Клинические исследования эффективности Арбидола для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ

Ленева И.А., Гуськова Т.А.

Грипп является заболеванием, которым, по данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), в мире ежегодно болеет до 100 млн. человек. Смертность от гриппа в период эпидемий в разных возрастных группах колеблется от десятков до сотен случаев, а в период пандемии показатель может достигать 1000 случаев на 100 тыс. населения. В России на грипп и ОРВИ ежегодно приходится до 90% от всей регистрируемой инфекционной заболеваемости. ВОЗ в дополнение к вакцинации, как основной стратегии борьбы с гриппозной инфекцией, рекомендовано применение этиотропных противогриппозных химиопрепаратов [1,2]. В настоящее время в мире используется несколько таких препаратов. К первому поколению относятся препараты адамантанового ряда: применяемые в США и на Западе амантадин и ремантадин. Использование препаратов адамантанового ряда ограничено отсутствием активности в отношении вируса гриппа В. К препаратам второго поколения относятся ингибиторы нейраминидазы: занамивир, используемый в форме аэрозоля, и озельтамивир, применяемый в виде капсул или суспензии для детей. Ингибиторы нейраминидазы эффективны в отношении как вируса гриппа А, так и В.

В России широкое распространение получил оригинальный отечественный препарат Арбидол, созданный совместными усилиями ученых Центра химии ле­карственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ, г. Москва), Института медицинской радиобиологии РАМН (г. Обнинск) и НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (г. Санкт-Петербург). Арбидол применяется перорально в виде таблеток (50 мг) и капсул (100 мг). Препарат обладает системным действием, быстро всасывается и распределяется по органам и тканям. Максимальная концентрация в плазме крови при приеме Арбидола в дозе 100 мг достигается через 1,5 ч. Метаболизм Арбидола происходит в печени. Период полувыведения равен 17-21 ч. Биодоступность препарата около 40% и не зависит от приема пищи [3,4].

Доклинические исследования

Доклинические исследования показали, что Арбидол ингибирует репродукцию вируса гриппа А и В в культуре клеток и защищает от гибели мышей, инфицированных вирусом гриппа [3,4]. Противовирусная активность Арбидола убедительно доказана в многочисленных доклинических исследованиях, выполненных в ведущих научных центрах России, США, Великобритании, Австралии, Франции, Китая и других стран [5,21-23]. Изучение механизма действия Арбидола показало, что он действует на ранних стадиях вирусной репродукции и ингибирует слияние вирусной липидной оболочки с внутриклеточными мембранами, предотвращая проникновение вируса внутрь клетки. Арбидол по механизму действия отличается от применяемых в настоящее время противогриппозных препаратов: амантадина и ремантадина, являющихся блокаторами ионных каналов, образованных М2 белком вируса гриппа, и ингибиторов нейраминидазы (NA) вируса гриппа - занамивира и озельтамивира [5,6].

Экспериментальные исследования показали, что эффективность Арбидола обусловлена, помимо специфического воздействия на вирусную репродукцию, интерферониндуцирующей, иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью [3,4,7]. В токсикологических исследованиях выявлено, что препарат малотоксичен, I - фаза клинических исследований Арбидола показала его хорошую переносимость у людей [3,4].

Исследования у взрослых

Дальнейшее клиническое изучение эффективности и безопасности Арбидола в качестве средства для лечения гриппа проводилось в клиническом отделе НИИ вирусологии им. Ивановского (г. Москва), Ленинградском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, ВНИИ гриппа МЗ СССР (г. Ленинград) - в 1983-1984 гг. В исследовании участвовали 433 больных гриппом средней тяжести, находящихся в стационаре или на амбулаторном лечении, из них 293 получали Арбидол (200 мг 3 раза в сутки в течение 3-5 дней), 59 человек - ремантадин, 68 - плацебо и 24 - плацебо и симптоматическую терапию. Главными критериями оценки терапевтической эффективности Арбидола были сроки обратного развития клинических синдромов и симптомов при сравнении в основной и контрольной группе пациентов. Одновременно учитывали возможность появления побочных реакций. Результаты клинических испытаний показали лечебную эффективность Арбидола при лечении больных гриппом А (Н3N2) и В. Применение Арбидола в дозе 200 мг 3 раза в сутки в течение 3 дней приводило к сокращению средней продолжительности заболевания на 1,7-2,65 дня, времени проявления таких симптомов, как лихорадка, интоксикация, катаральные явления, на 1,3-2,3 дня. При выявленной в испытаниях одинаковой терапевтической эффективности Арбидола и ремантадина при гриппе А Арбидол обладал рядом преимуществ перед последним. Так, было отмечено отсутствие осложнений у пациентов с со­путствующими хроническими заболеваниями при применении Арбидола, в то время как в группах больных, леченных ремантадином, подобные осложнения наблюдалось в 5,4% случаев. В группе больных, получавших симптоматическое лечение, осложнения отмечались еще чаще и составляли 16,7%. Ремантадин, как известно, неактивен в отношении вируса гриппа В. В то же время клиническое изучение Арбидола в период эпидемической вспышки гриппа, вызванного вирусом гриппа В в январе-марте 1984 года, показало, что лечение Арбидолом 52 пациентов с серологически подтвержденным диагнозом гриппа В, уменьшало основные симптомы заболевания и сокращало среднюю продолжительность заболевания на 2,65 дня.

