Альфа-адреноблокаторы в лечении когнитивных и сосудистых нарушений головного мозга

М.Ф. Иванова, С.К. Евтушенко, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака АМН Украины, г. Донецк

Цереброваскулярная патология занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности населения развитых стран. Распространенность инсультов и транзиторных ишемических атак составляет, по различным данным, от 500 до 800 на 100 тыс. населения, причем отмеченный показатель имеет четкую тенденцию к росту в последние годы [1, 2, 5]. В Украине регистрируется около 110-125 тыс. инсультов ежегодно, при этом показатели смертности от данной патологии превышают в 2,5 раза аналогичные показатели в странах Запада [2]. Существенное значение, особенно в пожилом и старческом возрасте, имеет хроническая цереброваскулярная недостаточность, приводящая к развитию когнитивных нарушений. В свою очередь, сосудистые и когнитивные нарушения существенно влияют на трудоспособность и социальную адаптацию.

Благодаря широкому спектру фармакологических эффектов на центральную и периферическую нервную систему для лечения сосудистых и когнитивных нарушений головного мозга используются препараты, принадлежащие к группе альфа-адреноблокаторов.

Напомним, что в адренергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством медиатора норадреналина. В пределах периферической иннервации норадреналин принимает участие в передаче импульсов с адренергических (симпатических) нервов на эффекторные клетки.

В ответ на нервные импульсы происходит высвобождение норадреналина в синаптическую щель и последующее взаимодействие его с адренорецепторами постсинаптической мембраны. Адренергические рецепторы находятся в ЦНС и на мембранах эффекторных клеток, иннервируемых постганглионарными симпатическими нервами [3].

Существующие в организме адренорецепторы обладают неодинаковой чувствительностью к химическим соединениям. Образование комплекса «лекарство - рецептор» с одними веществами вызывает повышение (возбуждение), с другими - снижение (ингибирование) активности иннервируемой ткани или органа. Для объяснения этих различий в реакциях разных тканей в 1948 году Ahlquist предложил теорию существования двух типов рецепторов: альфа и бета. Обычно стимуляция альфа-рецепторов вызывает эффекты возбуждения, а стимуляция бета-рецепторов сопровождается эффектами ингибирования, торможения. Хотя в целом альфа-рецепторы относятся к рецепторам возбуждающим, а бета-рецепторы - к рецепторам тормозного плана, из этого правила имеются определенные исключения. Так, в сердце, в миокарде превалирующие бета-адренорецепторы являются стимулирующими. Возбуждение бета-рецепторов сердца повышает скорость и силу сокращений миокарда, сопровождается повышением автоматизма и проводимости в AV-узле. В желудочно-кишечном тракте и альфа-, и бета-рецепторы являются ингибирующими. Их возбуждение вызывает релаксацию гладкой мускулатуры кишечника.

Препараты, обладающие способностью экранировать (закрывать) постсинаптические альфа-адренорецепторы от контакта с медиатором (норадреналин) или адреномиметиками, циркулирующими в крови (эндогенный адреналин, лекарственные средства), делят на селективные альфа-1-адреноблокаторы (альфузозин, празозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин и др.) и неселективные, блокирующие и альфа-1-, и альфа-2-адренорецепторы (фентоламин, троподифен, алкалоиды спорыньи и их производные, ницерголин, пророксан, бутироксан и др.). Препараты этой группы препятствуют прохождению сосудосуживающих импульсов через адренергические синапсы и вызывают за счет этого расширение артериол и прекапилляров [1, 3].

