Лечение диабетической нейропатии

О.Р. Галиева, П.Х. Джанашия, Е.Ю. Мирина, Российский государственный медицинский университет, г. Москва

Полинейропатия - клиническое состояние, обусловленное дистрофически-дегенеративными изменениями в строении и соответствующими нарушениями функции периферических соматических (чувствительных и двигательных) и вегетативных нейронов, возникающими на фоне различных соматических заболеваний, наиболее часто при сахарном диабете (СД). Диабетическая периферическая нейропатия (ДПН) - это наличие симптомов и/или признаков нарушения функции периферического нерва у больных сахарным диабетом после исключения других причин (Международное руководство по амбулаторному ведению диабетической периферической нейропатии, 1995).

Распространенность ДПН варьирует в зависимости от диагностических критериев, используемых в различных популяционных исследованиях. Так, частота нейропатии, определяемой на основании симптомов, составляет около 25 %, а при проведении электромиографического исследования обнаруживается практически у 100 % больных сахарным диабетом. Анализ эпидемиологических исследований позволяет предположить, что частота выявляемой при клиническом обследовании периферической нейропатии составляет около 50 % [8, 9].

Сравнительно редко поражения нервной системы наблюдаются у детей с СД, но с возрастом они встречаются все чаще, а при длительности заболевания более 5-7 лет клинические или субклинические проявления диабетической нейропатии обнаруживаются у каждого пациента. Среди больных с диабетической нейропатией существенно преобладают мужчины, что принято связывать с фактором злоупотребления алкоголем. Проблема сочетания алкогольного и диабетического поражения нервной системы достаточно актуальна, поскольку употребление спиртных напитков вызывает у больного диабетом временное улучшение самочувствия в связи с развитием транзиторной гиперинсулинемии, что нередко становится причиной регулярной алкоголизации, а впоследствии - достаточно быстрого развития клинической картины хронического алкоголизма (В.Я. Неретин и др., 1996).

По мнению P.J. Oates (1997), основными факторами риска развития нейропатии среди больных СД 1-го типа являются уровень гипергликемии, длительность заболевания, возраст пациента. У больных СД 2-го типа важное значение имеют такие факторы, как артериальная гипертензия и нарушение обмена липидов. По данным многоцентровых контролируемых исследований DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) и UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), частота выявления ДПН - 1-2 % при впервые выявленном СД 1-го типа и 14-20 % - при впервые выявленном СД 2-го типа.

Как это ни парадоксально, но периферические нейропатии, в первую очередь дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия, в гораздо большей степени, чем центральная нейропатия, угрожают качеству жизни и самой жизни больных. Известно, что наличие кардиальной вегетативной (автономной) периферической недостаточности, входящей в комплекс синдромов диабетической полинейропатии, на 50 % ухудшает прогноз в отношении продолжительности жизни больных СД.

Формирование синдрома диабетической стопы (СДС) чревато последующими ампутациями конечностей, а болевой синдром у каждого пятого больного с СД резко ухудшает качество жизни, особенно если проявляется аллодинией (появлением боли в ответ на неболевые стимулы). Установлено, что от 40 до 70 % всех нетравматических ампутаций происходит у больных СД, поэтому крайне важно вовремя диагностировать и принять соответствующие меры профилактики и лечения.

Существует мнение, что те или иные нарушения деятельности нервной системы имеют место у каждого больного сахарным диабетом, поэтому корректнее трактовать эти изменения не как осложнения, а как неврологические проявления заболевания.

Патофизиология и патогенез

Большинство периферических нервов являются смешанными и содержат двигательные, чувствительные и автономные волокна. Поэтому симптомокомплекс поражения нерва складывается из двигательных, чувствительных и автономных расстройств. Выделяют несколько типов волокон в зависимости от диаметра и характеристики проводимых импульсов [11].

Каждый аксон либо покрыт оболочкой шванновской клетки - в этом случае волокно называется немиелинизированным, либо окружен концентрически лежащими мембранами шванновских клеток - в этом случае волокно называется миелинизированным. Нерв содержит как миелинизированные, так и немиелинизированные волокна. Только немиелинизированные волокна содержат автономные эфферентные и часть чувствительных афферентных волокон.

Толстые миелинизированные волокна проводят вибрацию и проприоцепцию. Тонкие миелинизированные и немиелинизированные волокна ответственны за проведение боли, прикосновения, температуры. Основной функцией нервного волокна является проведение импульса.

