Лечение и профилактика острых респираторных инфекций (ОРЗ)

Маркова Т.П.

Проблема острых респираторных заболеваний (ОРЗ) в последние годы все более актуальна и, к сожалению, требует разработки новых подходов для снижения заболеваемости и числа осложнений. Исследования 02-08.02.09 г. по выделению вирусов гриппа были проведены в 17 базовых лабораториях ФЦГ (ГУ НИИ гриппа РАМН, Санкт-Петербург) и 5 базовых лабораториях ЦЭЭГ (ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского, Москва). По результатам тестирования клинических материалов от 561 больного гриппом и ОРЗ было изолировано 45 вирусов гриппа, в том числе 18 (3,2%) штаммов подтипа A(H1N1): в Москве - 1 штамм, в Санкт-Петербурге - 1 штамм, в Хабаровске - 3 штамма, во Владивостоке -13 штаммов; 26 (4,6%) вирусов гриппа подтипа A(H3N2): в Калининграде - 8 штаммов, в Москве - 15 штаммов, в Санкт-Петербурге - 1 штамм и в Липецке - 2 штамма. В Калининграде был выделен 1 вирус гриппа типа В. В остальных случаях результаты исследований были отрицательными. Средняя частота выделения вирусов гриппа A(H1N1) в целом по всем городам составила 3,2%, вирусов гриппа A(H3N2) - 4,6%, вирусов гриппа В - 0,2%, суммарно всех типов - 8%. Результаты диагностики гриппа всеми методами (выделение вирусов, ИФА и ПЦР) поступили из 17 базовых лабораторий ФЦГ (ГУ НИИ гриппа РАМН, Санкт-Петербург) и 10 лабораторий ЦЭЭГ (ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского, Москва). В результате анализа клинических материалов от 1114 больных суммарная частота диагностирования гриппа составила 12,6%, в т.ч. гриппа A(H1N1), A(H3N2), гриппа А и В - 2,9, 5,7, 1,4, 2,5% соответственно [1].

Ежегодно в России регистрируется 27,3-41,2 млн случаев респираторных инфекций. В США число заболевших гриппом составляет около 30 млн человек. По данным 2002 г., в России было зарегистрировано 1 млн 719 тыс. 106 случаев гриппа, что в структуре общей инфекционной заболеваемости составило 6,2% [2,3]. Расходы на лечение гриппа и его осложнений в мире ежегодно составляют около 14,6 млрд долл. [2]. В России экономические потери от гриппа в год оцениваются в 10 млрд руб. [4]. Приведенные данные демонстрируют, что доля вируса гриппа как возбудителя ОРЗ составляет около 6,2-12,6%.

Экономические потери подчеркивают социальную значимость заболеваемости гриппом и ОРЗ. В структуре смертности от гриппа ведущее место занимают больные старше 65 лет (80-90%); среди пациентов 45-64 лет без сопутствующей патологии смертность составляет 2 случая на 100 тыс. человек [10]. Среди больных с хроническими заболеваниями риск смертности распределяется следующим образом [13]:

• наибольший риск - при сочетании патологии сердца и легких. В этой группе показатель смертности составляет 870 случаев на 100 тыс.;
• сочетание сахарного диабета и болезней сердца - смертность 481 случай на 100 тыс.;
• заболевания легких - 240 случаев на 100 тыс.;
• заболевания сердца - 104 случая на 100 тыс.;
• смертность среди здоровых взрослых составляет всего 2 случая на 100 тыс.

Довольно трудно оценить реальную смертность вследствие гриппа, и именно по этим причинам принято говорить об избыточной смертности во время эпидемий. Максимальный показатель смертности от гриппа (35%) отмечается среди детей в возрасте до 2 лет. Как непосредственная причина смертности грипп регистрируется в 25% случаев [13].

В Москве ежегодно гриппом болеют около 2 млн человек, суммарные экономические потери по больничным листам и лечению оцениваются в 40 млрд руб., составляя 80% от всех затрат по инфекционным болезням [12].

