Эффективность вспомогательной иммунотерапии у пациентов с иммунодефицитом и часто болеющих детей: систематический обзор и метаанализ применения Инозина Пранобекс

Елисеева М.Ю., Царев В.Н., Масихи К.Н., Осидак Л.В., Баринский И.Ф., Царева Т.В., Мынбаев О.А.

Актуальность проблемы

В настоящее время кардинально изменился образ жизни большинства населения земли: хронический стресс, малоподвижный образ жизни и переедание ха­рактерны для населения развитых стран, в то же время недоедание и недостаток белковых компонентов рациона - для жителей развивающихся стран. Изменение климата, вырубка лесов, загрязнение окружающей среды, урбанизация и другие агрессивные факторы также отражаются на здоровье обитателей земли, в результате чего у наших современников мутации в геноме происходят чаще, чем у предков. Это ведет к нарушению гомеостаза, снижению резистентности организма. У многих людей развиваются хронические патологические состояния, включая вторичный иммунодефицит, что сопровождается высоким риском развития различных заболеваний, преимущественно инфекционных (вирусных). Такие индивиды часто и долго болеют, трудно выздоравливают и, таким образом, составляют контингент "проблемных" пациентов, в том числе и часто болеющих детей (ЧБД).

Профилактика и лечение заболеваний дыхательных путей, включая ОРВИ и грипп, у контингента "проблемных" пациентов с иммунодефицитом, особенно ЧБД, является актуальной проблемой современного здравоохранения. Это обусловлено затруднениями при проведении вакцинации у таких лиц, отсутствием адекватных лечебных противовирусных средств и изменчивостью вирусов. В большинстве случаев этиологическими факторами заболеваний дыхательных путей являются вирусы или их сочетания с условно-патогенной или патогенной бактериальной флорой. Так, известно около сотни различных вирусных возбудителей, включая представителей 5 семейств РНК-содержащих вирусов (ортомиксо-, парамиксо-, корона-, пикорна-, реовирусы) и 3 семейств ДНК-содержащих вирусов (адено-, парво- и герпесвирусы), которые могут вызывать острые заболевания дыхательных путей [Давидовская, 2006; Львов, 2008; Царев, 2009]. При этом спектр противовирусных средств для эффективного лечения этих заболеваний ограничен, особенно осложненных форм ОРВИ и гриппа, которые нередко сопровождаются тяжелыми последствиями для иммунокомпрометированных пациентов. Более того, на их фоне часто развиваются рецидивирующие и хронические поражения верхних и нижних отделов респираторного тракта с формированием вторичного иммунодефицита, поэтому отмечается повышенный интерес практических врачей к иммуномодулирующим средствам. Многочисленные публикации по данной проблеме свидетельствуют о широком применении различных иммуномодуляторов при ОРВИ и гриппе как у взрослых, так и у детей, что представлено в Кохрановском обзоре [Del-Rio-Navarro et al., 2006] и в других публикациях.

Другой аспект проблемы иммунотерапии связан с агрессивной маркетинговой технологией фармацевтических компаний. На лекарственном рынке стран СНГ циркулируют многочисленные препараты, рекомендуемые для повышения иммунитета, порой сомнительного происхождения, с отсутствием клинически доказанных результатов их эффективности. Это затрудняет практическим врачам выбор оптимального иммуностимулятора для лечения и профилактики вирусных инфекции у пациентов с нарушениями в иммунной системе.

Инозин Пранобекс (ИП) - синтетический аналог инозина, получен путем соединения инозина со вспомогательной молекулой, которая повышает доступность инозина для лимфоцитов и таким образом усиливает его иммуностимулирующие свойства. За более чем 38-летний период применения лекарственных аналогов ИП не зарегистрированы случаи серьезных побочных эффектов. Существуют многочисленные данные клинических испытаний, свидетельствующие об эффективности ИП как иммуностимулирующего и противовирусного агента у "проблемных" или "трудных" пациентов с иммунодефицитом. Это, по-видимому, связано с отсутствием у ИП выраженного плейотропного эффекта, характерного для цитокинов (в частности интерферонов), что обусловливает непредсказуемость фармакологического поведения цитокинов. Более того, применение экзогенных цитокинов лимитировано у контингента "проблемных" пациентов, особенно ЧБД, со сниженным иммунитетом, в связи с отсутствием соответствующих эффекторных клеток или наличием патогномоничных факторов заболевания, препятствующих активации лимфоцитов. Короткий период полураспада экзогенных цитокинов и необходимость применения их для достижения терапевтического эффекта в высоких дозах стимулирует исследователей к поиску наиболее приемлемого и адекватного иммунопотенциатора, принимающего участие в регуляции иммунных процессов в организме, но не обладающего побочными эффектами цитокинов. К таким иммуностимуляторам можно отнести ИП, предшественниками которого являются природные пурины.

