Клинико-фармакологические аспекты симптоматического лечения гриппа и ОРВИ

Пчелинцев М.В.

Проблема лечения острых респираторных инфекций (ОРИ) и гриппа не теряет актуальности для здравоохранения любой страны. Во время ежегодных эпидемий грипп поражает не менее 10% населения земного шара, а во время пандемий число больных возрастает в 4-5 раз. Ежегодно в России регистрируются около 50 млн. случаев инфекционных заболеваний, среди которых ОРИ и грипп составляют до 90% [14].

Высокая частота ОРИ объясняется высокой контагиозностью возбудителей и воздушно-капельным путем передачи. Респираторные вирусные инфекции опасны прежде всего развитием осложнений: бронхитов, пневмоний, синуситов и др. [9]. В фокусе особого внимания врачей находятся дети и пожилые, лица со сниженным иммунитетом, тяжелой cопутствующей хронической патологией. У них наиболее тяжело протекает интоксикационный синдром, лихорадка способна оказывать негативное действие на функции ЦНС и основное заболевание (ИБС, сахарный диабет и т.д.).

Возбудители ОРИ обладают высоким сродством к слизистой оболочке верхних дыхательных путей. При проникновении их в клетки эпителия дыхательных путей сначала развивается локальная воспалительная реакция. Затем всасывание в системный кровоток продуктов воспаления и клеточного распада приводит и к системным токсическим проявлениям. В результате этих процессов развивается типичный для ОРИ симптомокомплекс: системные проявления - лихорадка, головная боль, слабость, адинамия, миалгии и артралгии; местные проявления - ринорея, кашель, боли или першение в горле, осиплость голоса и др. Особенностью ОРИ является этиологический полиморфизм возбудителей, среди которых значительную часть составляют вирусы гриппа, парагриппа, риновирусы, аденовирусы и др., что усложняет этиотропную фармакотерапию, а чаще всего делает ее невозможной. В связи с этим основной акцент в лечении делается на симптоматические средства, направленные на ликвидацию основных проявлений болезни и наиболее тягостных в субъективном отношении симптомов.

Многими специалистами подчеркивается целесообразность использования в лекарственной терапии ОРИ многокомпонентных (комбинированных) препаратов, обеспечивающих одномоментность и комплексность фармакологического эффекта при их приеме [1,6-8,15]. Этот комплексный фармакодинамический эффект обусловлен одновременным применением нескольких различных по механизму действия, но взаимодополняющих и потенцирующих эффекты друг друга ингредиентов в оптимальных дозовых соотношениях. Подбор компонентов комбинации осуществляется с учетом их совместимости и синергичности действия. Важно, что входящие в подобные комбинированные лекарственные средства ингредиенты, а, следовательно, и препараты в целом, отличаются низкой токсичностью и хорошей переносимостью. Практически все они могут отпускаться без рецепта врача и самостоятельно приобретаться и использоваться пациентом. Существует большое количество "рецептур" из 3-5 фармакологических субстанций. В качестве основного ингредиента используется анальгетик-антипиретик или нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) - парацетамол, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и др.