Самой известной пандемией гриппа была "испанка" 1918 г., во время которой, по различным данным, погибли от 20 до 100 млн человек, а переболели от 360 млн до 1 млрд человек. В отличие от сезонного гриппа, когда заболевают дети и пожилые люди, умершие от "испанки" были в возрасте 20-35 лет [6]. Смерть наступала на фоне гиперреактивности иммунной системы. Заболевание сопровождалось удушьем, кровотечением из носа, рта, глаз и ушей. У некоторых больных на фоне пневмонии развивался разрыв ткани легкого и подкожная эмфизема [7].

Вирус "испанки" сходен с вирусом птичьего гриппа, выделеным в 1997 г. в Гонконге от заболевшего мальчика (H5N1); вирус инфицировал как кур, так и людей. Впервые обнаружилось, что вирус птичьего гриппа может напрямую передаваться от птиц человеку. В ходе этой вспышки 18 человек (9 детей и 9 взрослых) были госпитализированы и 6 из них (1 ребенок и 5 взрослых) погибли. 1999 г.: в Гонконге вирус птичьего гриппа (H9N2) инфицировал 2 детей. Оба ребенка выздоровели, других случаев заболевания зарегистрировано не было. Исследования показали, что источником инфекции была домашняя птица, от которой вирус напрямую инфицировал человека. Сообщалось о нескольких случаях инфекции вирусом птиц (H9N2) среди людей в материковой части Китая в 1998-1999 гг. 2003 г.: два случая птичьего гриппа (H5N1) были зафиксированы в гонконгской семье, приехавшей из Китая. Один человек погиб, другой выздоровел. Где и как произошло заражение этой семьи, не было установлено. Еще один член этой семьи погиб от респираторного заболевания в Китае, но тестирование случая не проводилось. О других случаях заболевания не сообщалось. В то же время в Гонконге была установлена инфекция вирусом (H9N2) у ребенка, который был госпитализирован и выздоровел. В 2008 г. в мире зарегистрировали инфицирование 361 человека, 227 из них умерли. Для вируса птичьего гриппа человек является конечным звеном, так как не было доказано передачи вируса от человека человеку. Многие исследователи считают, что уничтожение властями Гонконга инфицированных птиц предотвратило дальнейшую мутацию вируса и, возможно, развитие очередной пандемии [5,6].

Чарльз Стюарт Харрис в 1982 г. выдвинул гипотезу, что эпидемии гриппа у людей начались около 4500 лет назад в Южном Китае после одомашнивания уток, которое дало возможность инфицирования человека. До этого вирус гриппа, возможно, миллионы лет был обитателем желудочно-кишечного тракта водоплавающих птиц, у которых биологи находят широкий набор комбинаций генома вируса. Предполагается, что вирусы произошли в процессе развития человечества из обломков ДНК и РНК клеток. Геном вирусов гриппа состоит из РНК, размножение вирусов невозможно без взаимодействия с клеткой хозяина. На мембране вируса находятся антигены, гемаглютинин (H) и нейраминидаза (N), которые помогают проникать через слизь в легкие и в клетку. Вирусы гриппа различают по антигенам (H1N1, H5N1, H2N8 и т.д.), например вирус "испанки" 1918 г. и новый "свиной грипп" имеют подтип H1N1. Геном вируса часто подвергается мутациям. В клетку могут проникать два вируса разного подтипа (H1N1 и H2N8), в результате взаимодействий возникает новый гибрид (например, H1N8 или H2N1), чаще всего в желудочно-кишечном тракте птиц, свиней или лошадей, что приводит к возникновению новых вирусов, вызывающих пандемии [6].

В 2009 г. мальчик Эдгар заразился гриппом в мексиканском штате Веракрус, недалеко от ферм для выращивания свиней, принадлежавших американской компании Smithfield Foods в городе Ла-Глория. Вирусолог Рубен Донис из США, руководитель отделения молекулярной биологии и вакцин Центра контроля и профилактики заболеваний, считает, что вирус происходит от свиней и похож на подтипы, которые находят у свиней на Среднем Западе США. Один из генов вируса похож на соответствующие гены свиных вирусов не только в Евразии и США, но и в Азии. В вирусе найдены нуклеотиды, характерные для вирусов гриппа птиц и человека. В США в 1976 г. от военнослужащего из Нью-Джерси, умершего от гриппа, был выделен вирус подтипа H1. В мае 1976 г. фармацевтические компании произвели 196 млн доз вакцины. Эпидемии не было, но у 500 человек из 40 млн вакцинированных возник синдром Гийена - Барре, а 25 человек погибли [7].