Ранее мы проанализировали эффективность применения ИП при урогенитальных заболеваниях, связанных с вирусами простого герпеса и папилломы человека [Елисеева и соавт., 2009; Елисеева и Мынбаев, 2009; Мынбаев и соавт, 2009]. Настоящий обзор является логическим продолжением предыдущих работ с целью проведения систематизации и метаанализа эффективности вспомогательной иммунотерапии у контингента пациентов с нарушениями в иммунной системе и ЧБД при рецидивирующих ОРВИ.

Методы исследования

Методы поиска

Информационный поиск источников, опубликованных с 1999 по 2009 г., был проведен с использованием ключевых слов: "острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ)", "часто болеющие дети";, "заболевания дыхательных путей", "грипп", "иммуномодуляторы", "пурины", "синтетический аналог инозина";, "инозин", "Инозин Пранобекс", "Гроприносин", "Изоприносин", "Инозиплекс", "Иммуновир", "Метизопринол" в электронных англо- и русскоязычных базах данных, включая www.medline, www.pubmed.com, www.google.ru, http://elipary.ru.

Критерии отбора источников

Методологические подходы для изучения эффективности вспомогательной иммунотерапии при ОРВИ остаются недостаточно ясными. Это связано с трудностью организации подобного рода исследований и отсутствием четких критериев отбора больных. Порою трудно определить показания к применению вспомогательной иммунотерапии. Возникают проблемы при рандомизации с двойным ослеплением, поскольку для адекватной оценки эффективности препарата требуется длительное наблюдение за индивидами, получавшими иммуностимулирующие препараты. Так, в Кохрановском обзоре только 6 (17,6%) из проанализированных 34 работ выполнялись с адекватной двойной слепой рандомизацией [Del-Rio-Navarro et al., 2006].

Другая проблема связана с популяцией, которая участвует в исследовании. Иммунностимуляторы в основном назначают в амбулаторных условиях, при этом участники могут не явиться на повторные приемы или не соблюдать предписанный режим. Это ведет к недостатку данных и гетерогенности отдаленных результатов. Критерии оценки эффективности иммунностимуляторов также неопределенны и неточны, часто приблизительны и косвенны.

Учитывая вышеуказанные факторы, при определении критериев отбора мы исходили из того, что при заболеваниях дыхательных путей (ОРВИ и грипп) у контингента пациентов с нарушениями в иммунной системе применялись аналоги ИП (Гроприносин и Изопринозин), при этом режим приема препарата не учитывался. Следовательно, в данный обзор были включены доступные источники, в которых оценивалась эффективность вспомогательной иммунотерапии с применением аналогов ИП в профилактике и лечении респираторных инфекционных заболеваний, включая ОРВИ и грипп у контингента пациентов с нарушениями в иммунной системе, в том числе и ЧБД.

Материалы систематического обзора и дизайн выбранных нами работ для метаанализа

На начальном этапе были доступны 14 ссылок, в которых имелись сочетания ключевых слов, использованных нами в поиске литературы. На следующем этапе произведена сортировка обзоров и малоинформативных публикаций, выделены 7 работ для систематического анализа. В этих источниках описаны данные 2826 индивидов. Из них 2500 индивидам (дети и взрослые), преимущественно из контингента пациентов с нарушениями в иммунной системе и ЧБД, назначали ИП в лечебно-профилактическом режиме, а только в лечебном режиме ИП назначали больным с ОРВИ, ангиной и другими респираторными заболеваниями. 41 индивиду назначали плацебо и 275 больных получали традиционное лечение.