Парацетамол и комбинированные препараты, его содержащие, применяются несколько десятилетий. С 1963 г. препарат был включен в Британскую фарма­копею, с тех пор он широко используется в медицинской практике как болеутоляющее и жаропонижающее средство. В настоящее время только в Европе и Северной Америке потребляется до 24 млрд. таблеток парацетамола ежегодно [3]. Он не обладает противовоспалительным эффектом и относится к группе "анальгетиков-антипиретиков", то есть к препаратам, способным эффективно бороться с болью и лихорадкой любого происхождения. Считается, что выраженное анальгетическое действие препарата связано с его способностью накапливаться в центральной нервной системе, головном и спинном мозге и уменьшать образование простагландинов за счет ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ), который контролирует образование простагландинов из арахидоновой кислоты [17]. Есть данные, что парацетамол может ингибировать особую изоформу фермента циклооксигеназы - ЦОГ-3. В то же время ингибирующее действие препарата на функцию других изоформ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 - во внутренних органах выражено незначительно. Отсут­ствие эффекта в отношении ЦОГ-1 определяет незначительные риски при приеме парацетамола для системы органов пищеварения, практическое отсутствие проульцерогенного действия и диспепсии, что было показано в исследовании PAIN у пациентов с ОРИ [16]. Это очень важно, так как установлено, что 50% всех острых желудочно-кишечных кровотечений связаны с приемом НПВП. 84% из этого количества обусловлены именно приемом безрецептурных анальгетиков и НПВП [3]. В отличие от ацетилсалициловой кислоты и НПВП, парацетамол не оказывает значимого повреждающего действия на желудок и может применяться даже пациентами с язвенной болезнью [12]. Это выгодно отличает комбинированные анальгетики, в состав которых входит парацетамол, от аналогичных по составу препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту или другой НПВП. В отличие от НПВП безопасен препарат и при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Показано, что прием ацетилсалициловой кислоты и других НПВП увеличивает частоту госпитализаций больных с сердечной недостаточностью. В то же время использование парацетамола снижает риск госпитализаций таких больных [18]. Парацетамол признан препаратом выбора в педиатрической практике. Его безопасность для беременных женщин подтверждена результатами исследования ALSPAC, включившего 12104 пациенток [3,4].

Подчас боли в мышцах, костях, суставах при ОРИ настолько интенсивны, что обезболивающего эффекта только парацетамола может быть недостаточно. Поскольку центральная регуляция признается специфическим и надежным вариантом управления болью, наиболее часто в комплексный препарат для потенцирования обезболивающего эффекта включают анальгетики центрального действия. Известно немало клинических исследований, подтверждающих преимущества комбинаций опиоидов с парацетамолом и НПВП [2,20]. Опиоидом, наиболее широко использующимся при амбулаторном лечении в комбинации с парацетамолом, стал кодеин в форме кодеина фосфата. Кодеин является анальгетическим препаратом центрального действия, осуществляющим свои эффекты путем активации m- и k-опиатных рецепторов. Применение одновременно этих двух компонентов позволяет реализовать принцип мультимодальной (разнонаправленной) анальгезии, рекомендованный специалистами Всемирной организации здравоохранения для более эф­фективной борьбы как с острой, так и с хронической болью [2]. Очень часто при гриппе и простуде, а также при ряде других заболеваний верхних дыхательных путей, бронхов и плевры пациенты страдают не только от болей, но и от сухого непродуктивного кашля, как в дневное, так и в ночное время. В результате нарушается сон, нарастает астенизация, ухудшается настроение. Кодеин - эффективное противокашлевое средство, и в рамках своих фармакологических механизмов снижает активность "кашлевого центра", подавляя непродуктивный кашель.

В состав комбинированных препаратов часто входят деконгестанты. Одним из первых препаратов этой группы был эфедрин. Сейчас чаще применяются фенилпропаноламин, псевдоэфедрин и фенилэфрин, имеющие меньшую по сравнению с эфедрином частоту нежелательных эффектов. Механизм действия у всех этих препаратов близкий - прямая или косвенная (через усиление выделения медиатора) стимуляция a1-адренорецепторов, приводящая к сужению сосудов, снижению их проницаемости, уменьшению отека слизистой оболочки носа, количества отделяемого из носа и, как следствие, облегчению носового дыхания. Однако в силу активации адренергических структур эти средства могут в той или иной степени повышать артериальное давление, потребность миокарда в кислороде, увеличивать вероятность сердечных аритмий у пациентов с сердечно-сосудистыми рисками, а также вызывать беспокойство и бессонницу [7]. Решением Государственного фармакологического комитета РФ №13 от 23 ноября 2000 г. препараты для устранения заложенности носа псевдоэфедрин и фенилпропаноламин были переведены в рецептурный отпуск. Данное решение основано на результатах крупномасштабного эпидемиологического исследования, проведенного в США, в котором была показана связь развития геморрагического инсульта с применением этих препаратов [3].

