Церебротендинальный ксантоматоз у детей

С.К. Евтушенко, Т.М. Морозова, И.Н. Голубева, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького; Областная детская клиническая больница, г. Донецк, Украина

Резюме

Церебротендинальный ксантоматоз - врожденная ошибка синтеза желчных кислот с накоплением стеролов. Церебротендинальный ксантоматоз начинается в раннем детстве и характеризуется ксантомами сухожилий, ювенильной катарактой, ранним атеросклерозом и прогрессирующими неврологическими нарушениями: мозжечковой атаксией, начинающейся после пубертатного периода, системным вовлечением спинного мозга и деменцией. Болезнь вызвана мутациями в гене (CYP27) 27-стеролгидроксилазы. Определяются анормальный уровень холестанола в сыворотке и сухожилиях, низкий или нормальный плазменный холестерин. В лечении используют холевую или хенодеоксихолевую кислоты или их комбинацию с ингибитором альфа-HMG-CoA-редуктазы (статином).

Ключевые слова

церебротендинальный ксантоматоз, ксантома, сухожильная ксантома, заболевания нервной системы, дети.

Церебротендинальный ксантоматоз (ЦТК) - заболевание с нарушением синтеза желчных кислот и накоплением стеролов. Ген картирован на хромосоме 2q33-qter [37]. Болезнь обусловлена недостаточностью митохондриального энзима 27-стеролгидроксилазы, вызвана мутациями в гене (CYP27А1) 27-стеролгидроксилазы, митохондриальном цитохроме P450, который гидроксилирует стеролы в ассоциации с двумя белковыми кофакторами - адренодоксином и адренодоксинредуктазой [17, 18, 25, 37, 42].

Митохондриальный фермент 27-стеролгидроксилаза катализирует первый этап синтеза в цепи окисления промежуточных звеньев стерина, превращая определенные формы холестерина и холестанола в желчные кислоты. Метаболическим дефектом является отсутствие кислой фосфатазы, что способствует накоплению холестерина, его эфиров, холестанола и триглицеридов в тех тканях, где наиболее интенсивно происходит их синтез: в коре надпочечников, печени, слизистой кишечника [17, 25, 37]. Массивные накопления холестерина и холестанола также найдены фактически во всех тканях, особенно в ахилловом сухожилии, легких, головном и спинном мозге [18, 37, 41].

ЦТК рассматривается как болезнь лизосомального накопления в группе лейкодистрофий [25, 37, 52].

ЦТК (болезнь Bogaert - Scherer - Epstein, церебральный холестериноз, ксантоматоз, дефицит 27-стеролгидроксилазы) - относительно раритетное заболевание, которое может проявляться у людей любого возраста, с равной частотой среди мужчин и женщин. Распространенность ЦТК в популяции - 1 : 50 000 [22, 36, 49].

В своей практической деятельности врачи различных специальностей (неврологи, гастроэнтерологи, кардиологи, дерматологи, окулисты, пульмонологи, ортопеды) выявляют отдельные симптомы болезни. Несмотря на достижения в области изучения молекулярной природы ЦТК, становится очевидной недостаточная информированность врачей в отношении клинической диагностики и терапевтических возможностей при данной патологии.

Клинические проявления ЦТК представляют сочетание системных экстраневральных признаков и психоневрологических нарушений с вариабельным началом [25, 38].

В первой декаде жизни основными симптомами заболевания являются: диарея, которая может быть ранним маркером ЦТК у младенцев [25, 53, 55]; как первый признак в этом возрасте у 75 % пациентов также диагностируется катаракта [39]. Снижение интеллектуальной функции и моторная задержка в 50 % случаев наблюдаются с раннего детства. В школьном и подростковом возрасте неврологическая дисфункция прогрессирует либо дебютирует [25].

Для психоневрологической симптоматики типичны бледность диска зрительного нерва, пирамидный, паркинсоноподобный, дистонический, атактический и нейропатический синдромы; эпилептические припадки, когнитивная ретардация, приводящая к деменции. Психиатрические симптомы: галлюцинации, агрессия, депрессия, суицидальные попытки [5, 7, 11, 25, 30, 31, 37, 38]. Экстраневральные проявления: катаракта, ретинит, ксантомы, ранний артериосклероз, хроническая диарея, панкреатит, желчнокаменная болезнь, кашель, остеопороз с увеличением риска спонтанных переломов [14, 16, 19, 20, 23, 25, 26, 37, 53]. Клинические проявления артериосклероза при гомозиготных формах нередко выявляются в раннем детском и даже младенческом возрасте [27]. Суправальвулярный аортальный стеноз может стать причиной внезапной смерти. У многих гомозигот в детстве развивается стенокардия при физической нагрузке в связи с аортальным стенозом и наличием коронарной атеромы [23, 26, 27, 48]. Описаны инфаркты миокарда уже в возрасте 2 лет [48]. Смертность связана с атеросклерозом коронарных артерий и панкреатитом. Продолжительность жизни обычно не превышает начала третьей декады.

Облигатными признаками ЦТК являются отложения холестерина и холестанола, которые представлены различными ксантомами [25, 45, 52]. Однако приводятся отдельные случаи ЦТК без ксантом [29, 53].