Альфа-адреноблокирующее средство ницерголин является синтетическим производным алкалоидов спорыньи (спорынья (лат. Claviceps) - род микроскопических грибков семейства спорыньевых (Clavicipitaceae) из отряда сумчатых (Hypocreales) грибов, паразитирующий на некоторых злаках, в том числе на ржи и пшенице) с присоединенным бромзамещенным остатком никотиновой кислоты (никотиновая кислота, или ниацин, витамин PP, витамин B3 - растворимый в воде витамин, участвующий во многих окислительных реакциях живых клеток). Оказывает вазодилатирующее (в т.ч. в отношении мозговых артерий) действие. Улучшает микроциркуляцию. Содержащийся остаток никотиновой кислоты оказывает прямое миотропное спазмолитическое действие на мышечную оболочку резистивных сосудов, повышает их проницаемость для глюкозы (нивелируя противоположный эффект эрголинового кольца), что наиболее ярко проявляется в отношении сосудов головного мозга и конечностей. Повышает мозговой, легочный и почечный кровоток. Снижает тонус центральных сосудов, повышает артериальный кровоток, увеличивает доставку кислорода и глюкозы. Улучшает кровоснабжение в конечностях, особенно при нарушениях периферического кровообращения, обусловленных функциональными артериопатиями. В терапевтических дозах не влияет на АД, у больных с артериальной гипертензией может вызывать постепенное умеренное снижение давления.

Ницерголин зарегистрирован в более чем 50 странах мира, применяется более 30 лет в терапии когнитивных, аффективных, поведенческих расстройств у пожилых людей [11]. На протяжении периода использования препарата возросла рациональность его назначения. Первоначально ницерголин рассматривали как вазоактивное вещество и назначали главным образом при цереброваскулярных расстройствах. Дальнейшие исследования показали, что фармакологический профиль ницерголина более комплексный, и препарат начали применять при различных формах деменции, включая болезнь Альцгеймера [8, 11].

Важными в действии ницерголина являются его изученные нейромедиаторные эффекты. Ницерголин влияет на холинергические процессы в мозге. Ослабление холинергической нейромедиации рассматривается в настоящее время как ведущее звено в развитии возрастных нарушений памяти, когнитивных функций, в патогенезе различных нейродегенеративных заболеваний головного мозга [1, 9].

Ницерголин повышает синтез ацетилхолина путем активации холинацетилтрансферазы, повышает высвобождение ацетилхолина из пресинаптических терминалей, уменьшает распад ацетилхолина путем ингибирования ацетилхолинэстеразы, нормализует содержание постсинаптических М-холинорецепторов в различных отделах ЦНС, стимулирует рецептор-эффекторные реакции путем активации фосфоинозитидного каскада [1, 10].

Ницерголин обладает прямым протекторным действием в отношении образования бета-амилоида - основного гистологического субстрата болезни Альцгеймера, активируя транслокацию фермента протеинкиназы С [6, 11].

Также ницерголин обладает разнообразными нейропротекторными свойствами: стимулирует обратный захват глутамата и препятствует развитию опосредованных глутаматом нейротоксических эффектов при гипоксии, оказывает антиапоптозное действие, проявляет антиоксидантные эффекты, стимулирует образование фактора роста нервов (нейротрофическое действие), способствующего сохранности холинергических нейронов, регулирует обмен кальция в нервной ткани [1, 11]. Еще один компонент ноотропного и вазотропного действия ницерголина - стимуляция мозгоспецифичной синтазы оксида азота [1]. По современным представлениям, оксид азота не только обладает вазорегулирующими свойствами в отношении сосудов головного мозга, но и вовлечен в обеспечение процессов обучения и памяти [11]. Препарат обладает антиагрегантным эффектом, ингибируя агрегацию тромбоцитов и эритроцитов и препятствуя таким образом развитию реакции тромбообразования.

Таким образом, фармакологический спектр действия ницерголина характеризуется наличием следующих эффектов:

• ноотропного;
• вазотропного;
• нейромедиаторного;
• нейропротекторного;
• метаболического;
• антиагрегантного [4].

Уникальность эффектов ницерголина является фундаментом его клинического применения, существенно расширившегося за последние годы.

Фармакодинамические свойства ницерголина основываются на его способности влиять на клеточный метаболизм - повышать утилизацию глюкозы и кислорода, увеличивать содержание АТФ, белков и синтез нуклеиновых кислот. Препарат улучшает мозговое кровообращение, обеспечивает защиту головного мозга от повреждения в условиях гипоксии и ишемии. Положительно влияет на нейронную передачу, увеличивая интенсивность обмена допамина и норадреналина, увеличивает уровень цАМФ [6].