В клиническом сравнительном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании профилактической эффективности Арбидола участвовали три учреждения: НИИ гриппа, МЗ СССР (г. Ленинград), Ленинградский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера и НИИ вирусологии им. Ивановского (г. Москва). Данные испытания охватили контингент общей численностью 7646 человек в организованных взрослых коллективах и на промышленных предприятиях, из которых 4695 человек получали Арбидол, 111 - получали ремантадин и 2840 - плацебо. Согласно дизайну исследования каждому препарату присваивался соответствующий шифр, который был раскрыт после завершения статистической обработки.

Во время изучения профилактической эффективности Арбидола (в период с 1986 по 1990 гг.) отмечены эпидемии гриппа, связанные с циркуляцией вирусов гриппа А (H3N2, H1N1) и вируса гриппа В, а также вспышки респираторных заболеваний смешанного характера, обусловленных вирусами гриппа, парагриппа и аденовирусами. Оценка профилактической эффективности во всех лечебных учреждениях проводилась путем сопоставления заболеваемости гриппом и ОРВИ в опытных и контрольных группах с последующим вычислением индексов эффективности (ИЭ - отношение числа заболевших на 100 человек, принимавших плацебо, к числу заболевших на 100 человек, принимавших препарат), за период приема препаратов и в течение 4-5 месяцев после проведения профилактических курсов. Данные клинических исследований также показали хорошую переносимость Арбидола взрослыми людьми при его ежедневном применении в дозе 200 мг в течение 10-20 дней. Нежелательных явлений отмечено не было.

В период смешанной эпидемической вспышки гриппа А (Н3N2) и В в организованных коллективах Арбидол оказывал профилактический эффект, который зависел от схемы применения препарата. ИЭ профилактического действия Арбидола по сравнению с плацебо составлял в среднем 2,0-3,0. Наиболее высокий ИЭ, равный 3,12, был отмечен при применении Арбидола по 100 мг 2 раза в неделю. Прием Арбидола (200 мг в течение 16-18 или 10-14 дней) в таких же коллективах во время эпидемических вспышек гриппа, вызванного вирусами гриппа А Н3N2 и Н1N1, приводил к снижению заболеваемости при ИЭ от 1,3 до 3,8. Профилактический курс в этих исследованиях был наиболее эффективен у лиц, непривитых против гриппа (ИЭ=2,5) по сравнению с ранее привитыми (ИЭ=1,3). Клинические испытания профилактического действия Арбидола выявили длительность его защитного эффекта. После окончания курса профилактического приема Арбидола не наблюдалось увеличения числа заболевших, в то время как прекращение применения ремантадина, использовавшегося в испытаниях в качестве препарата сравнения, приводило к резкому подъему заболеваемости гриппом. Через 10 дней после окончания профилактического применения курса Арбидола ИЭ его составил 5,16, в то время как для ремантадина не превышал 1,0. Установлен факт пролонгации профилактического действия Арбидола в течение 4-5 месяцев после проведения профилактических курсов, когда отмечено снижение показателей заболеваемости ОРЗ в 1,4-3,6 раз в зависимости от групп проведения исследования.

При приеме Арбидола внутрь в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 5 дней у 240 пациентов в 128 семейных очагах инфекции в период эпидемической вспышки гриппа А ИЭ составил 6,7, в то время как при гриппе В число заболевших сокращалось на 86,3% при индексе эффективности 7,5.

