Застосування препарату Прамістар у хворих похилого віку з синдромом помірних когнітивних порушень судинного генезу

Н.Ю. Бачинська, О.В. Демченко, К.М. Полєтаєва, В.О. Холін, А.А. Шулькевич, Інститут геронтології АМН України, м. Київ

Одним із напрямків сучасної неврології, що найбільш активно розвиваються, є проблема когнітивних порушень. Цей цілком закономірний інтерес до даної патології викликаний тим незаперечним фактом, що більшість неврологічних захворювань супроводжуються зниженням когнітивних функцій. До когнітивних зараховують найбільш складні інтегративні функції головного мозку, що є необхідними для здійснення процесів пізнання світу: сприйняття, аналіз, обробка, зберігання й передача інформації [1, 14, 16].

Похилий вік є значним фактором ризику розвитку когнітивних порушень нейродегенеративного, судинного та змішаного генезу. Спектр когнітивних порушень у похилому віці може бути представлений різними за етіологією легкими, помірними та тяжкими когнітивними розладами. В останні роки велику увагу приділено синдрому помірних когнітивних порушень (ПКП), що діагностично визначається як синдром із помірними ознаками погіршення пам’яті та/або загальним когнітивним зниженням за відсутності даних про наявність синдрому деменції [2, 7, 16]. Синдром ПКП розглядається як проміжний стан між віковими змінами центральної нервової системи і клінічною деменцією.

На особливу увагу заслуговує проблема когнітивних порушень, пов’язаних із дисциркуляторною енцефалопатією, що розвивається на фоні артеріальної гіпертензії (ГДЕ). У пацієнтів із цереброваскулярною патологією внаслідок гострої та хронічної ішемії головного мозку формуються функціональні та структурні пошкодження нервової тканини [11, 13].

Когнітивні порушення цереброваскулярного генезу у випадку своєчасної діагностики й адекватного патогенетичного лікування основного захворювання можуть бути значно чи частково компенсовані [6, 11, 13, 17].

Синдром помірних когнітивних порушень судинного генезу [13, 17, 20-22] розглядається, за даними ряду авторів, як один із найбільш частих варіантів. В анамнезі хворих із судинним синдромом ПКП виявляють ознаки цереброваскулярного захворювання [16].

Протягом останніх двох десятиліть у розвинутих країнах світу спостерігається значне зростання кількості досліджень, спрямованих на пошук фармакологічного лікування когнітивних порушень різного ступеня тяжкості. Цьому значною мірою сприяє швидкий темп розвитку знань в області біохімії мозку, генетики й молекулярної біології.

Ноотропні засоби регулюють вищі розумові процеси людини, зокрема когнітивні функції, здатність до навчання шляхом модуляції швидкості запам’ятовування й тривалості зберігання отриманої інформації. Крім того, вони змінюють здібність людини покращувати відтворення уже наявної, тобто збереженої інформації [3, 5, 19].

Прамістар (прамірацетам) - ноотропний препарат із групи рацетамових похідних, що впливає на холінергічну систему мозку, збільшує синтез оксиду азоту, підвищує рівень нейропептидів вазопресину та кортикостерону в плазмі крові, посилює адренергічну нейромедіацію. Переважний вплив Прамістару саме на нейрони гіпокампу - основного елементу переробки інформації в ЦНС - дозволяє говорити про цілеспрямований вплив даного ноотропу на тонкі процеси різноманітних типів пам’яті. За його допомогою здійснюються процеси біосинтезу нейропептидів, що відіграють важливу роль у здійсненні процесів навчання та пам’яті [15, 19].

Метою проведеного нами дослідження було вивчити вплив монотерапії препаратом Прамістар на стан когнітивних функцій у хворих похилого віку з синдромом ПКП судинного генезу. Терапія проводилась препаратом Прамістар (прамірацетам) перорально в дозі 1200 мг на добу протягом 1 місяця.