Патогенез периферической нейропатии гетерогенен и мультифакторен. В основе лежит прогрессивная потеря миелинизированных волокон - сегментная демиелинизация и аксональная дегенерация, и как следствие - замедление проведения нервного импульса.

Ключевую роль в патогенезе нейропатии играет хроническая гипергликемия. Исследование DCCT доказало, что именно гипергликемия ответственна за развитие диабетической нейропатии [10]. Глюкоза является основным субстратом энергетического метаболизма нервной ткани, причем ее поступление происходит путем диффузии и не регулируется инсулином. Вследствие этого одним из звеньев патогенеза является глюкозотоксичный эффект гипергликемии.

Другими причинами развития ДПН являются:

• микроангиопатия (изменение мелких сосудов, в том числе и vasa nervorum) за счет накопления недоокисленных продуктов в сосудистой стенке, активизации процессов перекисного окисления липидов с увеличением образования свободных радикалов, подавления синтеза простациклина, обладающего антиагрегантным и сосудорасширяющим действием;
• гипоксия нервов, развитие которой во многом определяет прогрессирование микроангиопатии. Также причиной возникновения эндоневральной гипоксии при ДПН является снижение гибкости эритроцитов, увеличение вязкости крови, увеличение эндоневрального давления и образование микротромбов с развитием эндоневрального отека;
• метаболические сдвиги: избыток глюкозы превращается при помощи альдозоредуктазы во фруктозу и сорбитол - образуется так называемый полиоловый шунт; накопление этих веществ в нервных клетках вызывает их повреждение;
• гликирование белков. Гликирование - это реакция конденсации между альдегидной группой (глюкоза, фруктоза и др.) и аминогруппой (наиболее часто лизина). При ДПН происходит процесс гликирования миелина, вследствие чего возникает демиелинизация и нарушение проводимости нервных волокон, в частности миелина;
• окислительный стресс - дисбаланс прооксидантов и антиоксидантов в пользу первых, что ведет к снижению эндоневрального кровотока и развитию ишемии нерва;
• дефицит эндотелиального релаксирующего фактора - оксид азота (NO) является потенциальным вазодилататором. Снижение его образования приводит к вазоконстрикции, ишемии и замедлению скорости проведения нервного импульса;
• дефицит α-липоевой кислоты, обладающей мощным антиоксидантным эффектом. α-липоевая кислота повышает биодоступность глюкозы в инсулинозависимых и инсулинонезависимых тканях, увеличивая поглощение глюкозы периферическими нервами до нормального уровня, а также способствует возрастанию эндоневральных запасов глюкозы, что благоприятно сказывается на восстановлении энергетического метаболизма нервов, и др.

Классификация (формулировка диагноза) диабетической полинейропатии [6]:

Поражение центральной нервной системы:

• энцефалопатия;
• миелопатия.

Поражение периферической нервной системы:

• диабетическая полинейропатия:
  • сенсорная форма (симметричная, несимметричная) - ночные судороги икроножных мышц, покалывание, жжение, зябкость ног, онемение, ощущение ползанья мурашек;
  • моторная форма (симметричная, несимметричная) - слабость, атрофия мышц нижних конечностей;
  • сенсомоторная форма (симметричная, несимметричная);
• диабетическая мононейропатия (изолированное поражение проводящих путей черепных или спинномозговых нервов);
• автономная (вегетативная) нейропатия:
  • кардиоваскулярная форма - головокружение при изменении положения тела, ортостатическая гипотензия > 30 мм рт.ст.;
  • гастроинтестинальная форма - чувство переполнения желудка, рвота съеденной накануне пищей;
  • урогенитальная форма - дизурия, импотенция;
  • бессимптомная гипогликемия и др.

Следствием ДПН является синдром диабетической стопы - инфекция, язва и/или деструкция глубоких тканей, связанная с неврологическими нарушениями и снижением магистрального кровотока в артериях нижних конечностей различной степени тяжести (на основе определения ВОЗ).

Синдром диабетической стопы объединяет патологические изменения периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла, представляющие непосредственную угрозу развития язвенно-некротических процессов и гангрены стопы [1, 6].

Факторы риска развития СДС:

• диабетическая полинейропатия;
• поражение периферических кровеносных сосудов любого генеза;
• деформация стоп любого генеза;
• диабетическая нефропатия, особенно ХПН;
• значительное снижение зрения, слепота;
• одиночное проживание пациента;
• злоупотребление алкоголем;
• курение.

