Направления фармакотерапии и профилактики респираторных инфекций

Зайцев А.А.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) до настоящего времени остаются одними из самых актуальных заболеваний человека ввиду чрезвычайно высокого уровня заболеваемости, обычно носящего характер сезонных эпидемий. Эпидемиологические данные говорят о том, что заболеваемость ОРВИ среди взрослых и детей составляет 2-3 и 6-8 эпизодов в год соответственно [1]. В России ежегодно регистрируется порядка 30-40 млн случаев респираторных инфекций, на которые в структуре общей заболеваемости приходится до 40% дней нетрудоспособности [2]. Столь высокая заболеваемость ОРВИ напрямую ассоциируется со значительными экономическими потерями, в первую очередь за счет косвенных издержек, связанных с потерей трудоспособности.

Термин ОРВИ включает в себя целый ряд острых инфекций вирусной этиологии, поражающих преимущественно верхние отделы респираторного тракта и характеризующихся, как правило, легким и непродолжительным течением и общностью клинических симптомов (гипертермия, насморк, кашель, общее недомогание и др.). Среди всех возбудителей ОРВИ ведущее значение имеют риновирусы и вирусы гриппа, характеризующиеся высокой контагиозностью, связанной с исключительной легкостью распространения инфекции, как воздушно-капельным путем через мелкодисперсный аэрозоль при гриппе, так и контактным (риновирусная инфекция), и обусловливающие тем самым высокую сезонную заболеваемость.

Существующая актуальная проблема фармакотерапии ОРВИ обусловлена возможностями этиотропного лечения только лишь при гриппозной инфекции и разнообразием клинических проявлений - гипертермия, головная боль, общая слабость, ринорея, кашель и др., - требующих одновременного назначения нескольких лекарственных средств из разных фармакологических групп (нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП, - деконгестанты, противокашлевые средства). Другой проблемой является бесконтрольное применение антибактериальных препаратов, что сопровождается ростом антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, а также ряда средств для повышения неспецифической резистентности организма, "страдающих" недостаточной доказательной базой.

Современные подходы к фармакотерапии ОРВИ предполагают наряду с симптоматическими средствами использовать возможности противовирусного лечения (эффективного против вирусов гриппа) - использование блокаторов М2-каналов (римантадин) и ингибиторов нейроминидазы (осельтамивир, занамивир). Помимо этого появляются отдельные свидетельства эффективности средств для неспецифической резистентности организма - интерфероны и их индукторы.

До настоящего времени самым эффективным способом контроля за сезонной заболеваемостью ОРВИ остается вакцинация противогриппозными вакцинами, экстренная химиопрофилактика противовирусными препаратами (римантадин, осельтамивир) и санитарно-гигиенические мероприятия (изоляция болеющего человека, ношение масок, частое мытье рук, проветривание помещений и др.). Перспективным направлением является применение средств из группы интерферонов и их индукторов, в ряде исследований показавших высокую профилактическую эффективность.

Вакцинация

Вследствие большого числа серотипов риновируса до настоящего времени не удается создать эффективную вакцину против данной инфекции. Поэтому единственным действенным методом профилактики остается вакцинация противогриппозными вакцинами, позволяющая снижать заболеваемость гриппом и уменьшать риск развития осложнений, что сопровождается снижением экономических затрат.

В зависимости от технологии изготовления вакцины против гриппа делятся на 2 класса: живые и инактивированные. В России выпускаются живая гриппозная вакцина и три инактивированных вакцины. Иностранные вакцины, зарегистрированные в РФ, инактивированные (ваксигрипп, инфлювак, флюарикс и др.). Живые вакцины вводятся интраназально, традиционный путь введения инактивированных вакцин - подкожно или внутримышечно. Несмотря на перспективный неинвазивный путь введения и низкую стоимость живых вакцин, их применение ограничено ввиду высокой реактогенности (развитие симптомов инфекции - головная боль, повышение температуры тела, недомогание), аллергенности и целого ряда противопоказаний (возраст старше 50 лет, острые заболевания, заболевания внутренних органов, иммуносупрессии и др.). В этой связи для массовой профилактики гриппа рекомендованы инактивированные вакцины.