Чтобы определить пригодность результатов выбранных нами источников для метаанализа, изучали дизайн исследования и качество изложения результатов исследования в этих работах. При этом только 1 работа являлась проспективным плацебо-контролируемым сравнением с двойной рандомизацией [Litzman et al., 1999]. Открытое контролируемое сравнительное клиническое исследование проведено в 3 источниках [Абелевич и соавт., 2008; Парамонова и Волкова, 2006], включая данные широкомасштабного многоцентрового постмаркетингового исследования с участием 121 врача в 13 городах РФ по изучению лечебно-профилактической эффективности ИП [Осидак и соавт., 2008]. Одну работу мы считаем условно контролируемой, поскольку в контрольной группе результаты традиционного лечения ангины, протекающей без ОРВИ, сравнивались с основной группой, где ИП применяли дополнительно для лечения ангины, протекающей на фоне ОРВИ [Буцель, 2007]. В 2 работах контрольная группа отсутствовала [Golebiowska-Wawrzyniak et al., 2005; Крыжановский, 2006]. При этом клинические и иммунологические показатели детей с иммунодефицитом и рецидивирующими респираторными инфекциями сравнивались в динамике с показателями 10 здоровых детей [Golebiowska-Wawrzyniak et al., 2005], а в другой работе ИП был назначен в первой группе для профилактики часто и длительно болеющих пациентов, а во второй группе был включен в комплекс лечения ОРВИ [Крыжановский, 2006]. По стилю описания результатов две статьи идентичны - описание практического опыта [Буцель, 2007; Крыжановский, 2006], но в одной из них дополнительно представлен обзор литературы в виде лекционного материала [Крыжановский, 2006]. Исходя из качества изложения результатов исследования для метаанализа были использованы результаты 4 источников [Осидак и соавт, 2008; Парамонова и Волкова, 2006; Golebiowska-Wawrzyniak et al., 2005; Litzman et al., 1999], причем в 2 из них были обобщены данные лечебно-профилактического режима применения ИП у детей [Осидак и соавт, 2008; Парамонова и Волкова, 2006].

Особенности популяции в источниках, включенных в метаанализ

Показаниями для применения ИП являлись нарушение иммунного статуса (НИС) у больных с заболеваниями дыхательных путей: повышенная заболеваемость ОРВИ, сочетание вирусных и бактериальных инфекций, тяжелые затяжные бактериальные инфекции [Абелевич и соавт, 2008]. Лечение ОРВИ на фоне ангины [Буцель, 2007] и только ОРВИ [Крыжановский, 2006]. В других работах ИП был использован в лечебно-профилактическом режиме ОРВИ и гриппа преимущественно ЧБД с неблагоприятным преморбидным фоном [Осидак и соавт, 2008; Парамонова и Волкова, 2006] и для профилактики рецидивирующих вирусных инфекций у детей [Golebiowska-Wawrzyniak et al., 2005; Litzman et al.,1999]. При этом группа здоровых детей, которые нуждались в легкой хирургической коррекции (без уточнения), составили контрольную группу [Golebiowska-Wawrzyniak et al., 2005]. Таким образом, основным контингентом в большинстве работ являлись часто болеющие дети с нарушениями иммунного статуса.

Критерии включения и исключения пациентов в анализированных источниках

Критерии включения при назначении ИП в большинстве анализируемых работ были связаны с нарушениями иммунного статуса и частыми острыми или рецидивирующими ОРВИ у контингента пациентов. При этом лечение ОРВИ у этого контингента было трудным из-за неблагополучного преморбидного фона и сочетания различных сопутствующих инфекций. ИП назначали как для профилактики ОРВИ и сезонного гриппа, так и для лечения ОРВИ.

Режим и цель назначения Инозина Пранобекса

В большинстве случаев ИП назначали по стандартной схеме: в суточной дозе по 50 мг/кг массы тела или по 3 г. В то же время, по данным некоторых источников, назначали по 3-4 г/сут.

Режим назначения ИП разнообразен: с длительностью назначения от 5 дней до 3 мес., однократно или с многократными повторениями, 5- или 10-дневными курсами.

В большинстве источников оценка эффективности ИП производилась комплексными клинико-лабораторными методами, включающими иммунологические тесты для изучения морфологической и функциональной состоятельности клеточного звена иммуннитета. При этом наблюдение за состоянием участников проводилось до и после назначения ИП в течение различного периода времени (от 2 нед. до 1 года). В двух работах информация о сроках наблюдения отсутствовала, а по результатам исследования можно считать, что авторы наблюдали больных во время лечения ОРВИ [Буцель, 2007; Крыжановский, 2006].