В зависимости от преобладания того или иного патогенетического звена в развитии язвенного дефекта конечности у больного СД выделяют три основных формы СДС:

• нейропатическую;
• ишемическую;
• нейроишемическую (смешанную).

Лечение диабетической нейропатии

Диагностика и лечение диабетической полинейропатии представляют собой проблему во врачебной практике, которую часто недооценивают.

Чтобы исключить развитие необратимых структурных повреждений из-за слишком позднего начала лечения, необходимо раннее распознавание - то есть ранний повторный контроль лиц, страдающих сахарным диабетом, и, по возможности, самая ранняя постановка диагноза ДПН.

Учитывая роль гипергликемии в патогенезе ДПН, достижение нормогликемии является основным направлением в профилактике ДПН. Поддержание нормогликемии в течение длительного времени у больных с выраженными проявлениями ДПН приводит к задержке прогрессирования повреждения периферических нервов, но не способствует быстрой ликвидации ее проявлений. Важно отметить, что при нормализации уровня гликемии у пациентов может усиливаться неврологическая симптоматика (или появляться, если таковая отсутствовала ранее). Это может быть связано с обратным развитием тех изменений, которые произошли в нервных волокнах. Ухудшение носит преходящий характер и нивелируется в течение нескольких недель или месяцев при условии поддержания близкого к нормальному уровня гликемии [2].

Однако только достижение нормогликемии не способно быстро ликвидировать клинические проявления ДПН, снижающие качество жизни пациентов. В связи с этим требуется дополнительное патогенетическое и симптоматическое лечение, особенно для снятия болевого синдрома.

В настоящее время тиоктовая (α-липоевая) кислота, в частности Тиогамма®, содержащая безопасную для пациентов меглюминовую соль, является наиболее эффективным средством в лечении периферической полинейропатии, что подтвердили широкомасштабные многоцентровые многолетние исследования, такие как ALADIN Study (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) [7]. Также эффективность Тиогаммы® при ДПН была убедительно продемонстрирована во многих клинических исследованиях, из которых в качестве наиболее типичного можно привести работу, выполненную коллективом авторов из Софийского медицинского университета под руководством Т. Танковой (2000 г.). Открытое плацебо-контролируемое исследование выполнялось на рандомизированных группах больных. Лечение Тиогаммой® проводилось по обычной схеме: после внутривенных инфузий препарат назначался внутрь. Использовалась постоянная доза 600 мг в сутки; внутривенное введение осуществлялось в течение 10 дней, прием внутрь - 50 дней.

Существенный клинический эффект отмечался уже после первых 10 дней терапии. Так, в отличие от контрольной группы у пациентов, получавших Тиогамму®, на 40 % снизилась интенсивность спонтанных болевых ощущений в ногах, оцениваемая в баллах по визуальной аналоговой шкале и опроснику боли McGill; примерно на 35 % возросла вибрационная чувствительность, существенно сниженная до лечения, определявшаяся в различных зонах. К концу курса терапии эта динамика была еще заметнее: интенсивность болей снизилась более чем в 4 раза, а вибрационная чувствительность возросла в 1,6-2,2 раза. За это время число больных с сохранной тактильной чувствительностью и способностью распознавать холод и тепло увеличилось в 3 и 4 раза соответственно.

Столь же наглядна и динамика показателей, характеризующих тяжесть поражения вегетативной нервной системы: за 60 дней терапии проявления вегетативной нейропатии сократились на 40 % и в 2,5 раза уменьшилось снижение систолического артериального давления при ортостатической пробе. Эта динамика свидетельствует об оптимизации функции вегетативной нервной системы. Изменения индекса Вальсальвы и показателей теста с глубоким дыханием имели аналогичный характер.

За последние годы в нашей стране также была выполнена серия работ по изучению клинической эффективности Тиогаммы® при диабетической полинейропатии (А.С. Аметов с соавт., 1999; Ф.Е. Горбачев с соавт., 2000; И.И. Дедов с соавт., 1999; И.М. Кахновский с соавт., 1999). В них использовались те же дозы, но несколько иной режим назначения препарата: внутривенные инфузии и прием внутрь продолжались соответственно по 3 недели. Общая продолжительность курса составила в связи с этим 42 дня. Данные, полученные в отечественных исследованиях, коррелировали с данными Софийского медицинского университета. При сравнении скорости нарастания положительной динамики в обоих исследованиях лучшие данные были получены у тех групп больных, которые после внутривенной терапии получали более длительный курс Тиогаммы® в таблетках. Это позволяет сделать заключение, что при удлинении сроков пероральной терапии Тиогаммой® нарастает выраженность положительной динамики.