Самым важным требованием к применяемым вакцинам является соответствие антигенного состава штаммам вируса гриппа, актуальным в данном эпидемиологическом сезоне. Так, в сезоне 2009-2010 гг. рекомендованы следующие штаммы: A/pisbane/59/2007 (H1N1); A/pisbane/10/2007 (H3N2); B/pisbane/60/2008 [15]. Оптимальным временем для проведения вакцинации является осенний период - с сентября по ноябрь. Вакцинация рекомендована: лицам старше 50 лет; взрослым и детям, страдающим хроническими бронхолегочными (включая бронхиальную астму) и сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентам отделений сестринского ухода (обитатели домов престарелых) любого возраста, имеющим хронические заболевания; лицам, подлежащим постоянному медицинскому наблюдению и находившимся на стационарном лечении в предшествующем году по поводу метаболических расстройств (включая сахарный диабет), заболеваний почек, гемоглобинопатии, иммуносупрессии; детям и подросткам (от 6 мес. до 18 лет); женщинам, находящимся во II и III триместрах беременности; врачам, медсестрам и другому персоналу лечебных учреждений; сотрудникам отделений сестринского ухода, в том числе сотрудникам социальных учреждений, осуществляющим уход на дому, членам семей лиц, входящих в группы риска [3].

Противовирусные средства для лечения и профилактики гриппа

К числу средств, обладающих прямым действием на вирус гриппа, относят блокаторы М2-каналов (амантадин, римантадин) и ингибиторы нейроминидазы (осельтамивир и занамивир). Блокаторы М2-каналов активны в отношении вируса гриппа А. Известно порядка 27 рандомизированных и плацебо-контролируемых исследований блокаторов М2-каналов, согласно которым их применение характеризуется сокращением продолжительности проявления симптомов гриппозной инфекции, снижением тяжести заболевания и частоты осложнений [4]. Ввиду лучшей переносимости в клинической практике целесообразно использование римантадина. Интересно, что, согласно данным авторитетного метаанализа [5], применение римантадина характеризуется также снижением случаев гриппоподобных инфекций на 25%. Недостатком данной группы является быстро развивающаяся резистентность к ним вируса, достигающая, в частности, в США и Канаде критических значений (~90% штаммов), и ряд нежелательных явлений, сопровождающих лечение (тошнота, снижение аппетита, головокружение, бессонница; в числе противопоказаний - острые заболевания печени, почек). В этой связи, длительность лечения римантадином не должна превышать 3-5 суток. Важной особенностью является тот факт, что на фоне остальных вариантов противовирусной терапии применение римантадина является наиболее экономически выгодным.

Появление новых препаратов из группы ингибиторов нейроминидазы (осельтамивир, занамивир) позволило расширить действие за счет активности, как в отношении вируса гриппа А, так и В. Осельтамивир возможно применять с целью как лечения, так и профилактики. Препарат обладает хорошим профилем безопасности; его применение возможно у детей с 1-го года жизни с целью лечения, профилактический прием разрешен с 12-летнего возраста. Согласно результатам клинических исследований, осельтамивир уменьшает продолжительность симптомов гриппа, тяжесть его течения, частоту осложнений и смертность [6,7].

Занамивир доступен только в ингаляционной форме, поэтому для профилактики не применяется. Препарат хорошо переносится больными, в числе нежелательных явлений - головная боль, головокружение, тошнота, диарея, явления синусита, першение в горле, бронхоспазм.

Резистентность вирусов гриппа не обошла стороной и представителей ингибиторов нейроминидазы. В настоящее время сообщается о высокой частоте (порядка 64%) резистентности вирусов гриппа в различных регионах мира к осельтамивиру и занамивиру [8]. Другой серьезной проблемой, ограничивающей широкое применение ингибиторов нейроминидазы в нашей стране является высокая цена, недоступная многим заболевшим.

Применение ингибиторов нейроминидазы наиболее оправданно у пожилых заболевших, а также при наличии у больных факторов риска развития осложнений (сердечно-сосудистые и хронические легочные заболевания, сахарный диабет, почечная недостаточность, неврологические расстройства, иммуносупрессии), а также в случае предполагаемого инфицирования вирусами гриппа H5N1 и H1N1. Появляются свидетельства о высокой устойчивости вируса H1N1 ("свиной" грипп) к осельтамивиру, в то время как к занамивиру большинство штаммов остаются чувствительными, что диктует приоритетное назначение данного препарата при этой инфекции.

Противовирусные средства применяются как для лечения, так и для экстренной профилактики гриппа. Профилактическая эффективность в период вспышки заболевания высокая и достигает 70-80% [5,7]. Химиопрофилактика может проводиться как иммунизированным лицам, так и не прошедшим вакцинацию. Важно, что поствакцинальный иммунитет у взрослых формируется в среднем спустя 2 недели, поэтому применение противовирусных средств при наличии показаний рекомендовано именно в этот период.