Цифровой анализ данных ЭЭГ свидетельствует о положительном влиянии ницерголина на биоэлектрическую активность головного мозга и его адаптационные возможности. Ницерголин оказывает положительный эффект на когнитивную функцию, улучшает память, психомоторную активность, предотвращает аффективные нарушения и соматические дисфункции (повышенную утомляемость, анорексию, головокружение).

В суточной дозе 30-60 мг ницерголин способствует улучшению клинического состояния при синдроме деменции в течение 3-6-месячного периода наблюдения. Терапевтический эффект увеличивается постепенно и становится клинически значимым приблизительно после 3 мес. лечения. У пациентов с положительной реакцией на лечение ницерголином улучшение при синдроме деменции становится выраженным к 6-му мес. лечения [7].

Ницерголин быстро и почти полностью всасывается в пищеварительном тракте. Подвержен значительному эффекту первичного прохождения через печень. При приеме внутрь в дозе 70 мкг/кг концентрация в плазме крови составляет 100-200 нг/мл. Ницерголин способен связываться с альбумином плазмы крови; степень связывания с ним приблизительно в 4 раза ниже способности препарата связываться с гликопротеином. Процент связывания остается относительно постоянным при физиологических концентрациях протеина в плазме крови, даже когда концентрация ницерголина является повышенной (составляет 87 % при низких концентрациях ницерголина и 82 % - при высоких) [6]. Поскольку концентрация гликопротеина в плазме крови у пожилых пациентов при патологических состояниях, например при острых воспалительных процессах, злокачественных опухолях, или в случае стресса может повышаться, есть основания полагать, что эффективная концентрация активного ингредиента в этих условиях может быть сниженной. Ницерголин почти полностью метаболизируется путем гидролиза эфирной связи и N-деметилирования. Активные метаболиты, которые при этом образуются, конъюгируются с глюкуроновой кислотой.

Около 80 % метаболитов ницерголина экскретируется почками, 10 % - выводятся с калом. Период полувыведения ницерголина составляет 2,5 ч, период полувыведения основного метаболита 10-метокси-дигидролизергола (MDL) составляет 12-17 ч, а второго метаболита 1-метил-10-метокси-дигидролизергола (1-MMDL) - от 2 до 4 ч. Показаниями к назначению ницерголина являются: острая и хроническая недостаточность мозгового кровообращения (в том числе при атеросклерозе сосудов головного мозга, преходящих нарушениях мозгового кровообращения, тромбозах и эмболиях сосудов головного мозга); мигрень; синдром Рейно; артериальная гипертензия (в качестве вспомогательного средства); используется в качестве поддерживающего средства для лиц пожилого возраста при цереброорганическом психосиндроме с такими основными признаками: снижение концентрации внимания, ослабление памяти, дезориентация, нарушения сна, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, сосудистая и смешанная деменция.

Пациентам с нарушенной функцией почек (уровень креатинина в сыворотке крови выше 200 мг/мл) дозу необходимо снизить. Поскольку терапевтический эффект нарастает постепенно, рекомендуется принимать препарат в течение длительного времени (не меньше 3 месяцев), однако не реже чем через каждые 6 мес. следует оценивать необходимость дальнейшего лечения препаратом.

Противопоказанием к назначению Ницериума® являются повышенная чувствительность к ницерголину, алкалоидам спорыньи или другим компонентам препарата; перенесенный инфаркт миокарда; кровотечения; риск развития коллапса; ортостатические реакции; одновременное лечение адреномиметиками; период беременности и кормления грудью, детский возраст.

Побочные эффекты ницерголина весьма ограничены, как правило, слабо или умеренно выражены и в основном связаны с его адреноблокирующими свойствами: гипотензия, головокружение, ощущение жара и приливов крови к лицу; возможны нарушения сна и желудочно-кишечные расстройства (устраняются приемом препарата во время еды). В большинстве случаев описанные эффекты либо проходят спонтанно, либо после уменьшения дозы препарата и не требуют его отмены во время курса лечения.