Матеріал та методи дослідження

Обстежено 25 хворих на ГДЕ з синдромом ПКП до та після лікування препаратом Прамістар. Діагноз ГДЕ встановлювали на основі класифікації, запропонованої Е.В. Шмідтом [12]. Наявність синдрому ПКП визначали на основі прийнятих критеріїв [2, 7, 16, 21].

Ефективність та безпечність терапії оцінювали на основі загальноклінічного обстеження, що включало тест оцінки скарг хворого, дослідження неврологічного статусу, експериментально-психологічні тести, нейрофізіологічне обстеження - комп’ютерна електроенцефалографія (ЕЕГ), когнітивні викликані потенціали (Р300), електрокардіографію (ЕКГ), лабораторні тести (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічний аналіз крові).

Для оцінки когнітивних порушень використовували тест MMSE (Mini Mental State Examination - міні-тест ментального обстеження), який складається з ряду субтестів, що дозволяють швидко й ефективно оцінити орієнтування в часі, місці, сприйняття, увагу, стан короткотривалої та довготривалої пам’яті, функцію мови, гнозису та праксису. Сума балів за субтестами складає загальний бал MMSE [18].

З метою більш глибокого вивчення когнітивного статусу використовувались наступні методики: дослідження розумової працездатності за таблицями Шульте, проба на запам’ятовування 8 чисел і 10 слів, тест кодування [4, 10] та шкалу пам’яті Векслера, переглянуту.

Шкала пам’яті Векслера, переглянута - WMS-R (Wechsler Memory Scale - Revised) складається з серії методик, що дають можливість оцінити основні показники мнестичної діяльності [23].

Вираженість емоційних порушень оцінювалась за допомогою шкали тривожності Спілбергера - Ханіна [10] і геріатричної шкали депресії - GDS (Geriatric Depression Scale) [24].

Для оцінки біоелектричної активності головного мозку була використана система комп’ютерної електроенцефалографії NeuroCom "ХАІ-Медика", призначена для реєстрації, аналізу й інтерпретації ЕЕГ, і когнітивні викликані потенціали (КВП). Спектральний аналіз ЕЕГ за алгоритмом швидкого перетворення Фур’є проводили в 19 відведеннях із визначенням відносної потужності основних ритмів ЕЕГ та середньозваженої частоти в діапазоні 1,5-45 Гц. Аналіз був проведений із усередненням по 9-10 епохам. Розмір епохи складав 8 секунд. Відносна потужність основних складових спектру наведена у відсотках від загальної потужності спектру для кожного відведення. Середньозважена частота (центр важкості спектру) визначалась з урахуванням вагового внеску кожної частотної складової діапазону частот, що аналізується [8].

Методика реєстрації Р300 (КВП) проводилась у парадигмі випадково виникаючої події на апаратно-програмному комплексі NeuroCom ("ХАІ-Медика"). Реєстрацію проводили з електродів центральних відведень С3 та С4 щодо референтних електродів А1 та А2 на мочках вух. Як стимули були використані два звукові тони: цільовий (2000 Гц, з вірогідністю появи 20 %) та незначущий (1000 Гц, з вірогідністю появи 80 %). Тривалість стимулів становила 50 мс, інтенсивність - 80 дБ, епоха аналізу - 1000 мс. Пацієнти перед реєстрацією інструктувалися щодо рахування кількості цільових стимулів [8].

Всі нижченаведені дані відображають результати власних досліджень. Для кожного з отриманих результатів наводиться значення середнього і його похибки (M ± m), вірогідність змін за критерієм Стьюдента для парних вибірок. Обробка отриманих даних проводилась за допомогою програми Statistica 6.

Результати та їх обговорення

Середній вік в обстежуваній групі хворих становив 71,4 ± 1,2 року. Тривалість гіпертонічної хвороби в цілому по групі склала 11,7 ± 2,3 року. Середній бал за даними тесту MMSE становив 26,2 ± 0,3 бала. Середня сума років навчання склала 13,6 ± 0,4 року.