Профилактика противовирусными препаратами показана в следующих случаях:

• как дополнение к поздней вакцинации лиц из групп риска в первые 2 недели после вакцинации (на период выработки антител);
• для детей, которые вакцинируются впервые: прием препаратов показан в течение 6 недель после первой вакцинации (окончательная выработка антител заканчивается к 2 неделям после второй вакцинации);
• для лиц с иммунодефицитом, которые на вакцинацию могут дать недостаточный иммунный ответ;
• для лиц, которым вакцинация противопоказана (аллергические реакции на куриный белок);
• у пожилых лиц, для которых эффективность вакцинации снижается и достигает 50-70%, как дополнение к вакцинации;
• для невакцинированных лиц, находящихся в контакте с заболевшими родственниками и соседями;
• когда имеется угроза пандемии (показан прием ингибиторов нейраминидазы);
• при несоответствии антигенного состава используемой вакцины эпидемической ситуации.

Препараты для повышения неспецифической резистентности организма

Очевидно, что главным недостатком вакцинации и специфического противовирусного лечения и профилактики является узкая ограниченность действия - вирусы гриппа: тем самым отсутствует защита против других возбудителей ОРВИ. Поэтому перспективным направлением профилактики является использование средств для активизации неспецифической резистентности организма.

Наиболее доказанным в настоящее время выглядит использование интерферонов (ИФН) с целью профилактики вирусных инфекций. Система ИФН является естественной защитной системой организма. Ее основная роль - ингибирование репликации вирусов. Выделяют три основных типа интерферонов - ИНФ- α, ИНФ- β и ИНФ- γ. Все они в той или иной степени обладают противовирусным, иммуномодулирующим, противоопухолевым и антипролиферативным эффектами, при этом наиболее выраженным противовирусным эффектом обладает ИНФ- α [9].

Профилактическая эффективность интраназального применения ИФН доказана в целом ряде плацебо-контролируемых исследований и подтверждена результатами мета-анализа [10]. Недостатком интраназально вводимых препаратов человеческого лейкоцитарного ИФН является высокая частота нежелательных реакций (кровянистые выделения из носа, гриппоподобные симптомы, сонливость, аллергические реакции и др.). Появление рекомбинантных форм ИФН значительно уменьшило число нежелательных явлений.

Если показательность профилактического действия интерферона выглядит убедительной, то лечебное действие препаратов данной группы не обладает значимой эффективностью. В этой связи перспективность рекомбинантного интерферона для лечения ОРВИ требует дальнейшего изучения.

Другим перспективным методом профилактики является использование препаратов из группы индукторов эндогенного ИФН. Потенциальные возможности данных средств связаны с образованием в организме человека собственных ИФН в концентрациях, обладающих противовирусной активностью и циркулирующих в течение длительного времени [10]. Индуцирование выработки собственных ИФН более физиологично, чем использование экзогенного интерферона, угнетающего продукцию собственных ИФН, и характеризуется лучшей переносимостью лечения. По данным отдельных российских исследований, индукторы ИФН продемонстрировали высокую эффективность профилактики ОРВИ [11,12]. Впрочем, для определения практического значения данной группы препаратов в профилактике ОРВИ требуются дальнейшие плацебо-контролируемые исследования.

На наш взгляд, профилактическое применение ИФН и его индукторов наиболее актуально в предэпидемический период у пациентов с факторами риска развития осложнений (иммуносупрессии, сахарный диабет, сердечно-сосудистые и хронические легочные заболевания), у лиц, часто болеющих простудными заболеваниями, у детей.

Препараты эхиноцеи обладают слабым интерфероногенным действием [13], а серьезных исследований различных адаптогенов (женьшень, элеутерококк, аралия и пр.) для профилактики респираторных инфекций не проводилось.

Существует оправданное мнение о том, что профилактический прием витамина С может уменьшить вероятность заболевания у лиц, подверженных физическому и психическому стрессу [14].

Безусловно, эффективным методом профилактики простуды остается изоляция болеющего человека. Некоторое распространение в больших городах получила практика ношения ватно-марлевой (бумажной) повязки-маски, однако стоит помнить о том, что важнейшим путем передачи инфекции является контактный (через рукопожатие, дверные ручи и др.). В этой связи частое мытье рук также является эффективным барьером на пути распространения ОРВИ. В период сезонного пика заболеваемости не менее важны другие общегигиенические правила - промывание полости носа, полоскание горла антисептическими растворами, а также проветривание помещений и, в первую очередь, снижение числа контактов с источниками инфекции.

Симптоматическая терапия ОРВИ предполагает использование препаратов различного действия - анальгетики-антипиретики, противокашлевые средства, деконгестанты и др. Для купирования лихорадки, головной боли и миалгии при ОРВИ рекомендован парацетамол, при выраженном болевом синдроме применяется ибупрофен. Появление в последние годы свидетельств гепатотоксического действия парацетамола, особенно у лиц, принимающих алкоголь, послужило рекомендацией к снижению дозы препарата до 1-1,5 г/сут. Напротив, применение ацетилсалициловой кислоты должно быть ограничено ввиду высокого риска развития желудочно-кишечных кровотечений. Ацетилсалициловая кислота также противопоказана пациентам младше 18 лет с респираторной инфекцией вследствие возможного развития синдрома Рейе (энцефалопатия с печеночной недостаточностью и высокой летальностью), пациентам с бронхиальной астмой. Применение метамизола также должно быть ограничено вследствие высокого риска развития агранулоцитоза.