Методы статистической обработки

Статистическая обработка выполнена с помощью программ Graph Pad Prism 4 и GraphPad InStat. Значение р получено с помощью непараметрических тестов (paired/unpaired T tests).

Принцип структурирования систематического обзора

Популяция, представленная в данном обзоре, включает детей и взрослых, здоровых и больных, поэтому на первом этапе проводили метаанализ, включив результаты работ, выполненных для изучения лечебно-профилактической эффективности применения ИП у детей с отягощенным преморбидным фоном, а также у контингента пациентов, преимущественно с нарушениями в иммунной системе и ЧБД [Осидак и соавт, 2008; Парамонова и Волкова, 2006; Golebiowska-Wawrzyniak et al., 2005; Litzman et al., 1999].

На втором этапе проводили обобщенный анализ побочных эффектов применения ИП в лечебно-профилактическом режиме при ОРВИ и воспалительных респираторных заболеваниях из всех источников, проанализированных в этом обзоре.

В разделе "дискуссия" мы обобщили данные литературы и результаты проанализированных нами источников в метаанализе, в том числе данные работ, исключенных из него, в которых контингент состоял из больных с хронической болезнью легких [Крыжановский, 2006] и ангиной [Буцель, 2007] на фоне ОРВИ.

Результаты исследования

Метаанализ результатов лечебно-профилактического применения ИП при респираторных инфекциях

Метаанализ эффективности применения ИП в лечебно-профилактическом режиме по частоте и характеру эпизодов ОРВИ при сравнении с показателями контрольной группы и/или с исходными данными до приема ИП был проведен по результатам 4 работ. Обобщенные результаты этих источников свидетельствуют о том, что частота и продолжительность эпизодов ОРВИ значительно сокращается у детей после профилактического приема ИП по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе, а также исходными показателями, полученными до приема ИП [Осидак и соавт, 2008; Парамонова и Волкова, 2006; Golebiowska-Wawrzyniak et al., 2005], и только результаты одной работы не подтвердили наличие лечебно-профилактической эффективности у ИП при рецидивирующих респираторных инфекциях [Litzman et al., 1999].

Согласно данным Осидак и соавт. (2008), применение ИП у детей, включая лиц с неблагополучным преморбидным фоном, способствовало сокращению продолжительности практически всех симптомов заболевания, в том числе температурной реакции, интоксикации и катаральных явлений в носоглотке. При этом продолжительность эпизодов ОРВИ не превышала 6-8 дней у 64-70% детей, принимавших ИП, что существенно превосходит аналогичный показатель у детей контрольной группы (4-25%).

В аналогичной по принципу работе с меньшим количеством детей Парамонова и Волкова (2006) также показали профилактическую эффективность ИП в отношении снижения частоты и продолжительности эпизодов ОРВИ. После применения ИП число детей, перенесших первичные и повторные эпизоды ОРВИ, уменьшилось в 3,5 раза по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе.

Парамонова и Волкова (2006) считают, что подтверждением лечебно-профилактической эффективности ИП является сравнительно более легкое течение ОРВИ, снижение в 3-4 раза частоты развития таких осложнений, как острый бронхит, пневмония и отит. Проведя сравнительные клинические и углубленные иммунологические исследования у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями, получивших лечение ИП, Golebiowska-Wawrzyniak et al. (2005) подтверждают такие выводы российских ученых, как сокращение частоты эпизодов рецидивов респираторных инфекции на 81,2%, или в 5,31 раза, по сравнению с показателями до применения ИП. При этом форма тяжести ОРВИ стала более легкой на 60,3%, или в 2,52 раза, продолжительность эпизодов ОРВИ сократилась на 88,2%, или в 8,44 раза, а так называемый общий индекс клинических симптомов снизился на 72,5%, или в 3,64 раза, по сравнению с аналогичными показателями до применения ИП. В результате применения ИП Golebiowska-Wawrzyniak et al. (2005) удалось сократить частоту применения антибиотиков у детей на 93,5%, или в 15,3 раза, а других неантибактериальных препаратов - на 78,3%, или в 4,51 раза. Вместе с тем, в плацебо-контролируемой работе, выполненной с целью профилактики острой рецидивирующей респираторной инфекций у детей 4-8 лет, Litzman et al. (1999), не обнаружили существенного различия между ИП и плацебо. Эффективность ИП оценивалась по частоте и продолжительности эпизодов ОРВИ, по тяжести развивающихся симптомов (по продолжительности кашля и повышенной температуры тела), а также по развитию осложнений. Тем не менее Litzman et al. (1999) отмечают повышение числа Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+ и CD8+ клеток) в крови на фоне применения ИП.