Сухожильные ксантомы возникают в виде медленно увеличивающихся подкожных узелков, связанных с сухожилиями или связками, и остаются одним из самых важных диагностических признаков, так как редко встречаются при других заболеваниях. Это локализованные инфильтраты липидсодержащих пенистых клеток, которые гистологически напоминают атерому. Самая типичная локализация - сухожилия разгибателей мышц пястно-фаланговых суставов верхних и нижних конечностей, локтевых и коленных суставов, шеи, ахиллова сухожилия. Они лучше заметны при сгибании, иногда сопровождаются признаками воспаления. Кожа, покрывающая ксантомы, нормального цвета. Отложение холестерина происходит в глубине сухожилий, и большая часть припухлости представляет фиброз, в результате чего ксантомы твердые на ощупь. Ксантомы ахиллова сухожилия могут быть хорошо видны из-за значительных размеров утолщения и припухлости и напоминать бугры. Но могут быть мелкими, и тогда они определяются только при пальпации сухожилия. Ксантомы на тыльной поверхности кисти также обычно напоминают бугорки или узелки, и так как они часто перекрывают суставы кисти (особенно при сжатии кисти в кулак) и по плотности могут напоминать кость, то врачи могут их пропустить. Кисти необходимо обследовать при раздвинутых пальцах. Для диагностики важна возможность смещения ксантом над суставами из стороны в сторону.

Сухожильные ксантомы обусловлены исключительно высокими уровнями липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и/или гиперхолестеринемией. Они могут также быть связаны с некоторыми из вторичных гиперлипидемий, как, например, холестаз.

Кожные ксантомы - по большей части косметические дефекты, однако их присутствие предполагает манифестацию нарушения метаболизма липидов. Кожные проявления часто предшествуют диагнозу гиперлипидемии. Ксантомы, связанные с гиперлипидемией, могут быть клинически подразделены на ксантелазму век (xanthelasma palpeparum), туберозную ксантому (tuberous xanthoma), эруптивную ксантому (eruptive xanthoma), плоскую ксантому (plane xanthoma) и генерализованную плоскую ксантому. Xanthoma disseminatum и verruciform xanthoma обычно не связаны с гиперлипидемией.

Ксантелазма век - самые частые ксантомы. Они бессимптомные, обычно двусторонние и симметричные. Повреждения плоские, мягкие, бархатистые, желтого цвета и чаще располагаются возле внутреннего угла глазной щели. Обычно ксантома эволюционирует от маленькой папулы в течение нескольких месяцев, медленно увеличиваясь.

Туберозные ксантомы - твердые, безболезненные, красно-желтые узелки, обычно обусловлены гиперхолестеринемией. Они могут соединяться, формируя мультилобарную опухоль. Туберозные ксантомы чаще развиваются в областях сдавления, соответствующих коленным, локтевым суставам и ягодицам, и могут быть связаны с семейными гиперлипидемиями, дисбеталипопротеинемией и гиперхолестеринемией. Они присутствуют также при некоторых вторичных гиперлипидемиях (например, нефротический синдром, гипотиреоз).

Эруптивные ксантомы обычно располагаются группами на коже туловища, коленей, локтей, ягодиц, ладоней, реже - на слизистой оболочке полости рта и кожи лица. Повреждения представляют собой небольшие красно-желтые папулы на эритематозной основе, которые спонтанно разрешаются в течение нескольких недель. Эруптивные ксантомы связаны с гипертриглицеридемией и высокой концентрацией хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Они также появляются при вторичных гиперлипидемиях, особенно при диабете.

Плоские ксантомы располагаются в любой области, представлены макулой и редко возвышаются над уровнем кожи. Они также часто обусловлены вторичными гиперлипидемиями, особенно холестазом.

Генерализованные плоские ксантомы могут покрывать большие области лица, шеи, грудной клетки и сгибательные поверхности конечностей. Они связаны с гиперлипидемией, особенно гипертриглицеридемией и, возможно, с моноклональными гаммапатиями.

Диссеминированная и веруциформная ксантомы - специфические формы ксантом, которые возникают у пациентов с нормолипидемией. Xanthoma disseminatum развивается у взрослых в виде красно-желтых папул и узелков на сгибательных поверхностях. Характерно также вовлечение дыхательного и пищеварительного трактов. Имеет доброкачественное течение и спонтанное разрешение. Xanthoma verruciform в основном располагается на слизистой оболочке ротовой полости у взрослых в виде папилломатозных желтых образований. Рассматривается как местный реактивный процесс и удаляется локальным иссечением.

Гистологические находки. Изменения в коже и сухожилиях характеризуются присутствием вакуолизированных макрофагов (пенистые макрофаги) [45]. Пенистые гистиоциты обычно имеют 1 ядро, но часто идентифицируются и многоядерные гистиоциты. Эруптивные ксантомы инфильтрированы лимфоцитами и содержат внеклеточный липид. Ксантелазма отличается от других ксантом поверхностным расположением пенистых клеток. Сухожильные и туберозные ксантомы содержат фиброз и включения холестерина. Веруциформная ксантома представлена гиперплазией чешуйчатого эпителия и пенистых макрофагов в пределах кожных сосочков.