Хворі скаржились на погіршення пам’яті, головний біль, відчуття важкості в голові, запаморочення, шум у вухах, підвищену стомлюваність, загальну слабкість, біль чи неприємні відчуття в ділянці серця, дратівливість, неспокій і тривогу, порушення сну, серцебиття. Оцінка скарг проводилась за 4-бальною рейтинговою шкалою з критерієм оцінки кожного симптому від 0 (немає скарг) до 3 (значно виражені скарги).

У неврологічному статусі у хворих відзначались симптоми ГДЕ: рефлекси орального автоматизму, підвищення сухожилкових рефлексів, анізорефлексія, легкі координаторні розлади. Нейропсихологічні дослідження підтвердили наявність синдрому помірних когнітивних порушень із середнім балом 26,2 ± 0,3 за даними тесту MMSE. Оцінка ЕЕГ показала наявність помірних змін біоелектричної активності головного мозку без ознак вогнищевості.

Після завершення приймання препарату хворі відзначали суттєве покращення пам’яті та сну, зменшення головного болю, відчуття важкості в голові, запаморочення, шуму у вухах, загальної слабкості, дратівливості, тривожності. Аналіз тесту оцінки скарг хворого показав вірогідне зменшення інтенсивності скарг хворого (р < 0,001). Середній рейтинговий бал вираженості суб’єктивних скарг зменшився через 1 місяць лікування з 18,4 ± 1,4 до 15,0 ± 1,5 (р < 0,001).

На фоні проведеної терапії відзначалось загальне зменшення проявів когнітивних порушень, про що свідчить позитивна динаміка експериментально-психологічних показників: MMSE, WMS-R, субтесту кодування.

До лікування загальний бал за тестом MMSE становив 26,2 ± 0,3, після проведеної терапії відзначається тенденція зростання загального бала до 27,0 ± 0,5 (р < 0,07).

Позитивна динаміка відзначалась при виконанні завдання субтесту кодування (р < 0,01), що відображало підвищення рівня концентрації уваги, покращення психомоторного темпу, здатності до навчання.

Аналіз показників шкали WMS-R свідчив про позитивну динаміку після завершення курсу лікування препаратом Прамістар за субтестами, що характеризують рівень уваги, короткотривалу (вербальну та візуальну) та довготривалу пам’ять (вербальну та візуальну). Покращилась концентрація уваги за даними як сумарного бала субтесту "Цифровий ряд" (р < 0,02), так і за результатами його складових прямого та зворотного цифрового ряду. Зріс сумарний бал за виконання субтесту "Візуальний мнестичний ряд" (р < 0,002). Покращились показники виконання завдань, що характеризують короткотривалу пам’ять. Особливо це стосується завдань на вербальну пам’ять. Результати зросли вірогідно за всіма субтестами (р < 0,03). Покращилась візуальна пам’ять, вірогідно зріс бал за виконання субтестів "Візуальні парні асоціації" (р < 0,01), "Візуальна репродукція" (р < 0,01).

Дані субтестів, що характеризують довготривалу пам’ять, як слухову, так і зорову, вірогідно зросли за рахунок субтестів "Логічна пам’ять" (р < 0,002) та "Візуальна репродукція" (р < 0,01).

В обстеженій групі хворих відмічались зміни в емоційній сфері, що проявлялись у вигляді підвищення параметрів за даними шкал GDS та Спілбергера - Ханіна. Після лікування показник шкали GDS знизився (до лікування - 13,5 ± 1,3, після лікування - 12,0 ± 1,2) (р < 0,04). Зменшився рівень ситуативної та внутрішньої тривожності: до лікування - 44,9 ± 2,2 і 50,7 ± 2,1 балу, після лікування - 39,2 ± 1,8 і 47,8 ± 2,0 бала (р < 0,03).