Франк Райан считает, что вирусы могут мирно сосуществовать с определенными видами животных, но атаковать врагов этих животных. Он называет такие отношения "агрессивным симбиозом" и приводит пример вируса герпеса B у беличьей обезьяны (Saimiri sciureus). Вирус не причиняет обезьяне никакого вреда, но стоит в ее ареал вторгнуться другому виду обезьян, мармозеткам, они погибают от герпес-вирусной инфекции. Например, вирус миксоматоза уничтожил 99,8% кроликов на юго-востоке Австралии в 1950-1951 гг. 0,2% кроликов оказались устойчивыми к вирусу, размножились, и смертность в популяции прекратилась: Ф. Райан считает, что вирусы могли быть причиной вымирания видов животных в прошлом [6].

Число лабораторно подтвержденных случаев "свиного" гриппа превысило в 2009 г. 125 тыс. человек, 667 из них умерли, в основном в возрасте 17-40 лет. В европейских странах уровень смертности низкий, и это дает основания полагать, что вирус "свиного" гриппа (А/Н1N1) менее опасен, чем его близкий родственник, вызвавший пандемию "испанки" в 1918-1919 гг., и чем возбудитель птичьего гриппа H5N1 [8].

В 2005 г. ученые выделили вирус из тел умерших во время эпидемии 1918 г., сохранившихся в вечной мерзлоте на Аляске. Американские иммунологи из Детского госпиталя (Children’s Hospital at Vanderbilt), Медицинского факультета (Mount Sinai School of Medicine) и Университета медицины и стоматологии в Нью-Джерси исследовали антитела к вирусу. Исследователи взяли образцы крови у 32 человек, выживших во время пандемии, в возрасте от 91 до 101 года и обнаружили, что их В-клетки при культивировании in vitro синтезировали антитела к вирусу. Следовательно, иммунная система переживших пандемию людей почти 80 лет могла сохранять иммунологическую память о вирусе. Опыты были продолжены на мышах, которых заражали вирусом "испанки" 1918 г. и пытались лечить разными дозами антител. Мыши, зараженные вирусом, не получившие достаточного количества антител, умирали, в то время как высокие дозы антител спасали жизнь [9].

Доля гриппа в структуре ОРЗ не составляет 100%, что ставит перед практическим здравоохранением ряд вопросов. Около 200 вирусов могут вызывать ОРЗ. Среди заболевших преобладает детское население, на долю которого приходится более половины всех случаев ОРВИ (57,6%), преобладают дети дошкольного и младшего школьного возраста [11]. В период подъема заболеваемости ОРЗ выявляют: вирус гриппа А - 16,4%; вирус гриппа В - 15,7%; вирус парагриппа 1-го, 2-го, 3-го типа - 4,3%; аденовирус - 16,4%; респираторно-синцитиальный вирус - 6,4%; вирус простого герпеса - 2,1%; Mycoplasma pneumonia - 2,1%; более двух вирусов - 33%; вирус не идентифицирован - 3,6%. Отмечается тенденция снижения заболеваемости гриппом при нарастании заболеваемости ОРЗ [12].

Наиболее изучены возможности и разработана вакцинопрофилактика гриппа.

Вакцина инфлексал приготовлена из высокоочищенных поверхностных антигенов вирусов гриппа А и В; при иммунодефицитах показано введение двух доз вакцины. Вакцина гриппол плюс отличается от гриппола способом введения с помощью специального одноразового шприца. Вакцина гриппол нео разрабатывается в России, отличается от других вакцин выращиванием вирусов не на куриных эмбрионах, а в культуре клеток, безопасна для людей с аллергией на куриный белок. По данным Минздравсоцразвития России, на 25 ноября 2009 г. в стране было зафиксировано более 11633 случаев заболевания свиным гриппом, смертность не превышала 600 случаев с начала года. Наибольшее превышение эпидемических порогов наблюдалось в городах Саратове, Самаре, Барнауле. В России создана живая и инактивированная вакцины против вируса "свиного" гриппа, которые успешно прошли клинические испытания и применялись для вакцинации [14].