На основании результатов многолетних клинических исследований терапевтической и профилактической эффективности Арбидол был разрешен для применения в медицинской практике у взрослых в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе А и В и ОРВИ в 1990 г., а у детей в 1995 году.

Данные, полученные в регистрационных клинических исследованиях, были также подтверждены в обширных пострегистрационных исследованиях и программах клинического наблюдения

В программе клинического наблюдения применения Арбидола в организованных коллективах, проведенной в рамках зарегистрированных показаний ГЦ ГСЭН Министерства обороны РФ, в Москве и Московской обл. участвовало 800 пациентов. При приеме Арбидола в лечебных целях (200 мг 3 раза в сутки в течение 3 дней) продолжительность лихорадки, недомогания, озноба, головной боли у пациентов опытной группы, получавших для лечения Арбидол, сокращалась в 1,3-1,8 раза по сравнению с контрольной группой, сроки пребывания в медицинском пункте сократились в 1,4 раза. При приеме Арби­дола (200 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель) отмечен более низкий уровень заболеваемости в группе, принимающей препарат, по сравнению с контрольной группой. ИЭ применения Арбидола составил 1,33, а показатель защищенности был равен 25%. Профилактическое применение Арбидола уменьшало количество осложненных случаев в 1,66 раза. При приеме Арбидола в лечебных и профилактических целях (200 м г 2 раза в неделю в течение 3 недель, далее в случае заболевания - 0,2 г 3 раза в сутки в течение 3 дней) продолжительность симптомов интоксикации у заболевших лиц, сокращалась в 1,8-3 раза, по сравнению с контрольной группой, сроки пребывания в медицинском пункте сократились в 1,6 раза [12].

В другом исследовании, проведенном Департаментом здравоохранения г. Зеленограда в осенне-зимний период 2001-2002 гг., среди 2055 пациентов профилактическое применение Арбидола (200 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель) приводило к выраженному снижению заболеваемости гриппом и ОРВИ у лиц, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой. ИЭ в группе, получавшей Арбидол, составил 3,2 при соответствующем показателе защищенности 68,7%. Серологические исследования подтвердили профилактическую эффективность Арбидола в отношении других респираторных вирусов (аденовирусов, респираторно-синцитиального вируса, вирусов парагриппа типа 1 и 3), циркулировавших в период проведения исследования [13].

Особый интерес представляют исследования эффективности Арбидола у лиц так называемой группы риска, к которым относится работоспособное население с различной степенью воздействия вредных производственных факторов (рабочие заводов, фабрик, комбинатов), приводящих к нарушениям в системе иммунитета. Исследование, проведенное в период сезонного подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ в 2004-2005 гг. среди такой группы рабочих и служащих Ново-Липецкого металлургического комбината (593 человека), показало, что профилактическое применение Арбидола привело к снижению заболеваемости в 2,2-3 раза по сравнению с контрольной группой. Комбинированное применение Арбидола (200 г 2 раза в неделю в течение 3 недель) совместно с противогриппозной вакциной Инфлювак (Арбидол принимался до и после вакцинации) снижает заболеваемость в 3-2,5 раза, приводя к повышению частоты сероконверсий и увеличению титров специфических антител к вирусам гриппа, в том числе на протективном уровне [14].

Исследования у детей

Дети относятся к группе наиболее высокого риска по заболеваемости гриппом и ОРВИ, ежегодная заболеваемость гриппом у них в 1,5-3 раза выше, чем у взрослых. Они являются основной группой, в которой распространяется грипп, а школьники чаще всего являются первоисточниками гриппозной инфекции в семьях. В категории так называемых часто болеющих детей, переносящих в течение года несколько эпизодов ОРВИ, осложнения являются наиболее опасными. Среди них превалирует ЛОР-патология, такие осложнения, как бронхит, пневмония, гайморит, тонзиллит, острый средний отит регистрируются у каждого третьего ребенка, больного гриппом и ОРВИ [8,9]. Применение единственного в России на начало 90-х годов XX века противогриппозного препарата ремантадина у детей, помимо отсутствия активности в отношении вируса гриппа В, было ограничено наличием побочных эффектов и быстрым возникновением резистентности к нему. Эти обстоятельства, а также доказанная в клинических исследованиях безопасность и эффективность Арбидола у взрослых послужили основанием для создания детской лекарственной формы препарата.