Отже, курсове лікування препаратом Прамістар хворих із синдромом ПКП судинного генезу покращує загальний стан, позитивно впливає на когнітивну сферу, коротко- й довготривалу пам’ять, призводить до зростання рівня уваги, працездатності, покращує стан емоційної сфери, що свідчить про динамічний характер порушень і можливість ефективного терапевтичного втручання на даній стадії розвитку когнітивного дефіциту.

Виявлена динаміка результатів експериментально-психологічних тестів супроводжувалась позитивними змінами ЕЕГ в обстеженій групі хворих після завершення курсу лікування препаратом Прамістар.

Для оцінки функціонального стану головного мозку були використані спектральні коефіцієнти - відношення абсолютних значень потужності альфа- до тета-ритму, альфа- до дельта-ритму, альфа- до суми потужностей дельта- та тета-ритмів та відношення суми потужностей (альфа- і бета-) ритмів до суми потужностей (дельта- і тета-) ритмів.

За даними нашого дослідження, під впливом лікування препаратом Прамістар у групі хворих із синдромом ПКП вірогідно зріс коефіцієнт альфа/дельта-ритму в лобних (Fp1, F3, F4, Fz), правому центральному (С4), тім’яних (Р3, Р4), правому потиличному (О2) та на рівні тенденції в правому лобному відведенні (Fp2), центральному тім’яному (Pz) та скроневих відведеннях (Т3, Т5, Т4). Динаміки коефіцієнту альфа/тета-ритму виявлено не було. Крім того, спостерігалась чітка тенденція до зростання коефіцієнту альфа/(дельта + тета) ритмів у лобних (Fp1, F3, F4, Fz), правому центральному (С4) та тім’яному відведеннях (Р4) та лівому скроневому відведенні (Т3). Відмічалось також зростання коефіцієнту (альфа + бета)/(тета + дельта) ритмів у більшості відведень: вірогідно в лобних (Fp1, Fp2, F3, F4, Fz), правому центральному (С4), тім’яних (Р3, Р4), скроневих (Т3, Т6) та на рівні тенденції в правому потиличному (О2), скроневих (Т5, Т4) і центрально-тім’яному (Pz). Крім того, відзначалось вірогідне зростання середньозваженої загальної частоти фонової ЕЕГ в діапазоні 1,5-45 Гц в більшості відведень.

Встановлено також позитивний вплив досліджуваного препарату на показники когнітивних викликаних відповідей. Вірогідно зменшилися латентні періоди піків N2 і P3 та зросла їх амплітуда, що свідчить про покращення сприйняття, обробки інформації та функціонування системи короткотривалої пам’яті.

Отже, курсове лікування Прамістаром хворих на гіпертензивну дисциркуляторну енцефалопатію з синдромом ПКП у дозі 1200 мг на добу протягом одного місяця позитивно впливає на загальний стан, когнітивну сферу, коротко- й довготривалу пам’ять, призводить до зростання рівня уваги, працездатності, покращує стан емоційної сфери, що поєднується з позитивними змінами біоелектричної активності головного мозку. За даними комп’ютерної ЕЕГ та КВП під впливом курсового приймання препарату Прамістар відзначається вірогідне збільшення значень спектральних коефіцієнтів альфа/дельта, альфа/(тета + дельта) і (альфа + бета)/(тета + дельта) та збільшення середньозваженої частоти в діапазоні 1,5-45 Гц у більшості відведень, а також зменшення латентних періодів і збільшення амплітуди піків когнітивного комплексу, що може свідчити про покращення функціонального стану головного мозку. Побічних явищ, алергічних реакцій виявлено не було.

Препарат доцільно застосовувати в людей похилого віку з метою покращення функціонального стану центральної нервової системи.