Назначение анальгетиков-антипиретиков обоснованно в случаях повышения температуры тела выше 38,5 °С или выше 38 °С у детей и больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и органов дыхания.

Для купирования явлений насморка применяют местные или системные деконгестанты. Из местных рекомендуются инстилляции оксиметазолина или ксилометазолина в течение 1-2 дней. Единственным безопасным системным деконгестантом является фенилэфрин (селективный α1-адреномиметик), однако в дозах 40-60 мг препарат способен вызывать повышение АД, что требует осторожного его назначения пациентам с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы.

Подсушивающим действием на слизистую носа, а также противокашлевым эффектом обладают антигистаминные препараты I поколения (фенирамин, хлорфенирамин), однако их применение сопряжено с выраженным седативным действием, что не позволяет их использовать у социально активных пациентов, автолюбителей и др.

Кашель, развившийся на фоне вирусной инфекции, чаще всего не требует назначения противокашлевых препаратов, в этой связи использование супрессантов кашля - кодеин, декстрометорфан - на ранних стадиях заболевания не рекомендовано. Наиболее физиологичным методом является гидратация - частое питье теплых растворов. В случае появления вязкой мокроты (курильщики, больные ХОБЛ) используют муколитические и отхаркивающие средства.

С целью уменьшения сухости, болезненности в горле наиболее эффективно полоскание теплыми растворами.

Отдельной строкой необходимо выделить возможность применения комплексных препаратов для лечения гриппа. Очевидно, что возможность одновременно воздействовать на многие симптомы гриппозной инфекции удобна для пациента и выгодна с экономической точки зрения. При этом стоит помнить, что основным правилом, оправдывающим необходимость применения комбинированного препарата, является соответствие симптомов заболевания и активных ингредиентов, составляющих рецептуру лекарственного средства.

Анализ представленных на фармацевтическом рынке комбинированных средств показывает, что наиболее оптимальным выбором является применение Антигриппина-Максимум, так как в данном препарате реализован комплексный подход, предусматривающий как симптоматическое и патогенетическое действие, так и этиотропное лечение гриппозной инфекции за счет наличия в рецептуре блокатора М2-каналов - римантадина.

Литература
1. Gwalthey J.M.Jr. The common gold. In: Mandell G.L., Bennet J.F., Dolin R., eds. Principles and practice of infectious diseases, 5th edn. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2000. p. 651-65.
2. По данным отчетов Федерального государственного учреждения здравоохранения "Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора РФ". Available at: http://www.fcgsen.ru/
3. Prevention and Control of Influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR. 2000; 49 (No RR03).
4. Jefferson T., Demicheli V, Deeks JJ, Rivetti D Amantadine and rimantadine for preventing and treating influenza A in adults (Cochrane Review) From The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. All rights reserved.
5. Jefferson T., Demicheli V., Rivetti D., Jones M., Di Pietrantonj C., Rivetti A. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet 2006; 367(9507):303-13.
6. Calfee D. P., Hayden F. G. New approaches to influenza chemotherapy: neuraminidase inhibitors. Drugs. 1998; 56: 537-553.
7. Jefferson TO, Demicheli V, Deeks J, Rivetti D. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3,2003.Oxford: Update Software.
8. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2008-2009 influenza season. Available at: http://www.who.int/csr/disease/influenza/recommended_compositionFeb08FullReport.pdf
9. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005
10. Jefferson T.O., Tyrrell D. Antivirals for the common cold. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 Issue 3. Available at: http://www.cochrane.org/reviews/en/pk167000032810144047.html
11. Шумилов В.И., Шустер А.М., Лобастов С.П. с соавт. Эффективность арбидола в профилактике и лечении острых респираторных вирусных инфекций у военнослужащих. Воен мед Журн 2002; 323(9):51-3.
12. Малышев Н.А., Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Ершов Ф.И. Современные подходы к повышению эффективности терапии и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций Consilium Medicum 2005; №10 (Т.10). Available at: http://www.consilium-medicum.com/medicum/article/12987/
13. Melchart D., Linde K., Fischer P., Kaesmayr J. Echinacea for the prevention and treatment of the common cold. Cochrane Review, latest version 16 November 1998, In: The Cochrane Library, Oxford: Update Software
14. Simasek M., Blandino D. Treatment of the Common Cold Available at: http://www.aafp.org/afp/20070215/515.html
15. Available at: http://www.who.int/csr/disease/influenza/recommendations2009_10north/en/index.html