Клинические испытания профилактической и терапевтической эффективности детской формы Арбидола были проведены в 4 учреждениях: НИИ гриппа, Ленинградском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа НИИ вирусологии им. Ивановского РАМН и в отделе клинической вирусологии НИИ вирусологии им. Ивановского РАМН. В испытаниях участвовали 923 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 14 лет, из которых 479 - получали Арбидол и 444 - плацебо. Все проводимые испытания были рандоминизированными плацебо-контролируемыми, а клиническое исследование в Ленинградском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (155 детей) было также двойным слепым.

В исследованиях терапевтической эффективности Арбидола у детей, проведенных НИИ гриппа и в клиническом отделе НИИ вирусологии им. Ивановского (158 и 120 детей соответственно), при гриппе, вызванном различными серотипами вируса, а также при их сочетании с возбудителями ОРВИ негриппозной этиологии, эффективность 5-дневного курса Арбидола (10 мг/кг в 4 приема) в среднем составила 84,8%. Имело место достоверное сокращение лихорадочного периода и периода интоксикации, продолжительности симптомов ларинготрахеита и катаральных явлений. Терапевтическая эффективность Арбидола была наиболее выражена при его раннем назначении (первые два дня инфекции). Наблюдалось сокращение периода выделения вирусного антигена из носоглотки. Было отмечено, что у детей, получавших Арбидол в дозе 50 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней, ни в одном случае не наблюдалось внутрибольничного суперинфицирования, в то время как в группе плацебо реинфицирование было выявлено у 2 больных.

Рандоминизированные плацебо-контролируемые испытания профилактической эффективности Арбидола у детей были проведены в течение 3 эпидемических сезонов (1993, 1994, 1995 гг.) во время подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ (490 детей в возрасте от 3 до 7 лет).

В двойном слепом плацебо-контролированном клиническом исследовании Ленинградского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (155 детей) было показано, что применение препарата в дозе 50 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель за 2 недели до пика заболеваемости гриппом В приводило к снижению заболеваемости в 1,2-4,4 раза в зависимости от возрастной группы.

В исследованиях, проведенных НИИ вирусологии им. Ивановского с участием 335 детей в возрасте 6-15 лет, было показано, что при применении Арбидола в дозе 50 мг 3 раза в неделю в течение 5 недель по суммарной заболеваемости независимо от этиологии ОРВИ ИЭ составлял от 2,05 до 2,22, а коэффициент эффективности от 51,3 до 55%. Прием Арбидола предотвращал развитие тяжелых форм заболевания и снижал частоту осложнений и обострений хронических заболеваний. У детей 3-4-летнего возраста осложнения отмечены не были, в контрольной группе они составили 5%. В группе детей 5-6 лет, получавших Арбидол, осложнения имели место в 9% случаев, в контрольной группе детей, получавших плацебо, осложненные формы ОРВИ наблюдались в 30% случаев (отчеты испытаний 10, 11).

В клиническом исследовании, проведенном НИИ вирусологии им. Ивановского, РГМУ, НЦЗД РАМН, Морозовской детской клинической больницы (Москва) с участием 500 детей показало, что при лечении Арбидолом имело место сокращение продолжительности течения неосложненных респираторных инфекций на 2,7-4,7 дня в зависимости от групп детей, участвовавших в исследовании. Кроме того, наблюдалось более легкое течение инфекций, а также снижение риска развития осложнений. При проведении полного профилактического курса лечения Арбидолом число детей, болеющих гриппом и ОРВИ, регистрировалось в 1,4 раза меньше, а по частоте эпизодов - в 1,86 раза реже в сравнении с теми же показателями в группе контроля. Среди детей, принимавших Арбидол, в течение 3 месяцев наблюдения ОРЗ регистрировались в 1,7 раза реже. В группе детей, страдающих хроническими заболеваниями респираторного тракта, число заболевших среди принимавших Арбидол было в 3,7 раза меньше по сравнению с группой контроля, а количество осложнений (острый бронхит, пневмония, отит) в 4 раза меньше, чем в контрольной группе [15].