Проведение вакцинации не всегда возможно, особенно в группах риска: у детей, людей старше 50 лет, пациентов с сопутствующими заболеваниями, иммунодефицитами, аллергическими заболеваниями. Для групп риска характерны более тяжелое течение инфекции, развитие осложнений и смертельных исходов; согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, вакцинация в них проводится субъединичными вакцинами. Вакцинация уменьшает число смертельных исходов, развитие и тяжесть осложнений, что подтверждено опытом применения противогриппозных вакцин более 50 лет у миллионов людей [15,16]. По результатам метаанализа в различных странах, вакцинация пожилых людей против гриппа позволяет сократить случаи их госпитализации в среднем на 33%, в том числе в связи с пневмонией и гриппом - на 27-38%, и снизить общую смертность на 50% [17]. Для снижения заболеваемости необходимо вакцинировать наибольшее количество людей. В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном в Нидерландах, после вакцинации 1838 человек старше 60 лет случаи гриппа, подтвержденные серологически, составили 58% всех ОРЗ [17].

Объем вакцинации в группах риска остается ограниченным, например в США в 1997 г. вакцинированных в возрасте от 50 до 65 лет было менее 30%. Вакцины не всегда соответствуют циркулирующим штаммам, поэтому защитный эффект составляет 70-90%. В группах риска, в том числе у лиц преклонного возраста, пациентов с иммунодефицитом, эффективность вакцинации снижается до 30-40% [18-20]. Полиморфизм возбудителей ОРЗ отражает сложность проблемы и необходимость разработки подходов к профилактике и лечению.

Одним из направлений лечения и профилактики ОРЗ является применение противовирусных препаратов, что определяется клиническими проявлениями, началом острого периода заболевания и известными данными, что 95% ОРЗ имеют вирусную природу.

Осельтамивир, ингибитор нейраминидазы, активен по отношению ко всем вирусам гриппа. Показана его эффективность в отношении штаммов вируса гриппа птиц Н7 и Н9, а также H5N1 [21]. Препарат проникает во все органы и ткани, где происходит размножение вируса. Он подавляет синтез нейраминидазы - вирус не может покинуть клетку-хозяина и погибает. Осельтамивир назначают для профилактики и лечения гриппа. Применение препарата разрешено у взрослых и детей с года жизни, в том числе у вакцинированных против гриппа людей, которые все-таки заболели, а также у представителей групп риска: пожилых лиц, пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, людей, одновременно принимающих несколько лекарственных препаратов [22,23]. Кратковременные неприятные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта можно уменьшить, принимая лекарство во время еды.

Для лечения гриппа у взрослых и детей старше 12 лет рекомендован прием 1 капсулы (75 мг) осельтамивира 2 раза/сут. в течение 5 дней. У детей старше 1 года препарат применяется 2 раза/сут. в дозах:

• при весе до 15 кг - 30 мг;
• при весе > 15-23 кг - 45 мг;
• при весе > 23-40 кг - 60 мг;
• при весе > 40 кг - 75 мг.

Лечение должно начинаться в первые 40 ч после появления симптомов. Прием препарата в первые 12 ч после появления симптомов сокращает продолжительность заболевания более чем на 3 дня по сравнению с приемом через 48 ч. У детей прием осельтамивира в 1-е сутки заболевания сокращает длительность симптомов на 36 ч.

При использовании для профилактики осельтамивир эффективен в отношении вирусов гриппа А и В. После контакта с больным назначение препарата снижает вероятность заболевания на 60-90%; предсезонная профилактика приводит к сходным результатам [23]. В профилактических целях прием осельтамивира следует начинать в первые 2 дня после контакта с инфицированным. Профилактическая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 1 капсулу (75 мг) и принимается 1 раз/сут. не менее чем 10 дней, в сезон эпидемий - до 6 нед. Профилактическая доза для детей от 1 года до 12 лет равна лечебной, принимается 1 раз/сут.