МРТ головного мозга. Симметричные нарушения и атрофия, которые предполагают наследственную метаболическую природу ЦТК. Типичные инфратенториальные повреждения и вовлечение базальных ганглиев (бледный шар, черная субстанция, зубчатое ядро и нижние оливы) позволяют диагностировать болезнь в ранней стадии [21, 34]. При прогредиентном течении болезни эти повреждения простираются на смежное белое вещество внутренней капсулы, ножки мозга и мозжечок. На изображениях МРТ в T2-режиме все повреждения гиперинтенсивны, за исключением повреждений в зубчатом ядре. В последнем низкая интенсивность может быть объяснена отложением гемосидерина. Характерная МРТ-картина отражает классические гистопатологические изменения и подтверждает диагноз [9, 12].

ЦТК дифференцируется от других генетически детерминированных форм: наследственной гиперхолестеринемии, генерализованного ксантоматоза (дефицит кислой лизосомальной липазы), костного ксантоматоза и вторичной гиперхолестеринемии. Локус 2q33-qter также кодирует спастическую параплегию-13, генерализованный остеоартрит, костную и соединительнотканную дисплазию. Однако только ген CYP27A1 известен как ассоциированный с ЦТК [52].

Наследственные гиперхолестеринемии у детей можно сгруппировать в соответствии с преимущественным биохимическим фенотипом: гиперхолестеринемии, комбинированные повышения холестерина и триглицеридов, гипертриглицеридемия, гиполипидемия, вторичные дислипидемии [2–4, 28].

Семейная комбинированная гиперлипидемия. Гипертриглицеридемия, ассоциированная с гиперхолестеринемией, чаще всего связана с совокупным увеличением содержания липопротеидов низкой плотности и липопротеидов очень низкой плотности [2, 4]. Тип наследования - аутосомно-доминантный. Распространенность в популяции - 1 : 50–1 : 300. Частота встречаемости у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) - 15–30 %. В одной семье встречаются различные типы гиперлипидемий [1, 3]. Часто сопровождается снижением холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП).

Семейная гипертриглицеридемия. Понятие объединяет несколько видов генетических нарушений. Наиболее распространено заболевание, связанное с избыточным синтезом печеночных триглицеридов (ТГ). Тип наследования аутосомно-доминантный, встречается у 15 % пациентов с преждевременной ИБС, часто сопровождается компонентами метаболического синдрома (ожирением, нарушением толерантности к глюкозе, гиперурикемией) [1, 2].

Более тяжелая форма семейной гипертриглицеридемии, связанная с дефицитом липопротеидлипазы и аполипопротеина CII, имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и встречается достаточно редко (менее 1 : 10 000). Уровень ТГ повышается до 10,0 ммоль/л, повышен риск рецидивирующего панкреатита.

Наследственные гиперхолестеринемии (НГХС). Наследственная гиперхолестеринемия - аутосомно-доминантное моногенное заболевание. Причинами НГХС являются:

• нарушение структуры или функции рецепторов к ЛПНП на соматических клетках и/или их количества [4, 46] (классическая форма НГХС [3]);
• нарушения в структуре молекулы аполипопротеинов В-100 и С.

Нарушение рецепторов определяется наличием мутированного гена в локусе ЛПНП на коротком плече 19-й аутосомной хромосомы или "апоВ-3500-мутацией" - нарушением структуры апоВ-100 в положении 3500: Arg3500>Gln [28] (2-я хромосома); апоС-мутацией (19-я хромосома) [2, 4, 28, 46] с аутосомно-доминантным типом наследования. Наличие мутаций в локусе ЛПНП-рецептора встречается у 0,1 % лиц в общей популяции и у 1 % больных с преждевременной ИБС [28, 46]. При этом распространенность в популяции гетерозиготных форм - 1 : 500, гомозиготных - 1 : 106 [3].

Основными нарушениями являются нарушенный катаболизм ЛПНП печенью и другими тканями через ЛПНП-рецепторы, которые связываются с апоВ. При патологии ЛПНП-рецепторов это вызывает повышение уровня ЛПНП в крови и увеличение времени циркуляции данного вида липопротеинов, что в конце концов ведет к образованию измененных, модифицированных форм ЛПНП, обладающих высокой атерогенностью [3]. Гистологические проявления данного процесса в аорте и крупных артериях: липидное пропитывание стенки сосуда, липоидоз vasa vasorum, обилие пенистых клеток и кристаллов холестерина. Гомозиготные формы НГХС отличаются от гетерозиготных полным отсутствием ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток и удаления ЛПНП из кровотока данным путем, более длительной циркуляцией их в периферическом кровяном русле в результате данных изменений (захват ЛПНП клетками происходит нерецепторным способом) [2], тогда как при гетерозиготных формах число рецепторов снижено примерно наполовину. При наличии мутации "апоВ-3500" белок апоВ-100 не связывается с рецептором. Эта мутация встречается с частотой приблизительно 1 : 600 в общей популяции, хотя обычно это не вызывает особенно тяжелой гиперлипидемии.

Критерии гетерозиготной формы гиперхолестеринемии: концентрация холестерина сыворотки выше 6,7 ммоль/л у детей младше 16 лет или более 7,5 ммоль/л у взрослых, плюс сухожильная ксантома у пациента или родственника первой или второй степени родства. У небольшого количества пациентов также отмечается повышение уровня триглицеридов крови, хотя редко более 4,0 ммоль/л [1]. Повышение уровня триглицеридов утяжеляет течение заболевания и ухудшает прогноз.