В состав комбинированных средств включают блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов I поколения (фенирамин, хлорфенирамин, прометазин). Эти препараты потенцируют антиэкссудативное действие стимуляторов a1-адренорецепторов. Но в то же время блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов I поколения обладают седативными свойствами, в связи с чем их следует с осторожностью назначать пациентам, занимающимся деятельностью, требующей повышенного внимания и быстрых реакций, в первую очередь вождением автомобиля. Это особенно актуально для пациентов, пытающихся перенести ОРВИ "на ногах". Кроме того, антигистаминные средства усиливают действие алкоголя и препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС.

С целью повышения работоспособности пациентов при ОРИ, устранения ощущения вялости, уменьшения головной боли, связанной с вазоконстрикцией, в состав комбинированных средств в ряде случаев вводят кофеин. Однако этот препарат, как и стимуляторы a1-адренорецепторов, может повышать артериальное давление, вызывать беспокойство и бессонницу. Таким образом, несомненно, что выбор комплексных анальгетиков-антипиретиков при лечении ОРИ и гриппа должен быть дифференцирован и соотносить качественный и количественный состав препарата, его эффективность, приносимую им пользу и потенциальные проблемы для конкретного пациента.

Все вышеперечисленные лекарственные композиции могут быть выполнены в виде различных лекарственных форм: таблеток, капсул, свечей, порошка. В качестве вспомогательных веществ в состав комбинированных препаратов входят: крахмал, сахар, лактоза, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат и стеарат кальция, магния, тальк и прочее.

К числу известных и эффективных комбинированных препаратов относится Но-шпалгин, имеющий оригинальный состав. Хотя название препарата порождает ассоциации с Но-Шпой и ее эффектом при боли спастического генеза и в инструкции препарата значатся показания по купированию болей, но одновременно ингредиенты, входящие в состав Но-шпалгина, эффективно влияют и на различные звенья патологического процесса и симптомы, типичные для ОРИ (боль, лихорадка, интоксикация). В состав препарата входят: парацетамол 500 мг; кодеина фосфат 8 мг; дротаверина гидрохлорид 40 мг. Если проанализировать количественные характеристики включенных в Но-шпалгин компонентов, то можно заметить, что 1 таблетка Но-шпалгина состоит из разовых терапевтических доз составляющих его ингредиентов. Все компоненты, включенные в препарат, относятся к различным фармакологическим классам лекарственных веществ, имеют разнонаправленные, но взаимодополняющие механизмы действия и потенцируют эффект друг друга. Как и в ряде других комбинированных препаратов, которые применяются для лечения ОРИ и гриппа, Но-шпалгин содержит парацетамол и кодеин. О преимуществах и целесообразности такой комбинации уже было сказано выше. Кодеин потенцирует анальгетическое действие парацетамола. Следует подчеркнуть, что несмотря на то, что кодеин относится к препаратам, действующим на опиатные структуры, в малых дозах, в том числе в дозе 8 мг, его негативные эффекты отсутствуют, поэтому Но-шпалгин разрешен для безрецептурного отпуска [10].