Тиоктовая кислота, накапливаясь в нервных волокнах:

• снижает содержание свободных радикалов;
• увеличивает эндоневральный кровоток;
• нормализует содержание NO, регулятора расслабления сосудистой стенки (если его много, как при СД, то он начинает действовать как свободный радикал);
• улучшает эндотелиальную функцию;
• снижает уровень общего холестерина, увеличивает уровень антиатерогенной фракции липопротеидов высокой плотности.

Другими показаниями для назначения тиоктовой кислоты являются: метаболическая, токсическая (экзогенная и эндогенная) полинейропатия; хронический вирусный гепатит, цирроз печени, отравление гепатотропными ядами; атеросклероз, гипертония, стенокардия.

Еще одним препаратом, оказывающим прямое воздействие на поврежденную нервную ткань, являются витамины группы В. Учитывая нейротропное действие витаминов В1 (тиамин), В6 (пиридоксин), назначение их пациентам с сахарным диабетом обязательно. Эти витамины обладают множеством разнообразных метаболических и клинических эффектов, но их объединяет высокая значимость для нормального функционирования нервной ткани.

Тиамин (витамин В1) необходим для нормального углеводного, аминокислотного и белкового обмена, в частности, в нервной ткани. Также тиамин является модулятором нейромышечной передачи. Он связывается с изолированными M-холинорецепторами, а нейротрансмиссия нарушается антагонистом тиамина пиритиамином (Goodman & Gilman, 1985). В связи с этим такие симптомы, как периферические невриты, сенсорные нарушения с гипере- и гипестезией, депрессии, потеря памяти, являются признаками дефицита тиамина, усугубляющегося на фоне сахарного диабета. Однако терапевтические дозы тиамина превышают «обычные» в 100-1000 раз, и поскольку тиамин является водорастворимым витамином, достичь его высоких концентраций в клетке практически невозможно.

В настоящее время доказано, что при пероральном применении уникального соединения тиамина - бенфотиамина у пациентов имеет место значительно лучшая переносимость и более высокая эффективность по сравнению с обычными водорастворимыми формами тиамина. Бенфотиамин является жирорастворимым дериватом тиамина, и единственный препарат, в котором он содержится, - Мильгамма® драже. Бенфотиамин практически не имеет побочных эффектов. Ему присуща гораздо большая биодоступность по сравнению с тиамином (всасывание обычного тиамина составляет не более 5 % от принятой дозы) [5].

Пиридоксин (витамин В6) служит кофактором более чем 100 ферментов, влияет на структуру и функцию нервной ткани, в первую очередь регулирует метаболизм аминокислот, что обеспечивает нормализацию белкового обмена и препятствует накоплению избыточных количеств нейротропного яда - аммиака. Многообразие эффектов пиридоксина позволяет широко применять его в клинической практике.

На последнем конгрессе Европейской ассоциации по исследованию диабета (EASD) в Мюнхене в 2004 году была подчеркнута огромная роль бенфотиамина в лечении и профилактике диабетической полинейропатии. Огромный интерес вызвали данные последних экспериментальных работ, показывающих эффективность бенфотиамина в предотвращении развития диабетической ретинопатии. Так, число ацеллюлярных капилляров в глазу, принятое за единицу измерения пораженности эндотелия вследствие повышения уровня сахара, на фоне применения бенфотиамина в течение 36 недель достигло числа наблюдаемых у здоровых животных, тогда как в предшествующих случаях имело место массированное разрушение перицитов и формирование ретинопатий. Как показывают данные профессора Нью-Йоркского медицинского колледжа А. Эйнштейна, доктора М. Браунли, бенфотиамин повышает активность транскетолазы - ключевого фермента, инактивирующего промежуточные продукты обмена веществ, оказывающие неблагоприятное воздействие на клетки и органы. В присутствии бенфотиамина активность транскетолазы повышается на 400 %, тогда как в присутствии тиамина - лишь на 20 %. Эти сведения позволили профессору П. Кемплеру (Венгрия) предложить новый термин, объясняющий механизм действия: бенфотиамин - активатор транскетолазы.