Дефицит кислой лизосомальной липазы наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется двумя фенотипами: болезнь Вольмана (фатальна в младенчестве) и болезнь накопления эфиров холестерина (форма средней тяжести, обычно манифестирует у взрослых).

Болезнь Вольмана - первичный генерализованный семейный ксантоматоз. Ген картирован в локусе 10q24-q25 [8]. Полное отсутствие лизосомальной деятельности кислой липазы, необходимой для гидролиза эфиров холестерина и триацилглицерола, приводит к накоплению как эфиров холестерина, так и триглицеридов [40]. Ксантоматозные отложения наблюдаются в печени, надпочечниках, селезенке, лимфатических узлах, костном мозге, тонком кишечнике, легких и тимусе, в коже, сетчатой оболочке и центральной нервной системе.

Клинические симптомы развиваются в первые дни или недели жизни [15, 40]. Рвота, диарея быстро приводят к гипотрофии, через несколько недель отмечается развернутая картина: кахексия, желтуха, увеличение живота, печени и селезенки. Патогномоничным является накопление большого количества кальция в зонах жировых некрозов в надпочечниках [15], что делает возможным прижизненную диагностику этого заболевания рентгенологическими методами (обзорный снимок органов брюшной полости, компьютерная томография). В периферической крови появляются вакуолизированные лимфоциты, нередко анемия, в костном мозге - пенистые клетки [15]. Заболевание фатально, летальный исход наступает обычно в первые 6 мес. жизни.

Костный ксантоматоз (болезнь Хенда - Шюллера - Кристчена, гистиоцитоз Х). Клиническая триада состоит из несахарного диабета, экзофтальма и поражения плоских костей черепа [6]. Заболевание поражает детей любого возраста старше 1 года. Привлекают внимание повышенная жажда, задержка развития ребенка, экзофтальм, увеличение печени и селезенки, боли в костях. Могут наблюдаться и сочетания других признаков, что связано с преимущественным поражением тех или других органов [35]: ожирение, несахарное мочеизнурение; отставание в физическом и половом развитии; деформации костей, деформации костей черепа; гепатомегалия, лимфаденопатия; желтоватые ксантомные очаги на коже и периорбитально, сочетающиеся с геморрагиями; петехиальные и папулезные высыпания на коже головы и спины, себорея; легочные инфильтраты, стоматиты, рецидивирующие отиты. В крови определяется лейкоцитоз, эозинофилия, увеличение количества ретикулярных и плазматических клеток, повышенная СОЭ, гиперхолестеринемия, гипоальбуминемия, гиперглобулинемия, гипербеталипопротеинемия. Часто присоединяется вторичная инфекция.

Рентгенологическая картина довольно характерна [35]: в костях черепа определяются небольшие участки деструкции костного вещества. Дефекты имеют неправильные очертания, напоминающие географическую карту и обусловленные образованием ксантоматозных масс в твердой мозговой оболочке и надкостнице. Поражаются также плоские кости таза и реже - грудные позвонки, в которых возникают деформация, уплощение.

Вторичная гиперхолестеринемия может быть выявлена у детей с сепсисом, вызванным грамотрицательными бактериями, при гипотиреозе, гликогенозах. Комбинация гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии у детей и взрослых может быть обнаружена при нефротическом синдроме, хронической почечной и печеночной недостаточности, сахарном диабете, гипотиреозе, панкреатите, острой порфирии и терапии кортикостероидами. Вторичная гиперхолестеринемия взрослых может быть связана с подагрой, применением оральных противозачаточных средств, возникнуть при холестазе и в период беременности [1, 49].

Лечение

Главными целями в лечении ЦТК, как и других гиперхолестеринемий, являются контроль и, при возможности, нормализация показателей липидного спектра крови, а также исключение и профилактика всех факторов риска, заболеваний и патологических состояний, приводящих к еще большей дестабилизации липидного обмена и утяжелению течения заболевания.

Основные принципы лечения:

• Диетотерапия.
• Повышение физической активности.
• Фармакотерапия.
• Методы экстракорпорального лечения.
• Методы генной инженерии.
• Хирургические методы лечения.

Диетотерапия является первым шагом и необходимым компонентом при лечении любого вида гиперлипидемических состояний, и ЦТК в частности. Основные правила диетотерапии: постоянное ее применение, изменение пищевых привычек всей семьи, ограничение потребления жиров до безопасного для растущего и развивающего организма уровня с восполнением потребности в белках, витаминах и микроэлементах. Рекомендуется ограничение потребления жиров до 25 % от общей калорийности, но не менее 20 %. Суточное потребление холестерина не более 200 мг. Необходимо отметить важность рациональной позиции по отношению к ограничению поступления холестерина в организм ребенка. Недостаток его в рационе не менее опасен, чем избыток.

Холестерин необходим для процессов роста и развития организма, дифференцировки и формирования структуры клеток, функционирования мембранных ионных насосов. Он также используется для синтеза стероидных гормонов (в том числе и половых), в процессах метаболизма большого количества витаминов и др.