Поскольку ницерголин угнетает агрегацию тромбоцитов и уменьшает вязкость крови, во время приема препарата следует чаще контролировать параметры коагулограммы при одновременном применении с другими препаратами, влияющими на свертывание крови. Ницерголин может усиливать действие гипотензивных препаратов.

Ницерголин является действующим веществом лекарственного препарата Ницериум® производства Salutas Pharma GmbH - предприятия компании Hexal AG; Rotterdorf Pharma GmbH для Hexal AG, Германия. На сегодняшний день в Украине зарегистрировано два вида таблетированной формы препарата: таблетки, покрытые сахарной оболочкой, по 5 мг, в упаковке 50 табл. (регистрационное свидетельство № UA/0477/02/01 от 20.07.2006 до 20.07.2011), таблетки, покрытые сахарной оболочкой, по 10 мг, в упаковке 50 табл. (регистрационное свидетельство № UA/0477/02/02 от 20.07.2006 до 20.07.2011), и капсулы Ницериум® 30 Уно по 30 мг, в упаковке 30 капсул (регистрационное свидетельство № UA/0477/01/01 от 19.01.2004 до 19.01.2009). При приеме внутрь таблетки и капсулы следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости (например, водой), до еды. Обычная суточная доза составляет 20-30 мг ницерголина, препарат можно принимать однократно или разделить на несколько дневных приемов. Если при применении этой дозы желаемый терапевтический эффект не достигается, суточную дозу можно повысить до 60 мг ницерголина. После заметного улучшения состояния больного возможно снижение дозы препарата.

В заключение следует отметить, что на сегодняшний день актуальным остается вопрос эффективного лечения сосудистых и когнитивных нарушений головного мозга. В этой связи, благодаря широкому спектру фармакологических эффектов, альфа-адреноблокирующее средство ницерголин позволяет оптимизировать стратегию и тактику лечения пациентов с данной патологией.

Литература
1. Бурчинский С.Г. Вазотропная фармакотерапия: новые аспекты // Журн. практ. лікаря. - 2001. - № 6. - С. 57-60.
2. Віничук С.М. Мозковий інсульт. - К., 1998. - 52 с.
3. Елагин Р.И. Адренергические средства. Альфа-адреноблокаторы // Consilium Provisorum. - 2003. - № 7. - С. 39-43.
4. Ищенко М.М., Шкробот С.И. Влияние ницерголина на системную и церебральную гемодинамику у больных с дисциркуляторной энцефалопатией и атеросклеротическим поражением крупных церебральных сосудов // Лікарська справа. - 1992. - № 10. - С. 100-102.
5. Кистлер Дж.Ф., Роппер А.-Х., Мартин Дж.Б. Сосудистые заболевания головного мозга // Внутренние болезни. Кн. 10. - М.: Медицина, 1997. - С. 44-106.
6. Bellotti V., Januzzo M.G., Moro E. et al. Plasma pharmacokinetics of nicergoline metabolites in healthy volunteers // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1989. - Vol. 36 (Suppl.). - Р. 150.
7. Bes A., Orgogozo J.M., Poncet M. et al. A 24-month, double-blind, placebo- controlled pilot study of the efficacy and safety of nicergoline 60 mg per day in eldery hypertensive patients with leucoaraiosis // Eur. J. Neurol. - 1999. - Vol. 6(3). - P. 313-322.
8. Fioravanti M., Flicker L. Efficacy of nicergoline in dementia and other age-associated forms of cognitive impairment (Cochrane Review) // The Cochrane Library, Issue 2. - Oxford: Update Software, 2002.
9. Hock C. Biochemical aspects of dementia // Dialogues Clin. Neurosci. - 2003. - Vol. 5. - P. 27-34.
10. Ogawa N., Asanuma M., Hirata H. et al. Cholinergic deficits in aged rat brain are corrected with nicergoline // Arch. Gerontol. Geriatr. - 1993. - Vol. 16. - P. 103-110.
11. Winblad B., Carfagna N., Bonura L. et al. Nicergoline in dementia. A review of its pharmacological properties and therapeutical potential // CNS Drugs. - 2000. - Vol. 14. - P. 267-287.