Обобщенный анализ побочных эффектов применения ИП

Анализ свидетельствует, что в 2 работах побочные эффекты не описаны [Абелевич и соавт, 2008; Парамонова и Волкова, 2006], в 4 источниках вообще отсутствует информация о нежелательных реакциях [Буцель, 2007; Крыжановский, 2006; Golebiowska-Wawrzyniak et al., 2005]. В других 4 исследованиях авторы детально указали спектр и характер "нежелательных явлений", связанных с приемом ИП [Осидак и соавт., 2008; Litzman et al., 1999]. При этом, согласно данным Осидак и соавт. (2008), развитие таких эффектов, как тошнота, боль в эпигастрии, сухость кожи, аллергическая реакция, сонливость и повышение концентрации трансаминаз печени (АЛТ), в ответ на применение ИП было нечастым и не сопровождалось отменой препарата.

Кроме того, Litzman et al. (1999) отмечает появление позитивного противонуклеарного титра, равного 1:40 при отсутствии клинических симптомов и других лабораторных изменений, включая повышение концентрации мочевой кислоты (МК) и печеночных проб.

Дискуссия

Актуальность проблемы связана с тем, что в настоящее время у многих индивидов, особенно у детей, обнаруживают вторичный иммунодефицит, обусловленный изменением образа жизни, воздействием агрессивных факторов внешней среды, малоподвижного образа жизни, чрезмерного стресса и других причин. В результате люди становятся уязвимыми для возбудителей инфекции, не только патогенных, но и оппортунистических. Они часто и долго болеют, трудно выздоравливают и составляют контингент иммунокомпрометированных пациентов и ЧБД. Профилактика и лечение ОРВИ и гриппа у них представляет определенные трудности из-за отсутствия адекватных лечебных противовирусных средств, особенно в случаях развития осложнений. Более того, на фоне ОРВИ и гриппа часто формируется вторичный иммунодефицит, в связи с чем отмечается повышенный интерес практических врачей к иммуномодулирующим средствам.

Существуют множественные трактовки механизмов противовирусной активности ИП. Так, например, оценив противовирусный эффект ИП в отношении 4 штаммов вируса гриппа А и В на культуре МДСК клеток, Сергиенко и соавт. (2009) показали, что ИП обладает противовирусным действием в отношении штаммов вируса гриппа А и В без выраженной типовой специфичности как в лечебном, так и профилактическом режимах применения препарата.

Согласно данным Сергиенко и соавт. (2009), ИП обладает противовирусным действием в отношении вирусов гриппа А и В. Ингибирующее влияние препарата на репродукцию вирусов гриппа выявлено как при предварительной обработке культуры клеток (профилактический режим), так и при внесении препарата непосредственно после инфицирования клеток (терапевтический режим). При этом был выявлен дозозависимый эффект: увеличение концентрации препарата сопровождалось потенцированием противовирусного действия независимо от типа вируса. ИП ингибировал репродукцию как вирусов гриппа типа А (H1N1 и H3N2), так и гриппа типа В. Следует отметить, что ингибирующее влияние ИП на репродукцию вирусов гриппа типа А было выражено сильнее, чем на репродукцию вируса гриппа типа В.

Абелевич и соавт. (2008) продемонстрировали изменение показателей клеточного и гуморального иммунитета до применения ИП, затем спустя 2 нед. и 2 мес. после лечения. При этом на раннем этапе отмечена активация В-клеточного звена иммунитета с увеличением IgA и IgM, а также возрастание концентрации CD8+ лимфоцитов и HLA-DR+ клеток, на позднем этапе - переключение синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgG, нормализацию и/или повышение концентрации HLA-DR+ клеток и снижение количества CD3+ клеток. Такие же изменения в иммунологическом статусе у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями, получивших лечение ИП, согласно данным Golebiowska-Wawrzyniak et al. (2005), привели к повышению эффективности лечения детей с неблагоприятным преморбидным фоном и рецидивирующими респираторными инфекциями.