Осельтамивир получили более 40 млн пациентов в 80 странах мира: в США, Японии, Канаде, Австралии, Швейцарии, странах Европы и Латинской Америки. Длительность симптомов гриппа, таких как кашель, миалгия, головные боли и лихорадка, после лечения осельтамивиром уменьшается по сравнению с плацебо на 40% [23]. Частота осложнений у больных гриппом при лечении осельтамивиром снижается на 50% по сравнению с плацебо.

Занамивир - противовирусный препарат, высокоселективный ингибитор нейраминидазы (поверхностного фермента вируса гриппа), действие направлено против вирусов А и В. Вирусная нейраминидаза обеспечивает высвобождение вирусных частиц из инфицированной клетки, ускоряет проникновение вируса через слизистый барьер и инфицирование клеток дыхательных путей. Активность занамивира показана in vitro и in vivo и включает все 9 подтипов нейраминидаз вирусов гриппа. Развития резистентности к занамивиру не зарегистрировано. Выпускается в виде порошка для ингаляций через дискхалер, биодоступность низкая (в среднем 2%). Показания - лечение и профилактика гриппа А и В у детей старше 5 лет и у взрослых. При лечении гриппа А и В взрослым и детям старше 5 лет рекомендуется назначать по 2 ингаляции (2х по 5 мг), 2 раза/сут. (суточная доза 20 мг), в течение 5 дней. Для профилактики - по 2 ингаляции (2х по 5 мг) х 1 раз/сут. (суточная доза 10 мг), в течение 10 дней, курс может быть продлен до месяца при опасности инфицирования.

Аллергические реакции: очень редко, включая отек лица и гортани, бронхоспазм, затруднение дыхания, высыпания, крапивницу. В сообщениях, полученных в постмаркетинговом периоде (преимущественно о детях в Японии), отмечались судорожные припадки, делирий, галлюцинации и девиантное поведение у пациентов, инфицированных вирусом гриппа и принимающих занамивир. Явления наблюдались на ранних стадиях заболевания, часто имели внезапное начало и быстрое наступление исхода. Причинно-следственная связь между приемом занамивира и вышеуказанными нежелательными явлениями не была доказана [24].

В лечении и профилактике гриппа используют также римантадин, оксолиновую мазь. Римантадин обладает противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А, уменьшает токсическое влияние вируса гриппа В [24]. Назначение препарата в острый период снижает клинические проявления ОРЗ у детей, особенно при гриппе А и В [25]. Противопоказания: гепатит, нефрит, почечная недостаточность, тиреотоксикоз, беременность, кормление грудью. Побочные действия: аллергические реакции, боли в животе. Способ назначения: для лечения в 1-е сутки после начала заболевания 0,1 г х 3 раза, на 2-й день - 0,1 г х 2 раза/сут. и в 3-и сутки - 0,1 г х 1 раз/сут.; для профилактики принимают 0,05 г х 1 раз/сут. в течение 10-15 дней. У детей разрешен с 7 лет: 7-10 лет - 0,05 г х 2 раза/сут., 11-14 лет - 0,05 г х 3 раза/сут. в течение 5 дней. Препарат принимают после еды, запивая водой.

Оксолиновая мазь обладает вируцидной активностью, оказывает профилактическое действие при гриппе. Смазывают слизистую полости носа 0,25% или 0,5% мазью 2-3 раза/сут. в течение нескольких дней.

Представляют интерес препараты, одновременно обладающие противовирусным и иммуномодулирующим действием: инозин пранобекс, арбидол, интерфероны, индукторы синтеза интерферонов (тилорон - Лавомакс, меглумина акридонацетат).

Арбидол ингибирует синтез вирусов А и В, индуцирует синтез ИФН, стимулирует Т- и В-клетки, фагоцитоз макрофагов. При его применении отмечают снижение интоксикации, выраженности катаральных явлений и уменьшение лихорадочного периода, развития осложнений и обострений хронических заболеваний [25]. Показания к назначению: лечение и профилактика гриппа А и В, ОРВИ, тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), в том числе осложненных бронхитом, пневмонией [24]. Противопоказания: индивидуальная гиперчувствительность, возраст до 3 лет [24].