Подобные результаты были получены в Национальном медицинском университете в Киеве (Украина). В исследовании приняли участие 156 детей в возрасте от 6 до 12 лет. Прием Арбидола в течение 4 недель детьми в возрасте от 6 до 12 лет по 100 мг 1 раз в 3 дня и детьми старше 12 лет по 200 мг 1 раз в 3 дня способствовал снижению заболеваемости гриппом и ОРВИ в 2,6 раза. Препарат предотвращал развитие тяжелых форм заболевания, а также развитие осложнений. Продолжительность симптомов гриппозной инфекции сокращалась в среднем на 1,1-3,6 дня [16].

Целью еще одного клинического исследования, проведенного НИИ вирусологии им. Ивановского в январе 2004 г. в инфекционной клинической больнице №1 (г. Москва) среди 90 детей в возрасте от 2 до 6 лет, являлась оценка эффективности Арбидола при ОРВИ различной этиологии. В данных исследованиях было показано, что в период заболеваемости, вызванной в основном вирусом парагриппа и респираторно-синцитиальным вирусом и протекающей с обструктивным ларингитом или бронхообструктивным синдромом, применение Арбидола привело к сокращению длительности периода интоксикации и катаральных явлений, более быстрому купированию синдрома крупа и бронхообструктивного синдрома. Не было выявлено ни одного случая реинфицирования [17].

Резистентность

Исследования клинических изолятов показали, что процент штаммов вируса гриппа А, резистентных к препаратам адамантанового ряда, чрезвычайно возрос в мире за последние 2-3 года, достигая в некоторых странах, например, в Китае и США, 90%. Высокая частота развития резистентности к амантадину и ремантадину стала причиной запрета в США с прошлого эпидемического сезона применения этих препаратов для лечения и профилактики гриппа А. До последнего времени считалось, что частота возникновения резистентных штаммов при приеме ингибитора нейраминидазы озельтамивира составляет 1,3% у взрослых и 8,6% у детей. Однако полной неожиданностью стало выявленное с начала 2008 г. увеличение резистентных к озельтамивиру вирусов среди циркулирующих подтипа А Н1N1, причем данные вирусы были выделены от людей, не принимавших препарат. Наибольшее количество таких штаммов в Европе было выделено в Норвегии (64%) и Франции (39%), в США (9%), в Гонконге и в Австралии. В России с февраля 2008 среди циркулирующих штаммов вируса гриппа А Н1N1 также было обнаружено 40-50% , резистентных к озельтамивиру.

Мутанты, резистентные к Арбидолу, получены пока только в опытах путем многократных (около 20) пассажей в культуре клеток в присутствии увеличивающихся концентраций Арбидола [6]. Несмотря на широкое применение Арбидола исследования свыше 160 клинических изолятов, выделенных в России в эпидемический сезон 2000-2005 гг., не выявили ни одного штамма, резистентного к Арбидолу [20]. Также показана высокая чувствительность к Арбидолу всех изолятов вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в 2005-2008 гг., включая ремантадин- и озельтамивир-резистентные штаммы вируса гриппа А. Кроме того, в клиническом исследовании с участием 39 пациентов, инфицированных вирусами гриппа А и В, не было выявлено формирования резистентности к Арбидолу на фоне 5-дневного курса лечения препаратом (Ленева И.А., Бурцева Е.И., персональное сообщение).

Таким образом, многолетние клинические регистрационные и последующие пострегистрационные исследования Арбидола, охватывающие около 14 тыс. пациентов, а также более чем 15-летний опыт широкого применения препарата в медицинской практике в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе и ОРВИ у взрослых и детей показали его высокую эффективность и хорошую переносимость. Применение Арбидола для лечения гриппозной инфекции и ОРВИ приводит к сокращению средней продолжительности заболевания в среднем на 1,7-2,65 дня, снижению симптомов заболевания, предотвращению развития постгриппозных осложнений и снижению частоты обострений хронических заболеваний. При профилактике гриппозной инфекции применение Арбидола повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям, обеспечивая снижение заболеваемости при неблагоприятной эпидемиологической обстановке. Все проведенные исследования показали хорошую переносимость препарата. При наличии одинаковой терапевтической эффективности Арбидола и ремантадина при гриппе А Арбидол обладает рядом преимуществ, выражающихся в более широком спектре действия, не установленной на сегодняшний день резистентности к препарату и высоком уровне безопасности при различных схемах его применения у взрослых и детей.