В порядке обсуждения считаем уместным ссылаться на работы, исключенные из метаанализа, где ИП использовался для профилактики и лечения ОРВИ у больных с хронической болезнью легких (ХБЛ) [Крыжановский, 2006] и ангиной [Буцель, 2007]. В наблюдениях Крыжановского (2006) ИП был использован у 12 индивидов (часто и длительно болеющих) в качестве профилактики ОРВИ по 50 мг/кг массы тела в сутки в течение 8-9 нед. и у 14 больных с ХБЛ для лечения ОРВИ по 3 г/сут. в течение 5-7 дней. Из выводов автора следуют, что применение ИП в профилактическом режиме способствует уменьшению частоты развития и облегчению течения ОРВИ, продлевает период ремиссии. В лечебном режиме прием ИП способствует сокращению длительности таких клинических проявлений, как боль в горле, насморк, кашель, более быстрой нормализации повышенной температуры тела, ликвидации симптомов интоксикации и ускоряет обратное развитие воспалительных процессов, предотвращает формирование осложнений.

В клиническом опыте использования ИП Буцель (2007) назначал ИП в суточной дозе детям по 50 мг/кг массы тела в сутки и взрослым по 3-4 г/сут. в течение 5-7 дней, что способствовало значительному уменьшению интенсивности головных болей, "сглаженному" проявлению ринофарингита и сокращению лихорадочного периода.

В дальнейшем лечебно-профилактическая эффективность ИП была продемонстрирована при изучении частоты эпизодов гриппа и ОРВИ в широкомасштабном многоцентровом постмаркетинговом исследовании с участием 121 врача в 13 городах РФ [Осидак и соавт., 2008], а также в открытой контролируемой работе с меньшим количеством детей [Парамонова и Волкова, 2006].

Однако Litzman et al., (1999), проведя плацебо-контролируемое исследование у детей 4-8 лет с целью профилактики острой рецидивирующей респираторной инфекций, не обнаружили существенного различия между ИП и плацебо-контролем. Тем не менее авторы отмечают повышение числа Т-лимфоцитов в виде CD3+, CD4+ и CD8+ клеток в крови после применения ИП. Следует отметить, что клинические результаты Litzman et al. (1999) были получены на основании записей в дневниках родителей, которые регистрировали клинические признаки ОРВИ. При этом некоторые критерии включения являются спорными. Так, например, новым эпизодом ОРВИ считали появление не менее двух признаков, таких как кашель, насморк, боль в горле, боль в ухе, повышение t тела ≥38,0°С продолжительностью не менее 4 дней при регистрации 4 дневного бессимптомного периода после перенесенного ранее эпизода ОРВИ.

Интерпретируя эти данные, считаем, что клинические результаты профилактической эффективности ИП, продемонстрированные клиницистами [Крыжановский, 2006; Осидак и соавт., 2008; Парамонова и Волкова, 2006; Golebiowska-Wawrzyniak et al., 2005], по-видимому, являются следствием ингибирующего влияния ИП на репродукцию вирусов, вызывающих ОРВИ [Сергиенко и соавт., 2009].

В проанализированных нами источниках существуют также негативные факторы, снижающие достоверность представленных в них результатов, заключающиеся в разнообразии дизайна и бедности методологических подходов. Из этого следует, что для подтверждения эффективности вспомогательной иммунотерапии с использованием ИП у контингента иммуннокомпрометированных пациентов с рецидивирующими ОРВИ необходимо проведение рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.

Заключение

Представлен обобщенный анализ данных из 7 источников литературы, посвященных оценке эффективности вспомогательной иммунотерапии с ИП, который был назначен 2500 индивидам (детям/взрослым) с нарушениями в иммунной системе и рецидивирующими ОРВИ.

Результаты данного метаанализа свидетельствуют о значительном снижении частоты новых эпизодов ОРВИ у индивидов после лечебно-профилактического курса с ИП, особенно у контингента с иммунодефицитом и ЧБД, с отягощенным преморбидным фоном. Прослеживается тенденция сокращения длительности и облегчение тяжести ОРВИ на фоне лечения с ИП.