Инозин пранобекс подавляет синтез РНК- и ДНК-содержащих вирусов, у детей разрешен с года жизни. По данным Л.В. Осидак и соавт., к препарату чувствительны вирусы гриппа В и птиц подтипа H5N2, респираторно–синцитиальный вирус (штамм Long) и вирусы парагриппа. 2503 часто болеющих ребенка получали изопринозин в острый период ОРВИ, что снижало длительность лихорадочного периода, выраженность интоксикации и катаральных явлений, а также число эпизодов ОРВИ в течение 4 мес. после курса [27].

Человеческий рекомбинантный a2-ФН обладает противовирусным (в отношении вирусов гриппа, герпеса), иммуномодулирующим и антипролиферативным действием; выпускается в виде мази, геля, ректальных суппозиториев в дозах 150000, 500000, 1000000 и 3000000 МЕ. Применение препарата снижает частоту ОРЗ в 2-5 раз, сокращает длительность острого периода, уменьшает выраженность клинических симптомов и частоту осложнений.

Меглумина акридонацетат - низкомолекулярный синтетический индуктор синтеза γ-ИФН и α-ИФН, быстро выводится из организма, 99% препарата элиминируется почками в неизменном виде через 24 ч. Интерфероногенная активность сохраняется в течение 3 сут. Основными клетками - продуцентами интерферона после введения меглумина акридонацетата являются макрофаги, Т- и В-лимфоциты. Препарат повышает уровень ИФН в слизистой тонкого кишечника, в селезенке, печени, легких, активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов, преодолевает гематоэнцефалический барьер. Меглумина акридонацетат активирует Т-клетки и ЕК-клетки, нормализует баланс между CD4+- и CD8+-клетками, повышает активность α-ИФН. Меглумина акридонацетат подавляет репродукцию вируса на ранних сроках (1-5-е сут.) инфицирования.

Тилорон (Лавомакс) - низкомолекулярный синтетический индуктор синтеза α-, β-, γ-ИФН эпителиальными клетками кишечника, гепатоцитами, Т-лимфоцитами, нейтрофильными лейкоцитами. Максимум продукции ИФН определяется в последовательности "кишечник - печень - кровь" через 4-24 ч. Тилорон стимулирует стволовые клетки, в зависимости от дозы - антителообразование, уменьшает иммунодепрессию, нормализует баланс между CD4+- и CD8+-клетками, подавляет трансляцию вирусных белков и репродукцию вирусов. Для лечения и профилактики гриппа и других ОРЗ Лавомакс разрешен у детей с 7 лет и у взрослых. У взрослых при лечении гриппа и ОРВИ - по 125 мг 1 раз/сут. в первые 2 дня, затем по 125 мг через 48 ч, на курс 6 таблеток. Для профилактики гриппа и ОРВИ препарат назначают в дозе 125 мг 1 раз/нед. в течение 6 нед. Курсовая доза - 750 мг (6 таблеток). Побочные действия - возможно развитие диспепсии, кратковременного озноба, аллергических реакций [24].

По данным Волчек И.В., назначение тилорона у больных гриппом (22 человека), аденовирусной инфекцией (8 человек), парагриппом (8 человек), неуточненным ОРЗ (32 человека) в комплексе со стандартной симптоматической терапией привело к уменьшению длительности острого периода, включая симптомы лихорадки, головную боль, кашель, ринит. Среди получавших тилорон пневмония развилась у 3,5%, а в контрольной группе - у 12% больных; бронхит - у 28 и 49%; отит - нет и у 3,5%; гайморит - нет и у 3,5%; обострение хронического тонзиллита - нет и у 7,5% больных соответственно [29]. Назначение тилорона с профилактической целью у 31667 человек снизило заболеваемость ОРВИ в 3,6 раза, наблюдалось более легкое течение респираторных инфекций. Побочные явления (высыпания, тошнота, повышение температуры) наблюдали в 0,65% случаев [29].