Третий компонент Но-шпалгина отличает его от других комбинированных препаратов, поскольку в него входит широко известный миотропный спазмолитик дротаверин. Он был введен в клиническую практику в 1961 г., когда венгерские исследователи Meszaros, Szentmiklosi и Czibula разработали и предложили для клинического применения гидрированное производное папаверина, получившего торговое название "но-шпа" [5,13]. По механизму действия дротаверин является ингибитором фосфодиэстеразы IV типа. Фосфодиэстераза представлена в разных органах, тканях в виде различных изоферментов. Эффективность дротаверина в отношении тонуса сосудов, желче- и мочевыводящих путей, кишечника обусловлена высоким уровнем концентрации фосфодиэстеразы IV типа именно в клетках этих органов. За долгие годы применения этот препарат получил заслуженное признание у пациентов и врачей нашей страны. Несомненно, что и сегодня препараты, относящиеся к группе миотропных спазмолитиков, одни из самых востребованных и часто применяются врачами и пациентами. Это обусловлено тем, что дисфункция гладкомышечных клеток внутренних органов лежит в основе как хронического, так и острого болевого синдрома, которым проявляются различные заболевания органов желудочно-кишечного тракта, мочевыводящей системы, органов малого таза. Ликвидируя спазм гладкой мускулатуры, дротаверин оказывает выраженное анальгетическое действие, одновременно нормализуя функционирование гладкомышечного органа (восстанавливает пассаж желчи, панкреатических соков, пищи по кишечной трубке, улучшает уродинамику и т.д.). Этот эффект дротаверина особенно важен в контексте включения в Но-шпалгин кодеина. Известно, что опиаты могут через m2-опиатные рецепторы оказывать констрикторные влияния на сфинктеры и мускулатуру кишечника. При этом уменьшаются пропульсивные двигательные сокращения кишечника и усиливаются непропульсивные. Дротаверин нивелирует это действие кодеина в отношении гладкой мускулатуры внутренних органов, значительно повышая переносимость препарата, уменьшая выраженность его побочных эффектов, при этом полностью сохраняя его анальгетическое действие. Помимо влияния на гладкомышечные клетки дротаверин обладает рядом других фармакодинамических эффектов, расширяющих возможности его терапевтического использования. Имеются данные, что избирательное ингибирование фосфодиэстеразы IV типа обеспечивает противоотечное действие, что особенно важно при инфекционно-воспалительных процессах [11].

В каких ситуациях в силу своего состава при ОРИ и гриппе может быть назначен именно Но-шпалгин? Несомненно, у пациентов, страдающих сопутствующими заболеваниями системы органов пищеварения, сопровождающихся спастическими синдромами, усиливающимися в период вирусной интоксикации. Эту многочисленную группу составляют больные с желчно-каменной болезнью, дискинезиями желчных ходов, гастритами, дуоденитами. Определенную защиту перед возможными спазмами при вирусной интоксикации Но-шпалгин создает при почечно-каменной болезни, циститах и других заболеваниях со сходным патогенезом. У больных с артериальной гипертензией, даже контролируемой лекарственными средствами, во время ОРИ и гриппа нежелательно и даже опасно использовать комбинированные препараты, содержащие сосудосуживающие средства системного действия, так как они могут повысить АД и увеличить потребность миокарда в кислороде. Тем более что в условиях стресса, вызванного инфекцией, эти показатели обычно и так в значительной степени повышены. Аналогичный эффект может вызывать и кофеин. Напротив, использование препарата, содержащего неспецифический миотропный дилататор, представляется в такой ситуации более безопасным и целесообразным для больного.

Качественный и количественный состав Но-шпалгина определяет его дозировки. У взрослых однократная доза может составить две таблетки (1,0 г парацетамола, 16 мг кодеина, 80 мг дротаверина), обычная суточная доза препарата - 4 таблетки.

Конечно, несмотря на достаточно высокий уровень безопасности отдельных ингредиентов, составляющих Но-шпалгин, и безрецептурный статус препарата, врачам, фармацевтам и провизорам следует предостерегать пациентов от приема доз, превышающих рекомендованные. Естественно, что превышение дозировок может оказать токсическое действие на клетки печени. Обычно гепатотоксические эффекты парацетамола у пациентов с интактной печенью проявляются только при его значительной [19] передозировке (более 10 г одномоментно, то есть 20 таблеток Но-шпалгина). При этом происходит передозировка и кодеина с типичными для опиоидов эффектами - запором, угнетением дыхательного центра. В целом же препарат Но-шпалгин вызывает побочные эффекты в рекомендуемых дозировках крайне редко.

В заключение следует подчеркнуть, что препарат Но-шпалгин несомненно является эффективным и интересным по составу комплексным "анальгетиком - антипиретиком - спазмолитиком", позволяющим использовать его по очень широкому кругу показаний, в том числе для фармакотерапии ОРИ и гриппа. Компоненты препарата обеспечивают эффективную реализацию клинико-фармакологического эффекта путем комплексного воздействия на основные симптомы, типичные для этих заболеваний. Результатом этого является значительное улучшение самочувствия больного. Все эти соображения позволяют рекомендовать Но-шпалгин к широкому применению при ОРИ и гриппе.