Применение бенфотиамина позволило на 80 % уменьшить частоту встречаемости микроальбуминурии и протеинурии. Обнадеживающие результаты, показывающие возможную роль бенфотиамина в предотвращении развития инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом, были обнародованы профессором Шельвяйк (Нидерланды). Так, накопление протеин-N-карбоксиметиллизина (одного из самых сильных индукторов сосудистого стресса, накапливающегося в артериях и артериолах сердечной ткани) у животных с экспериментально вызванным диабетом возрастает в 3,5 раза, тогда как у получавших бенфотиамин в качестве ингибитора конечных продуктов гликирования даже не было никаких тенденций к развитию осложнений.

Таким образом, учитывая патогенез развития диабетической полинейропатии, результаты последних исследований и тот факт, что почти у 100 % пациентов при постановке диагноза сахарного диабета уже можно выявить нарушения периферической и/или соматической иннервации, препарат, содержащий бенфотиамин (Мильгамма® драже), становится средством первого выбора не только в лечении, но и в профилактике развития нейропатии, а также диабетической ретино- и нефропатии.

Наиболее оптимальной является апробированная схема трехступенчатой терапии диабетической полинейропатии, предложенная К. Райнерсом и Г. Заксе в 2002 году:

• высокие дозы бенфотиамина в комбинации с пиридоксином (Мильгамма® драже) по 1 драже 3 раза в сутки в течение 2-4 недель. Затем прием Мильгаммы® драже продолжают по 1-2 драже ежедневно;
• при неэффективности первой ступени к терапии добавляется Тиогамма® ежедневно по 600 мг инфузионно в течение 2 недель;
• при тяжелых формах необходим прием Мильгаммы® драже (по 1 драже 3 раза в день) в сочетании с парентеральным введением Тиогаммы® по 600-1200 мг в сутки. Терапию проводить не менее 2-4 недель.

Наряду с Тиогаммой® и Мильгаммой® драже для симптоматической болеутоляющей терапии используются также мази с капсаицином, габапентин (препарат Габагамма®).

При развитии синдрома диабетической стопы к терапии подключают антибиотики широкого спектра действия, реологические растворы, дезагреганты, антикоагулянты [1, 3].

Обязательным условием правильного ведения пациентов с язвенными дефектами стоп является правильная обработка ран: удаление гиперкератоза, очищение раны от струпа; рану вести открытой, создавая оптимальный отток экссудата из нее; рана должна быть влажной; избегать травматических перевязок; промывание раны растворами, нетоксичными для грануляционной ткани. Нельзя использовать йод, спирт, марганцовку.

Не менее важной, чем все проводимые ранее мероприятия, является разгрузка пораженной конечности (постельный режим на 2 недели, в дальнейшем - ношение ортопедической обуви).

Таким образом, успех профилактики и лечения диабетической полинейропатии заключается в своевременности выявления этого осложнения и в комплексном подходе, включающем нормализацию уровня гликемии и назначение препаратов, воздействующих на патогенетические механизмы развития ДПН, такие как препарат бенфотиамина (Мильгамма® драже) и тиоктовой кислоты (Тиогамма®).

Литература
1. Анциферов М.Б., Токмакова А.Ю., Галстян Г.Р., Удовиченко О.В. Синдром диабетической стопы. - 2002.
2. Галстян Г.Р. Диабетическая полинейропатия. - 2000.
3. Гурьева И.В. Профилактика, лечение, медико-социальная реабилитация и организация медико-социальной помощи больным с синдромом диабетической стопы: Дис... д-ра мед. наук. - М., 2001.
4. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. - 2000. - С. 175-178.
5. Лечение бенфотиамином. Мильгамма. Научный обзор. - Верваг Фарма ГмбХ и Ко., 2004.
6. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. - М., 2003.
7. Терапия альфа-липоевой кислотой. Тиогамма. Научный обзор. - Верваг Фарма ГмбХ и Ко., 2003.
8. Dyck P.J., Karnes J.L., O’Brien P.C. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity // Neurology. - 1992. - 42. - 1164-1170.
9. Dyck P.J., Litchy W.J., Lehman N.A., Nokanson J.L. et al. Variables influences neuropathic endpoints. The Rochester Diabetic Neuropathy Study of Heaithy Subjects // Neurology. - 1995. - 45. - 1115-1121.
10. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of Diabetes on the development and progression og long-term complication in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. - 70. - 1009-1018.
11. Ziegler D. Diagnosis and Management of Diabetic Peripheral Neuropahty // Diabetic Medicine. - 1996. - 13. - P. 34-38.