группы лечились в течение 30 дней вегетотропными препаратами (блокаторы альфа- и бета-адренорецепторов - анаприлин или пирроксан) в общепринятых дозах на фоне симптоматической терапии. Состояние больных в процессе лечения оценивалось ежедневно, анализ данных оценочных шкал проводили до и после курса терапии. При статистической обработке материала использовали двухуровневый t-тест Стьюдента для количественной переменной.

Результаты и их обсуждение

Анализ результатов клинико-неврологического и нейропсихологического статуса показал, что фоновое состояние тревоги по шкале Гамильтона у больных с паническими атаками соответствовало 26,3 ± 2,4 балла, у пациентов с соматоформной вегетативной дисфункцией и тревожно-невротическими расстройствами (неврастения), представленных в одной подгруппе, - 29,2 ± 3,0 балла. Полученные данные свидетельствуют о наличии у больных личностной тревожности. Тревожность их состояния подтверждалась также результатами психологического обследования больных с использованием шкалы Кови: средний суммарный клинический балл у них до лечения превышал шестибалльную градацию - 7,2 ± 0,8 и 7,8 ± 0,9 балла. Аналогичные показатели регистрировались и в группах контроля. Характерным и частым клиническим проявлением у больных с паническими и тревожно-невротическими расстройствами было наличие вегетативной дисфункции, о чем свидетельствовало достоверное увеличение фонового показателя теста Вейна (23,2 ± 2,0 и 24,3 ± 1,7 балла). Клинически синдром вегетативной дисфункции проявлялся эмоциональными расстройствами, немотивированной тревогой, раздражительностью, общей слабостью.

В результате проведенной терапии с использованием препарата Стрезам через 30 дней наблюдения отмечалось достоверное уменьшение параметров, определяющих по шкале Гамильтона уровень тревожности с нарушением адаптации: в группе больных с паническими расстройствами критерий эффективности составлял 50,2 % (р < 0,001), в группе сравнения - 21,8 % (р > 0,05); у больных с соматоформной вегетативной дисфункцией и тревожно-вегетативными расстройствами - 50,3 % (р < 0,001), в группе контроля - 28,7 % (р = 0,1). У больных, получавших Стрезам, более значительно уменьшались частота и выраженность панических атак по сравнению с пациентами, которым назначали альфа- и бета-адреноблокаторы. Интересен тот факт, что на фоне терапии препаратом Стрезам положительный терапевтический эффект наступал после 7-го дня лечения, и особенно на 14-й день наблюдения; в группе сравнения улучшение наступало в более поздние сроки - с 21-го дня и терапия не приводила к полному прекращению панических атак.

Позитивные результаты лечения нарушения адаптации, вызванного тревогой, с использованием препарата Стрезам подтверждают также данные нейропсихологического обследования с использованием шкалы Кови: у больных с паническими расстройствами уровень тревожности снизился на 43,1 % (р < 0,01), в контроле - на 19,1 % (р = 0,1); у пациентов с соматоформной вегетативной дисфункцией и тревожно-невротическими расстройствами - на 37,2 % (р < 0,05), в контрольной группе - на 13,9 %.

Применение препарата Стрезам не только уменьшало частоту вегетативных кризов, но и снижало симпатическую направленность вегетативных функций, о чем свидетельствовало достоверное снижение показателей теста А. Вейна: у больных с паническими расстройствами с 23,2 ± 2,0 до 18,1 ± 1,6 балла (р < 0,05), в контрольной группе они были недостоверными - с 24,4 ± 1,9 до 20,4 ± 1,9 балла (р > 0,05); у пациентов с вегетативной дисфункцией и тревожно-невротическими расстройствами соответственно с 24,3 ± 1,7 до 18,7 ± 1,9 балла (р < 0,05), в контрольной группе - с 23,8 ± 1,4 до 19,4 ± 2,2 балла (р > 0,05).

Таким образом, использование препарата Стрезам в лечении нарушения адаптации, вызванного тревогой, имеет большое значение для повышения эффективности терапии, социальной реабилитации больных.

Выводы

Проведенное клинико-психологическое исследование показало, что применение препарата Стрезам в лечении нарушений адаптации, вызванных паническими расстройствами, соматоформной вегетативной дисфункцией и тревожно-невротическими расстройствами, достоверно улучшало показатели общего состояния больных, что проявлялось снижением уровня тревоги, регрессом других субъективных расстройств, уменьшением выраженности симпатикотонии и связанных с ней тревожно-депрессивных расстройств, кардиоваскулярной и респираторной дисрегуляции.

Включение препарата Стрезам в программу терапии больных с невротическими расстройствами, проявляющимися паническими атаками, вегетативными кризами, тревожным состоянием и нарушением адаптации, приводит к регрессу панических пароксизмов, ослаблению проявлений вегетативных расстройств, способствует социальной адаптации пациентов.

Стрезам является эффективным средством реабилитации больных с нарушениями адаптации, вызванными соматовегетативными расстройствами, ситуативной и личностной тревожностью. Препарат безопасен, не вызывает привыкания и синдрома отмены.