Обнадеживающие результаты применения ИП в проанализированных нами источниках литературы позволяют сделать вывод о целесообразности вспомогательной иммунотерапии при лечении ОРВИ у лиц с теми или иными нарушениями иммунного статуса.

Литература
1. Абелевич М.М., Иванова Е.Л., Лукушкина Е.Ф. Этиопатогенетическая терапия инозином пранобексом у детей с осложненным течением аллергических заболеваний. НМЖ, 2008; 1: 60-64.
2. Буцель А.Ч. Клиническое обоснование применения лекарственного средства "Гроприносин" в лечении больных ангиной на фоне острой респиртаорной вирусной инфекции. Медицина, 2007; 2: 90-91.
3. Давидовская Е.И. Рациональная фармакотерапия респираторных вирусных инфекций. Мед. Нов. 2006; 12: 1-5.
4. Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А. Вспомогательная иммунотерапия ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации (Систематический обзор литературы и МЕТА-анализ применения Инозина Пранобекса). Гинекология 2009; 11(5):22-33.
5. Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А., Мaсихи К.Н., Манухин И.Б., Тыщенко Е.А., Кундохова М.С. Современные взгляды на герпетическую инфекцию. Проблемы репродукции. 2009; 1:25-35.
6. Крыжановский В.А. Применение Гроприносина для профилактики и лечения ОРВИ у больных хронической обструктивной болезнью легких. Медицина, 2006; 3: 74-78.
7. Микробиология, вирусология и иммунология. Учебник для мед. вузов / Под ред. В.Н.Царева - М.:Практическая медицина, 2009; 581 с.
8. Медицинская вирусология. Руководство / Под. ред. Д.К. Львова. - М.:ООО "Медицинское информационное агенство", 2008. - 656 с.
9. Мынбаев О.А., Елисеева М.Ю., Доорбар Дж., Манухин И.Б. Эпидемиология, молекулярная биология, патофизиология и принципы иммунотерапии папилломавирусной инфекции. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2009; 8(3): 69-79.
10. Мынбаев О.А., Елисеева М.Ю., Масихи К.Н., Манухин И.Б., Царев В.Н. Гроприносин - высокоэффективный иммуностимулятор для "трудных" пациентов с нарушениями в иммунной системе. Трудн. пациент. 2009; 7 (8): 27-34.
11. Осидак Л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В., Эрман Е.С., Дриневский В.П. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей. Дет. Инф. 2008; 7 (4): 35-41.
12. Парамонова Н.С., Волкова О.А. Проблемы острых респираторных вирусных заболеваний в педиатрии. Медицина 2006; 4: 66-67.
13. Сергиенко Е.Н., Шмелева Н.П., Германенко И.Г., Грибкова Н.В. Грипп у детей: клинико-эпидемиологические особенности и новые возможности терапии. Мед.Новости 2009; 14:1-4.
14. Del-Rio-Navarro BE, Espinosa Rosales F, Flenady V, Sienra-Monge JJL. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children (Review).The Cochrane Coll.2006.
15. Golebiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K, Kozar A, Derentowicz P, Siwinska-Golebiowska H. The study on therapeutic efficacy of inosine pranobex in children. Pol. J.Food Nutr Sci. 2004; 46(13/54 SI2): 33-36.
16. Golebiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K, Kozar A, Derentowicz P, Czerwinska-Kartowicz I, Jastrzebska-Janas K, Waclawek J, Wawrzyniak ZM, Siwinska-Golebiowska H. Immunological and clinical study on therapeutic efficacy of inosine pranobex. Pol Merkur Lekarski. 2005;19(111):379-82.
17. Litzman J, Lokaj J, Krejci M, Pesak S, Morgan G. Isoprinosine does not protect against frequent respiratory tract infections in childhood. Eur J Pediatr 1999; 158:35-37.
18. Saker L, Lee K, Cannito B, Gilmore A, Campbell-Lendrum D. Globalization and infectious diseases: a review of the linkages. Social, Economic and Behavioural Research. Special Topics WHO. 2004. No.3TDR/STR/SEB/ST/04.2 http://apps.who.int/tdr/svc/publications/tdr-research-publications/globalization-infectious-diseases.