Выбор продуктов основан на рекомендациях Европейского общества по изучению атеросклероза:

• Рекомендуемые продукты: хлеб грубого помола, рис, хрустящие хлебцы, молоко и сыры с низкой жирностью, все свежие или высушенные, замороженные фрукты и овощи, рыба, рыбий жир, восточные сладости, нуга, леденцы, перец, горчица, специи, грецкие орехи, миндаль.
• Продукты, потребление которых следует ограничить: макаронные изделия, жареный картофель, картофельные хлопья, пирожные, бисквиты, халва, арахис, фисташки, яичный желток.
• Продукты, потребление которых не рекомендовано: сдобная выпечка, сливки, жирные сорта сыров и йогуртов, икра, жареная рыба, мясо утки, все сорта жирного мяса, сосиски, ветчина, кожа птицы, сало, пальмовое масло, сливочное масло, твердый маргарин, майонез, чипсы, мороженое, клецки, шоколад. Рекомендуется также ограничить потребление поваренной соли.

Медикаментозная терапия назначается при неэффективности диетотерапии на протяжении 6–12 месяцев при сохранении высокого уровня ХС ЛПНП крови (более 4,91 ммоль/л) у детей старше 10 лет [1].

Первая группа препаратов: длительная терапия холевой или хенодеоксихолевой кислотой исправляет биохимическую аномалию, нормализует синтез желчных кислот, уровень концентрации холестанола в плазме и ЦСЖ и способствует регрессу клинических симптомов ЦТК. Хенодеоксихолевая кислота (Chenodeoxycholic acid), капсулы 250 мг, 15 мг/кг/сут. от 3 мес. до 3 лет [24, 25, 44].

Вторая группа препаратов, используемая при лечении ЦТК, - ингибиторы HМG-CоА-редуктазы (статины). Использование данной группы препаратов в детском возрасте - вопрос обсуждаемый, но уже существует достаточное количество исследований, подтверждающих их эффективность и безопасность [25, 51] при соблюдении некоторых правил: начинать лечение с наименьшей терапевтической дозы с постепенным ее повышением. Необходим контроль функциональных проб печени и показателей гемограммы. Препараты этой группы с осторожностью необходимо использовать у девочек подросткового возраста. Статины противопоказаны при выраженном нарушении функции печени, почечной недостаточности, миопатиях.

Дополнительными препаратами являются секвестранты желчных кислот (холестирамин и колестипол), связывающие желчные кислоты и повышающие их выведение из организма, однако они недостаточно эффективны при ЦТК [10, 25].

В комплексной терапии используют никотиновую (до 7 мг в день) и липоевую кислоты, препараты мембранотропного и гепатопротекторного действия, которые содержат полиненасыщенные фосфолипиды, антиоксиданты (витамин Е, бета-каротин, витамин С), сорбенты, препараты полиненасыщенных жирных кислот (гамма-линолевая кислота), поливитаминные препараты [1].

Методами выбора при лечении больных, рефрактерных к диетотерапии и традиционным гиполипидемическим средствам, остаются пожизненные процедуры ЛПНП-афереза или плазмафереза в комбинации с хенодеоксихолевой кислотой и ингибиторами НМG-CоА-редуктазы, пересадка печени или генная терапия. Последние два метода практически не применяются из-за технической сложности и высокой летальности, хотя дают определенный эффект. ЛПНП-аферез или плазмаферез являются лучшими методами лечения. Обычно процедура проводится каждые 2 недели.

Представляем историю болезни ребенка Р., 9 лет. Девочка поступила в клинику с жалобами на задержку умственного развития, нарушение речи и походки, деформацию пальцев рук.

Анамнез. Родилась от первой беременности, срочных родов, масса тела при рождении 2500 г. Ходит с 1 года 2 мес. Часто болеет ОРВИ, бронхитами. С рождения отмечается задержка речевого и моторного развития, периодически - жидкий стул.

При поступлении состояние по заболеванию тяжелое. Выражены когнитивные нарушения. Микрополиадения. В легких дыхание жесткое. Печень увеличена на 2 см, селезенка - у края реберной дуги.

Окружность головы 51,0 см. Речь невнятная. Множественные плотные образования на мелких суставах кистей и стоп. Эруптивные и плоские ксантомы на коже туловища, разгибательных поверхностях крупных суставов. Контрактура IV пальца левой кисти. Деформация позвоночника и грудной клетки. Задний межъядерный офтальмопарез. Сглажена правая носогубная складка. Мышечная гипотония в конечностях с элементами дистонии. Сухожильно-периостальные рефлексы высокие, клонусы стоп. Симптом Бабинского. Походка паретическая с элементами атаксии. Не может подняться из положения на корточках и ходить на пятках. Амиотрофический синдром. Деформация стоп.

В клинике ребенок обследован. В общем анализе крови: гемоглобин - 148 г/л; эр. - 4,8; ц.п. - 0,9; лейкоциты - 7,5; э - 1; п - 3; с - 56; л - 31; м - 9. С-реактивный белок - отр. Общий белок, фракции, протромбин и другие показатели гемостаза, железо, кальций, фосфор, мочевина, креатинин, щелочная фосфатаза, билирубин, АСТ, АЛТ, тимоловая проба, глюкоза, амилаза в пределах нормальных цифр. Плазменный холестерин - 4,1 ммоль/л (норма менее 5,2 ммоль/л); триглицериды - 2,81 ммоль/л (норма 0,5–2,1 ммоль/л). Гиперлипидемия: ЛПОНП - 1,7 ммоль/л (норма 0,2–0,36 ммоль/л); ЛПНП - 7,2 ммоль/л (норма менее 2,2 ммоль/л).