Литература
1. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации / Под ред. А.Н. Белова, О.Н. Щепетова. - М.: Антидор, 2002. - 440 с.
2. Бурчинский С.Г. Стрезам (этифоксин) - новый подход к фармакотерапии тревожно-невротических расстройств // Новости медицины и фармации. - 2006. - № 10. - С. 7-8.
3. Вейн А.М. Вегетативные расстройства. - М.: МИА, 1998. - 749 с.
4. Вейн А.М., Дюкова Г.М. Панические атаки. Руководство для врачей. - М.: Эйдос Медиа, 2004. - 403 с.
5. Виничук С.М., Турчина Н.С., Виничук И.С. Применение альфа-адреноблокатора пирроксана при лечении вегетативных кризов у больных с мягкой формой артериальной гипертензии // Семейная медицина. - 2005. - № 2. - С. 86-89.
6. Громов Л.А., Дудко Е.Т. "Типичные" и "атипичные" транквилизаторы // Вісник фармакол. - 2003. - № 10. - С. 11-17.
7. Колюцкая Е.В. Современные подходы к психофармакотерапии тревожных расстройств // Международный неврологический журнал. - 2006. - № 4. - С. 141-142.
8. Куликов А.Ю., Овчинников Е.А., Поливанов В.А. Пожилой возраст: нежелательные последствия применения транквилизаторов и снотворных препаратов - производных бензодиазепинов // Клин. геронтология. - 2005. - № 9. - С. 38.
9. Нэмэт А., Агостон Г. Эффективность пароксетина в терапии пациентов с тревожными расстройствами // Український медичний часопис. - 2005. - № 6. - С. 30-34.
10. Смулевич А.Б. Тревожные депрессии // Новости медицины и фармации. - 2004. - № 6. - С. 8-9.
11. Хитров Н.К., Салтыков А.Б. Болезни цивилизации и нозологический принцип медицины с позиций общей патологии // Клин. мед. - 2003. - № 1. - С. 5-11.
12. Энн С.Д., Койл Дж.Т. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии. - М.: Медицинское информационное агентство: 2007. - 800 с.
13. Covi L., Lipman R. Symptomatie Volunteers in multicenter drug trials // Prog. Neuropsychopharmacol. - 1979. - № 3. - P. 521.
14. Eaton W.W., Dryman A. Panic and Phobia: Psychiatric Disorders in America. - New York: The Free Press, 1991. - P. 180-203.
15. Fejeregyhazi L. Szorongo es panikbetegek kezelese, gondozasa az altalanos orvosi gyakorlatban // Psychiat. Hung. - № 10. - P. 602.
16. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness // Brot. Isoc. Clin. Psychol. - 1967. - № 6. - P. 278-296.
17. James C. Частота ремиссий при терапии пароксетином у пациентов с тревожными расстройствами // Международный неврологический журнал. - 2006. - № 6. - С. 71-77.
18. Liebowitz M.R., Marshall R.D. Pharmacological Treatment of Social Phobia. - New York: Guilford Press. - 1995. - P. 366-386.
19. Micallef J., Soubrouillard C., Guet F. et al. A double blind parallel group placebo controlled comparison of sedative and mnesic effects of etifoxine and lorazepam in healthy subjects // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2001. - V. 15. - P. 209-216.
20. Murphy D.L. Aulakh Monamine Oxidase Inhibitors as Antidepressants: Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. New York, Raven Press - 1987. - P. 545-552.
21. Nguen N., Farka Е. Эффективность этифоксина в сравнении с лоразепамом при монотерапии у пациентов с тревожными расстройствами и нарушением адаптации. // Новости медицины и фармации. - 2006. - № 6. - С. 8-9.
22. Papp L.A., Klein D.F., Gorman J.M. Carbon dioxide hypersensitivity, hyperventilation and panic disorder // Amer. J. Psych. - 1993. - № 10. - P. 1149-1157.
23. Pollack M.H., Smoller J.W. The longitudinal course and outcome of panic disorder // Psych. Clin. New. Amer. - 1985. - № 18. - P. 785-801.
24. Rapin J.-P. Etifoxine: a new antianxiety agent // Act. Innov. Med. - 2000. - № 68. - P. 10-13.
25. Schlichter R., Rybalchenko V., Poisbeau P. et al. Modulation of GABAergic synaptic transmission by the nonbenzodiazepine anxiolytic etifoxine // Neuropharmacology. - 2000. - V. 39. - P. 1523-1535.
26. Servant D., Graziani P.L., Moyse D. et al. Treatment of adyustment disorder with anxiety: efficacy and tolerance of etifoxine ina double - blind controlled study // Encephale. - 1998. - V. 24. - P. 569-574.
27. Servant D. Лечение нарушения адаптации, вызванного страхом: эффективность и безопасность этифоксина в двойном слепом контролируемом исследовании // Новости медицины и фармации. - 2006. - № 11–12. - С. 15-16.
28. Verleye M., Pansari Y., Gillardin J. Effects of Etifoxine on ligand binding to GABA(A) receptors in rodents // Neurosci. Res. - 2002. - V. 44. - P. 167-172.