Литература
1. Амосова Е.Н., Бурчинский С.Г. Клинико-фармакологические особенности препаратов группы "Колдрекс" при лечении ОРВИ и гриппа // Провизор, 2000 год, № 21.
2. Ананьева Л.П. Рациональная терапия боли - комбинация анальгетиков // Русский медицинский журнал, 2004, №5, С. 367
3. Белоусов Ю.Б., Гуревич К., Зырянов С.К. Эффективность и безопасность лекарственных средств, применяемых при ОРВИ и гриппе // Русский медицинский журнал, 2004, №2, С. 80.
4. Белоусов Ю.Б., Гуревич К., Зырянов С.К. Эффективность и безопасность современных анальгетиков // Русский медицинский журнал, 2004, №5, С. 283.
5. Белоусов Ю.Б. Но-шпа - классика спазмолитической терапии // Русский медицинский журнал, 2002, №5, С. 669.
6. Елагин Р.И. Комбинированные средства для лечения простуды // Consilium-medicum, 2003, Том 3, №9.
7. Жаркова Н.Е. Симптоматическое лечение ОРВИ: будущее за комбинированными препаратами // Русский медицинский журнал, 2007, №22, С.1636.
8. Зайцев А.А. Острые респираторные вирусные инфекции: преимущества комбинированных препаратов // Лечащий врач, 2008, №2.
9. Иванников Ю.Г., Жуков А.О., Парсагашвили Е.З. Смертность от гриппа, ОРЗ и острой пневмонии как один из факторов, определяющих здоровье населения // Вестн. Рос. АМН. - 1994.- №9.- С. 44-48.
10. Инструкция по медицинскому применению препарата Но-шпалгин
11. Мехтиев С.Н, Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А. Выбор спазмолитиков при абдоминальной боли в гастроэнтерологии. Методические рекомендации для врачей. С-Петербург., 2005, 48с.
12. Кукес В.Г., Сычев Д.А. Клиническая фармакология ненаркотических анальгетиков // Клиническая фармакология и терапия - 2002, №5, С.73-78.
13. Пчелинцев М.В Спазмолитики: от клинической фармакологии до фармакотерапии // Лечащий Врач, 2008, №7, С. 74-77.
14. Учайкин В.Ф. Диагностика, лечение и профилактика гриппа и острых респираторных заболеваний у детей. - Москва, 2001.- 16 с.
15. Фисенко В.П. Безопасность и токсичность мультисимптомных средств от простуды и гриппа в преддверии холодного сезона // Фармацевтический вестник №28, 24 сентября 2002 г.
16. Le Parc J.M., Van Ganse E., Moore N., Wall R., Schneid H, Verriere F. Comparative tolerability of paracetamol, aspirin and ibuprofen for short-term analgesia in patients with muskoloskeletal conditions: results in 4291 patients.// Clin. Rheumatol., 2002, Feb; 21 (1): P. 28-31.
17. McQuay H.J., Edwards J.E., Moore R.A. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs// Am. J. Ther.- 2000.- Vol. 9.- P. 179-187.
18. Merlo J., Broms K., Lindblad U., et al. Association of outpatient utilization of non-steroidal anti-inflammatory drugs and hospitalised heart failure in the entire Swedish population // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 2001.- Vol. 57.- P. 71-75
19. Prescott L.F. Hepatotoxicity. In: Prescott L.F., ed. Paracetamol (Acetaminophen): a Critical Bibliographic Review. London: Taylor&Francis, 1996.- P. 285-351.
20. Raffa R.B. Pharmacology of oral combination analgesics: rational therapy for pain // J. Clin. Pharmacy and Therapeutics, 2001,-v.26.-257-264
21. Simonsen L., Clarke M.J., Williamson G.D. et al. The impact of influenza epidemics on mortality: introducing a severity index // Am J Public Health 1997; 87(12): P. 1944-1950