В анализе мочи: сахар, белок - не обнаружены.

ЭКС: ЧСС 85 уд./мин. Полувертикальная электрическая позиция сердца.

Рентгенография левых кисти и стопы: выражен диффузный остеопороз. Множественные кисты средних и основных фаланг пальцев кисти.

Психиатр: умственная отсталость легкой степени.

Окулист: диски зрительных нервов бледные, монотонные.

Кариотип - без патологии. В крови и суточной моче выявлены: гипокальциемия, гипераминоацидурия, гиперкальциурия.

ЭНМГ: признаки аксональной полиневропатии.

УЗИ почек: нефрокальциноз.

ЭхоКГ: признаки кардиомиопатии, пролапс митрального клапана.

МРТ головного мозга: симметричные гиперинтенсивные очаги в подкорковых структурах. Атрофия мозга.

Клинический диагноз: церебротендинальный ксантоматоз с амиотрофическим и атактическим синдромами, тетрапарез, когнитивные нарушения.

В терапию введены симптоматические и ноотропные средства.

Сочетание ксантом, спастико-атактического и амиотрофического синдромов, контрактур, когнитивных нарушений, увеличение печени, задержка физического развития требовали исключения наиболее вероятных системных и дегенеративных заболеваний, пероксисомных нарушений и других нозологических вариантов наследственных болезней обмена веществ.

История болезни является иллюстрацией прижизненной диагностики ЦТК. Клинической особенностью данного заболевания явилась стертая симптоматика начального периода (отсутствие катаракты, рвоты и постоянной диареи). Манифестирующими признаками явились: гепатомегалия, кожные и сухожильные ксантомы в ассоциации с психоневрологическими симптомами.