Литература
1. Hayden F. WHO Guidelines on the Use of Vaccines and Antivirals during Influenza. Annex 5-Considerations for the Use of Antivirals during an Influenza pandemic, Geneva, 2-4 October, 2002.
2.Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия/ Под ред. О.И.Киселева, И.Г.Маринича, А.А.Сомининой. СПб., 2003.245с.
3. Glushkov, R.G. 1992. Arbidol. Drug of the Future, 17:1079-1081.
4.Гуськова Т.А.и Глушков Р.Г. Арбидол-иммуномодулятор, индуктоp интерферона, антиоксидант.// Москва, Тимотек, 1999.- 93с
5.Глушков Р.Г., Фaдeeвa Н.И., Лeнeвa И.A. и др. Молекулярно-биологические особенности действия Арбидола-нового противовирусного препарата// Химико.-фармацевтический журнал.- 1992.- 2.- 8-15
6. Leneva I., Hay A. The mechanism of action of arbidol against influenza virus-selection and characterization of arbidol-resistant mutants 2002 12th International Congress of Virology, Paris, Abs.1077
7.Кубарь О.И., Степанова Л.А. , Сафонова Л.С., Розаева Н. Р. Клиническая аппликация иммуномодулирующих свойств Арбидола при ОРВИ.-IV Российский Национальный Конгресс "Человек и Лекарство", 1997; 269
8. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика /Научно-практическая программа Союза педиатров России.-М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. 2002.-69с.
9. Учайкин В.Ф.. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей.-Гэотар Медицина, 1998.-700 с.
10.Дриневский В.П. Осидак Л.В. Нацина В.К. и др. Химиопрепараты в терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций // Антибиотики и химиотерапия .- 1998.- 9.- С.29-34.
11 . Беляев А.Л., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н. и др. Арбидол-новое средство для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей// Вестник РАМН.- 1996.- 3.- С.34-37.
12. Шумилов В.И., Шустер А.М., Лобастов и др. Эффективность Арбидола при профилактике и лечении острых респираторных инфекций. //Военно-медицинский журнал.- 2002. -Т.9.-С. 51-53.
13. Селькова Е.П., Семененко Т.А., Готвянская Т.П. и др. Профилактическая и лечебная эффективность Арбидола. // Эпидемиология и вакцинация.-2005.- 4.-С.17-24.
14. Семененко Т.А., Селькова Е.П., Готвянская Т.П. и др. Показатели иммунного статуса при специфической и неспецифической профилактике у лиц пожилого возраста.// ЖМЭИ.-2006.-С.24-29
15.Учайкин В.Ф., Харламова С.Г., Чешик С.Г. и др. Применение Арбидола и амиксина в качестве этиотропной терапии гриппа и ОРВИ у детей // Педиатрия .-2004.-5.- С.73-77.
16. Крамарев С.А., Палатная Л.А. , Литус В.И. Опыт применения Арбидола при лечении и профилактики гриппа и ОРВИ у детей на Украине // РМЖ.-2003.-21.-С.1050-1051.
17. Чешик С.Г., Вартанян Р.В. Эффективность терапии Арбидолом при ОРВИ у детей раннего возраста //Новые лекарственные препараты.-2005.-11.-С.37-44.
18. Вright R., Medina M., Xu X., еt al. Incidence of adamantine resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause fro concern.// Lancet.-2005.-
19. Lackenby, A., Hungnes O., Dudman S.G., Meijer A., Paget W.J., Hay A.J., Zambon M.C., 2008. Emergence of resistance to oseltamivir among influenza A(H1N1) viruses in Europe//
Euro. Surveill.-13-Р.5.
20.Бурцева Е.И. Шевченко Е.С. Ленева И.А. и др. Чувствительность к ремантадину и Арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004-2005 г.// Вопросы вирусологии.- 2007.- 2.- С.24-29
21. Shi L, Xiong H, He J, Deng H, Li Q, Zhong Q, Hou W, Cheng L, Xiao H, Yang Z.Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo// Arch Virol . -2007.- May,
22. Boriskin Y., Leneva I., Pecheur E., Polyak S. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that bloks viral fusion// Current Med. Chem.- 2008.-15.-Р.997-1005 Review Invited (English)
23. Brooks, M.J.; Sasadeusz, J.J.; Tannock, G.A.// Curr. Opin. Pulmonary Med.- 2004.- 10.- Р.197.