Полиэтиологичность ОРЗ, отсутствие вакцинопрофилактики, кроме вакцин против вирусов гриппа, обосновывает применение иммунотропных препаратов для профилактики и лечения пациентов с целью снижения заболеваемости и выраженности осложнений. Наибольшее значение имеют препараты, обладающие противовирусным (озельтамивир, занамивир), а также противовирусным и иммуномодулирующим действием (Лавомакс и др.).

Литература
1. http://www.gripp.ru. Раздел новости от 16.02.2009 г.
2. Зайцев А.А., Синопальников А.И. Грипп: диагностика и лечение // РМЖ, 2008, т. 16, № 22, с. 1494-1502.
3. О санитарно-эпидемиологической обстановке в российской Федерации в 2002 г. Государственный доклад. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2003, 221 с. http://www.fcgsen.ru
4. http://www.gripp.ru/info.aspx?id=69
5. http://www.gripp.ru. Раздел новости, 2008 г.
6. The New Times, 2009, №18 от 11 мая /Наука/.
7. Arnold J. Levine. Viruses. Scientific American Library. 1992.
8. www.gripp.ru; Раздел новости, 28 июля 2009 г.
9. www.gripp.ru Раздел новости от 25 августа 2008 г.
10. Neuzil K.M., Reed G.W., Mitchel E.F., Griffin M.R. Influenza-associated morbidity in young and middle-aged women. JAMA, 1999, 281, P. 901-7.
11. www.mossanepid.ru от 26.09.2008г. Раздел пресс-центр от 26 сентября 2008 г.
12. Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия.М., Гэотар-Медиа, 2006, 191 с.
13. http:/www.vaxigrip.ru
14. www.minzdravsoc.ru
15. World Health Organization. Influenza vaccines. Wkly Epidemiol. Rec., 2000; 75: 281-288.
16. World Health Organization. Influenza vaccines. Wkly Epidemiol. Rec., 2002; 77: 229.
17. Nichol K. L., Wuomema J., von Sternberg T. Benefits of influenza vaccination for low-, intermediate-, and high-risk senior citizens. Arch. Intern. Med., 1998: 158: 1769-1776.
18. Uphoff H, Cohen JM, Fleming D, Noone A. Harmonisation of national influenza surveillance morbidity data from EISS: a simple index. Euro Surveill., 2003 Jul.; 8 (7): 156-164.
19. Palache A. M. Influenza vaccines. A reappraisal of their use. Drugs, 1997; 54: 841-856.
20. WHO checklist for influenza pandemic preparedness planning. Geneva, World Health Organization, 2005.
21. Yen H-L, Monto As, Webster RG, Govorkova EA Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic A/Vietnam/1203/04 influenza virus in mice.. J. Infect. Dis., 2005, 192: 665-672.
22. Treanor J. J. et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. JAMA, 2000; 283: 1016-1024.
23. Nicholson K. G. et al. Treatment of acute influenza: efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir. Lancet, 2000; 355: 1845-1850.
24. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России, 2009.
25. Дриневский В. П. и др. Химиопрепараты в терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций у детей. Антибиотики и химиотерапия, 1998, № 9, с. 29-34.
26. Романцов М. Г., Горячева Л. Г., Коваленко А. Л. Противовирусные и иммунотропные препараты в детской практике: Рук-во для врачей. - СПб.: МедиКа, 2008. - 119 с.
27. Осидак О. В. и др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей Детские инфекции, 2008, № 4, с. 35-41.
28. Маркова Т. П. Применение Изопринозина для профилактики повторных респираторных инфекций у часто болеющих детей // Фарматека, 2009, № 6, с. 46-50.
29. Волчек И.В. Профилактическая и лечебная эффективность амиксина при гриппе и других острых респираторных инфекциях. TERRA MEDICA nova, 2004, № 4, с. 25-28.
30 Учайкин В.Ф., Чешик С.Г., Балаболкин И.И. Терапевтическая эффективность и безопасность амиксина при респираторных вирусных инфекциях у детей. РМЖ, 2001, т. 9, № 19.