Литература
1. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николаенко С.А. Дислипопротеидемии: клиника, диагностика, лечение: Учеб. пособие. - М.: Рос. гос. мед. университет, 2000.
2. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. - СПб.: Питер, 1999. - 512 с.
3. Липовецкий Б.М. Семейная гиперхолестеринемия у родителей и детей. Частота наследования, клинические проявления, выраженность атерогенного сдвига // Российский кардиологический журнал. - 2003. - № 2.
4. Щербакова М.Ю. Нарушения липидного обмена // Педиатрия. - 2000. - № 4. - С. 76-80.
5. Argov Z., Soffer D., Eisenberg S., Zimmerman Y. Chronic demyelinating peripheral neuropathy in cerebrotendinous xanthomatosis // Ann. Neurol., 1986, 20: 89-912.
6. Arico M., Nichols K., Whitlock J.A., Arceci R., Haupt R., Mittler U., Kuhne T., Lombardi A., Ishii E., Egeler R.M., Danesino C. Familial clustering of Langerhans cell histiocytosis // Brit. J. Haemat., 1999, 107: 883-888.
7. Arlazoroff A., Roitberg B., Werber E., Shidlo R., Berginer V.M. Epileptic seizure as a presenting symptom of cerebrotendinous xanthomatosis // Epilepsia, 1991, 32: 657-61.
8. Аslanidis C., Ries S., Fehringer P., Buchler C., Klima H., Schmitz G. Genetic and biochemical evidence that CESD and Wolman disease are distinguished by residual lysosomal acid lipase activity // Genomics, 1996, 33: 85-93.
9. Barkhof F., Verrips A., Wesseling P., van der Knaap M.S., van Engelen B.G.M., Gabreлls F.J.M., Keyser A., Wevers R.A., Valk J. Cerebrotendinous Xanthomatosis: The Spectrum of Imaging Findings and the Correlation with Neuropathologic Findings // Radiology, 2000, 217: 869-876.
10. Batta A.K., Salen G., Tint G.S. Hydrophilic 7 beta-hydroxy bile acids, lovastatin, and cholestyramine are ineffective in the treatment of cerebrotendinous xanthomatosis // Metabolism, 2004, 53: 556-62.
11. Ben Hamida M., Chabbi N., Ben Hamida C., Mhiri C., Kallel R. Peripheral neuropathy in a sporadic case of cerebrotendinous xanthomatosis // Rev. Neurol. (Paris), 1991, 147: 385-8.
12. Berginer V.M., Berginer J., Korczyn A.D., Tadmor R. Magnetic resonance imaging in cerebrotendinous xanthomatosis: a prospective clinical and neuroradiological study // J. Neurol. Sci., 1994, 122: 102-8.
13. Berginer V.M., Berginer J., Salen G., Shefer S., Zimmerman R.D. Computed tomography in cerebrotendinous xanthomatosis // Neurology, 1981, 31: 1463-5.
14. Berginer V.M., Shany S., Alkalay D., Berginer J., Dekel S., Salen G., Tint G.S., Gazit D. Osteoporosis and increased bone fractures in cerebrotendinous xanthomatosis // Metabolism, 1993, 42: 69-74.
15. Byrd J.C. III, Powers J.M. Wolman’s disease: ultrastructural evidence of lipid accumulation in central and peripheral nervous systems // Acta Neuropath., 1979, 45: 37-42.
16. Clayton P.T., Verrips A., Sistermans E., Mann A., Mieli-Vergani G., Wevers R. Mutations in the sterol 27-hydroxylase gene (CYP27A) cause hepatitis of infancy as well as cerebrotendinous xanthomatosis // J. Inherit. Metab. Dis., 2002, 25: 501-513.
17. Cali J.J., Russell D.W. Characterization of human sterol 27-hydroxylase. A mitochondrial cytochrome P-450 that catalyzes multiple oxidation reaction in bile acid biosynthesis // J. Biol. Chem., 1991, 266: 7774-8.
18. Castelnovo G., Jomir L., Bouly S. Cerebrotendinous xanthomatosis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2003, 74: 1335.
19. Cruysberg J.R., Wevers R.A., Engelen B.G.M., Pinckers A., Spreeken A., Tolboom J.J. Ocular and systemic manifestations of cerebrotendinous xanthomatosis // Am. J. Ophthalmol., 1995, 120: 597-604.
20. Cruysberg J.R. Cerebrotendinous xanthomatosis: juvenile cataract and chronic diarrhea before the onset of neurologic disease // Arch. Neurol., 2002, 59: 1975.
21. De Stefano N., Dotti M.T., Mortilla M., Federico A. Magnetic resonance imaging and spectroscopic changes in brains of patients with cerebrotendinous xanthomatosis // Brain, 2001, 124: 121-131.
22. Dotti M.T., Federico A., Signorini E., Caputo N., Venturi C., Filosomi G., Guazzi G.C. Cerebrotendinous xanthomatosis (van Bogaert-Scherer-Epstein disease): CT and MR findings // AJNR Am. J. Neuroradiol, 1994, 15: 1721-6.
23. Dotti M.T., Mondillo S., Plewnia K., Agricola E., Federico A. Cerebrotendinous xanthomatosis: evidence of lipomatous hypertrophy of the atrial septum // J. Neurol., 1998, 245: 723-6.
24. Federico A., Dotti M.T. Treatment of cerebrotendinous xanthomatosis // Neurology, 1994, 44: 2218.
25. Federico A., Dotti M.T. Cerebrotendinous xanthomatosis: clinical manifestations, diagnostic criteria, pathogenesis, and therapy // J. Child Neurol., 2003, 18: 633-8.
26. Frih-Ayed M., Boughammoura-Bouatay A., Ben Hamda K., Chebel S., Ben Farhat M. Hypertrophy of the atrial septum in the cerebrotendinous xanthomatosis // Rev. Med. Interne, 2005, 26: 992-3.
27. Fujiyama J., Kuriyama M., Arima S., Shibata Y., Nagata K., Takenaga S., Tanaka H., Osame M. Atherogenic risk factors in cerebrotendinous xanthomatosis // Clin. Chim. Acta, 1991, 200: 1-11.
28. Genest J.J. Jr., Martin-Munley S.S., McNamara J.R. et al. Familial lipoprotein disorders in patients with premature coronary artery disease // Circulation, 1992, 85: 2025-2033.
29. Gilad R., Lampl Y., Lev D., Sadeh M. Cerebrotendinous xanthomatosis without xanthomas // Clin. Genet, 1999, 56: 405-6.
30. Grandas F., Martin-Moro M., Garcia-Munozguren S., Anaya F. Early-onset parkinsonism in cerebrotendinous xanthomatosis // Mov Disord, 2002, 17: 1396-7.