Литература
1. Бачинская Н.Ю. Синдром мягкого когнитивного снижения у лиц старшего возраста // Журн. АМН Украины. - 2004. - 10, № 3. - С. 555-562.
2. Безруков В.В., Бачинська Н.Ю., Холін В.О., Демченко О.В., Полєтаєва К.М., Шулькевич А.А. Синдром помірних когнітивних порушень при старінні: Методичні рекомендації. - К., 2007. - 32 с.
3. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М., 2001. - 768 с.
4. Блейхер В.М., Крук И.В. Патопсихологическая диагностика. - Киев: Здоров’я, 1986. - 280 с.
5. Бурчинский С.Г. Опасности и риски ноотропной фармакотерапии: миф или реальность? // Рациональная фармакотерапия. - № 1 (02). - 2007. - С. 62-66.
6. Горбачева Ф.Е., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Сосудистые заболевания головного мозга // Болезни нервной системы: Руководство для врачей. - М.: Медицина, 1995. - Т. 1. - С. 152-225.
7. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте: Методическое пособие для врачей. - М., 2005. - 71 с.
8. Зенков Л.Р. Функциональная диагностика нервных болезней. - М.: Медпресс, 2004. - 488 с.
9. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. - Волгоград: Нижн.-Волж. кн. изд-во, 1990. - 368 с.
10. Киршева Н.В., Рябчикова Н.В. Психология личности (тесты, опросники, методики). - М.: Геликон, 1995. - 236 с.
11. Мищенко Т.С. Cовременные подходы к лечению больных дисциркуляторной энцефалопатией // Здоров’я України. - 2007. - № 11/1. - С. 5, 21.
12. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного мозга // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 1985. - Т. 85, № 9. - С. 1281-1288.
13. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Сосудистые когнитивные расстройства // Рус. мед. журн. - 2005. - 12, № 3. - С. 2-7.
14. Яхно Н.Н., Лавров А.Ю. Изменения центральной нервной системы при старении // Нейродегенеративные болезни и старение: Руководство для врачей / Под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, С.И. Гавриловой - М., 2001. - С. 242-261.
15. Corasanti M.T., Paoletti A.M., Palma E., Granato T., Navarra M., Nistico G. Systemic administration of pramiracetam increases nitric oxide synthase activity in the cerebral cortex of the rat // Funct. Neurol. - 1995. - Vol. 10 (3). - P. 151-155.
16. Davis H.S., Rockwood K. Conceptualization of mild cognitive impairment: a review // Int. J. Geriaart. Psychiatry. - 2004. - 19, № 4. - P. 313-319.
17. DiCarlo A., Baldereschi M., Amaducci L. et al. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study on Aging // J. Geriatr. Soc. - 2000. - 48. - P. 775-782.
18. Folstein M., 4 Folstein S., McHugh P.R. Mini-mental state: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinicial // J.Psychiatr. Res. - 1975. - V. 12. - P. 189-198.
19. Nappi G., Rebasseda X., Mealy N. Pramiracetam: a nootropic agent with improved efficacy in patient with senile or presenile cognitive impairment // Drugs of today. - 1994. - Vol. 30 (6). - P. 469-482.
20. O’Brein J.T., Erkinjunti T., Reisberg B. et al. Vascular cognitive impairment // Lancet Neurology. - 2003. - Vol. 2. - P. 89-98.
21. Portet F., Ousset P.J., Visser P.J. et al. Mild cognitive impairment (MCI) in medical practice: a critical review of the concept and new diagnostic procedure. Report of the MCI Working Group of the European Consortium on Alzheimerґs Disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2006. - Vol. 77. - P. 714-718.
22. Rockwood K., Wenzel C., Hachinscki V. et al. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment // Neurology. - 2000. - Vol. 54. - P. 447-451.
23. Wechsler D. Wechsler memory scale-revised. Manual. - New York: The psychological corporation harcourt Brace Jovanovicch, Inc., 1987. - 150 р.
24. Yesavage J.A., Brink T.L., Rose T.L., Lum O., Huang V., Adey M.B., Leirer V.O. Development and validation of a geriatric depression screening scale: A preliminary report // Journal of Psychiatric Research. - 1983. - Vol. 17. - P. 37-49.