31. Guyant-Marechal L., Verrips A., Girard C., Wevers R.A., Zijlstra F., Sistermans E., Vera P., Campion D., Hannequin D. Unusual cerebrotendinous xanthomatosis with fronto-temporal dementia phenotype // Am. J. Med. Genet. A, 2005, 139: 114-7.
32. Hatanaka I., Yasuda H., Hidaka H., Harada N., Kobayashi M., Okabe H., Matsumoto K., Hukuda S., Shigeta Y. Spinal cord compression with paraplegia in xanthomatosis due to normocholesterolemic sitosterolemia // Ann. Neurol., 1990, 28: 390-3.
33. Idouji K., Kuriyama M., Fujiyama J., Osame M., Hoshita T. Hypothyroidism with increased serum levels of cholestanol and bile alcohol - analogous symptoms to cerebrotendinous xanthomatosis // Rinsho Shinkeigaku, 1991, 31: 402-6.
34. Inglese M., DeStefano N., Pagani E., Dotti M.T., Comi G., Federico A., Filippi M. Quantification of Brain Damage in Cerebrotendinous Xanthomatosis with Magnetization Transfer MR Imaging // AJNR Am. J. Neuroradiol., March 1, 2003; 24(3): 495-500.
35. Kaltsas G.A., Powles T.B., Evanson J., Plowman P.N., Drinkwater J.E., Jenkins P.J., Monson J.P., Besser G.M., Grossman A.B. Hypothalamo-pituitary abnormalities in adult patients with Langerhans cell histiocytosis: clinical, endocrinological, and radiological features and response to treatment // J. Clin. Endocr. Metab., 2000, 85: 1370-1376.
36. Lorincz M.T., Rainier S., Thomas D., Fink J.K. Cerebrotendinous xanthomatosis: possible higher prevalence than previously recognized // Arch. Neurol., 2005, 62: 1459-63.
37. Moghadasian M.H. Cerebrotendinous xanthomatosis: clinical course, genotypes and metabolic backgrounds // Clin. Invest. Med., 2004, 27: 42-50.
38. Moghadasian M.H., Salen G., Frohlich J.J., Scudamore C.H. Cerebrotendinous Xanthomatosis: A Rare Disease With Diverse Manifestations // Arch. Neurol., 2002, 59: 527-529.
39. Morgan S.J., McKenna P., Bosanquet R.C. Case of cerebrotendinous xanthomatosis. I: Unusual ophthalmic features // Br. J. Ophthalmol., 1989, 73: 1011-4.
40. Pagani F., Pariyarath R., Garcia R., Stuani C., Burlina A.B., Ruotolo G., Rabusin M., Baralle F.E. New lysosomal acid lipase gene mutants explain the phenotype of Wolman disease and cholesteryl ester storage disease // J. Lipid Res., 1998 Jul, 39, 7: 1382-1388.
41. Panzenboeck U., Andersson U., Hansson M., Sattler W., Meaney S., Bjorkhem I. On the mechanism of cerebral accumulation of cholestanol in patients with cerebrotendinous xanthomatosis // J. Lipid Res., 2007, 48: 1167-1174.
42. Pikuleva I.A. Cholesterol-metabolizing cytohromes P450 // Drug.Metab. Dispos., 2006, 34: 513-520.
43. Philippart M., Van Bogaert L. Cholestanolosis (cerebrotendinous xanthomatosis): a follow-up study on the original family // Arch. Neurol., 1969, 21: 603-610.
44. Samenuk P., Koffman B.M. Chenodeoxycholic treatment of cerebrotendinous xanthomatosis // Neurology, 2001, 56: 695-6.
45. Schimschock J.R., Alvord E.C.J., Swanson P.D. Cerebrotendinous xanthomatosis: clinical and pathological studies // Arch. Neurol., 1968, 18: 688-698.
46. Starc T.J., Deckelbaum R.J. Evaluation of Hypercholesterolemia in Childhood // Pediatrics in Review, 1996, 17, 3: 94-97.
47. Schols L., Nagele T., Schule R., Berg D. Cerebrotendinous xanthomatosis // Neurology, December 12, 2006; 67(11): E20-E20.
48. Valdivielso P., Calandra S., Duran J.C., Garuti R., Herrera E., Gonzalez P. Coronary heart disease in a patient with cerebrotendinous xanthomatosis // J. Intern. Med., 2004, 255: 680-3.
49. Van Bogaert L. The framework of the xanthomatoses and their different types. 2. Secondary xanthomatoses // Rev. Med. Liege, 1962, 17: 433-43.
50. Van Bogaert L., Scherer H.J., Epstein E. Une forme cerebrale de la cholesterinose generalisee. - Paris: Masson et Cie, 1937.
51. Verrips A., Wevers R.A., Van Engelen B.G., Keyser A., Wolthers B.G., Barkhof F., Stalenhoef A., De Graaf R., Janssen-Zijlstra F., Van Spreeken A., Gabreels F.J. Effect of simvastatin in addition to chenodeoxycholic acid in patients with cerebrotendinous xanthomatosis // Metabolism, 1999, 48: 233-8.
52. Verrips A., Hoefsloot L.H., Steenbergen G.C.H., Theelen J.P., Wevers R.A., Gabreels F.J.M., van Engelen B.G.M., van den Heuvel L.P.W.J. Clinical and molecular genetic characteristics of patients with cerebrotendinous xanthomatosis // Brain, 2000, 123: 908-919.
53. Verrips A., van Engelen B.G.M., Wevers R.A., van Geel B.M., Cruysberg J.R.M., van den Heuvel L.P.W.J., Keyser A., Gabreels F.J.M. Presence of Diarrhea and Absence of Tendon Xanthomas in Patients With Cerebrotendinous Xanthomatosis // Arch. Neurol., 2000, 57: 520-524.
54. Verrips A., Lycklama a Nijeholt G.J., Barkhof F., Van Engelen B.G.M., Wesseling P., Luyten J.A.F.M., Wevers R.A., Stam J., Wokke J.H.J., van den Heuvel L.P.W.J., Keyser A., Gabreels F.J.M. Spinal xanthomatosis: a variant of cerebrotendinous xanthomatosis // Brain, 1999, 122: 1589-1595.
55. Von Bahr S., Bjorkhem I., Van’t Hooft F., Alvelius G., Nemeth A., Sjovall J., Fischler B. Mutation in the sterol 27-hydroxylase gene associated with fatal cholestasis in infancy // J. Pediatr. Gastroenterol. Nut., 2005, 40: 481-6.
56. Wakamatsu N., Hayashi M., Kawai H., Kondo H., Gotoda Y., Nishida Y., Kondo R., Tsuji S., Matsumoto T. Mutations producing premature termination of translation and an amino acid substitution in the sterol 27-hydroxylase gene cause cerebrotendinous xanthomatosis associated with parkinsonism // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1999, 67: 195-8.
57. Waterreus R.J., Koopman B.J., Wolthers B.G., Oosterhuis H.J. Cerebrotendinous xanthomatosis (CTX): a clinical survey of the patient population in The Netherlands // Clin. Neurol. Neurosurg, 1987, 89: 169-75.