Сравнительная характеристика лечения рассеянного склероза интерфероном бета-1b через день и интерфероном бета-1а один раз в неделю (исследование INCOMIN II): анализ ответа на лечение, выявляемого на МРТ, и взаимосвязь с нейтрализующими антителами

P. Barbero, M. Versino, A. Ricci, J.J. Zhong, B. Ferrero, M. Clerico, A. Pipieri, E. Verdum, L. Giordano, L. Durelli, Turin, Italy

Резюме

Цель. У больных рецидивируще-ремиттирующим рассеянным склерозом клиническое ухудшение обычно связано с различными видами прогрессирующих повреждений, выявляемых на МРТ, а именно в Т1-взвешенном режиме; с новыми прогрессирующими повреждениями или усилением старых повреждений, которые наиболее четко визуализируются при использовании PD/T2-взвешенного режима; новые же прогрессирующие повреждения оптимально рассматривать в Т1-взвешенном режиме МРТ.
Методы. Первичный исход наблюдался у пациентов с хотя бы одним прогрессирующим повреждением, выявляемым на МРТ, любого указанного выше вида во время лечения интерфероном бета (ИФН бета-1b 250 мг через день или ИФН бета-1а 30 мг один раз в неделю (исследование INCOMIN)).
Результаты. Количество пациентов с хотя бы одним прогрессирующим повреждением, оцениваемым на протяжении 2 последующих лет, было достоверно ниже при приеме ИФН бета-1b через день (13/76, 17 %) по сравнению с ИФН бета-1а раз в неделю (25/73, 34 %). Титр нейтрализующих антител на протяжении 2 лет составлял 22/65 (33,8 %) при использовании ИФН бета-1b через день и 4/62 (6,5 %) при использовании ИФН бета-1а раз в неделю (достоверно выше при ИФН бета-1b).
Выводы. Развитие прогрессирующих повреждений на МРТ значительно снижается при применении ИФН бета-1b через день по сравнению с ИФН бета-1а, что свидетельствует о большей эффективности ИФН бета-1b для уменьшения процесса воспаления и демиелинизации при рассеянном склерозе. Логистическая регрессия показывает, что показатель нейтрализующих антител не влияет на риск развития повреждения, выявляемого на МРТ.

Ключевые слова

степень тяжести заболевания, интерферон бета-1а, интерферон бета-1b, доза интерферона бета, рецидивирующий рассеянный склероз, магнитно-резонансная томография (МРТ), прогрессирующие повреждения на МРТ, нейтрализирующие антитела к интерферону бета.

На сегодняшний день интерферон бета (ИФН β) наиболее часто используется при иммуномодуляторном лечении рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (РРРС) [1–3]. Об уровне его эффективности можно судить по сокращению всплесков болезни, уменьшению тяжести клинических рецидивов, а также по изменениям признаков течения заболевания на магнитно-резонансном изображении [2–5]. На магнитно-резонансном изображении визуализируется значительно большее количество повреждений, чем при клиническом наблюдении пациента с РС, что делает данный метод весьма чувствительным для наблюдения развития заболевания [6].

Клиническое ухудшение обычно сопровождается, а часто и предваряется признаками прогрессирования заболевания на МРТ: интенсивным развитием повреждений, выявляемых в Т1-взвешенном режиме; появлением новых прогрессирующих повреждений или усугублением старых, что выявляется в PD/T2-взвешенном режиме. Длительные исследования при применении магнитно-резонансной томографии показывают, что общая площадь или объем повреждений мозга, обычно соотносящиеся с понятием степени тяжести заболевания (СТЗ), по изображениям PD/T2 постоянно увеличиваются у пациентов с РС, не принимавших интенсивное лечение какими-либо препаратами, т.е. принимавших плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях [5, 6]. Такое увеличение повреждений обычно связано с ухудшением состояния больного [6]. Для окончательной оценки ответа на лечение в конечном счете необходимо выявление нейтрализующих антител (НАт) к ИФН β [8], действительное влияние которых на клиническую эффективность, определяемую при помощи МРТ, весьма сомнительно.

Исследование INCOMIN было организовано с целью сравнения эффективности применения через день подкожно 250 мг ИФН β-1b и 30 мг ИФН β-1а один раз в неделю внутримышечно [9]. Данная эффективность определялась по клиническим признакам и на МРТ. Недавно были опубликованы результаты этого исследования [9]. В данной работе мы сравниваем эффективность влияния двух препаратов на различные показатели, выявляемые на МРТ, и устанавливаем взаимосвязь НАт с прогрессированием повреждений, определяемых на МРТ.

План и методы

INСOMIN было многоцентровым исследованием, цель которого - сравнить две группы амбулаторных пациентов с РРРС, параллельно получавшие лечение. Пациенты были разделены случайным образом на тех, кто принимал 250 мг через день подкожно ИФН β-1b, и получавших 30 мг раз в неделю ИФН β-1а на протяжении 2 лет. Повторное МР-сканирование было проведено 149 пациентам, которые представляли большинство (79 %) [9]. МР-сканирование проводили перед началом исследования и через каждые 12 месяцев; анализ НАт осуществлялся в начале исследования и через каждые 6 месяцев. Критерии включения и исключения, клинические результаты, количество пациентов с вновь образовавшимися и увеличивающимися повреждениями, а также побочные эффекты, выявляемые на протяжении следующих двух лет, представлены в предыдущей работе [9].

МР-сканирование было проведено у 149 пациентов в начале исследования и спустя 1 год, 143 (96 %) больным МР-сканирование осуществлялось через 2 года. 6 участникам не было проведено повторное МР-сканирование: трое отказались; две были беременны; один перешел на лечение в другой центр. Сканирование осуществлялось согласно протоколу, требующему строгих четких критериев техники выполнения. Каждое сканирование включало 24 последовательных осевых среза 5 мм толщиной в смежных PD/T2- и Т1-режимах. МР-изображения анализировались независимыми исследователями, которые не были знакомы с клиническим статусом пациентов и назначаемым лечением. Первичные и последующие показатели оценивались на протяжении 2 лет до окончательного анализа результатов за каждый год отдельно. Тесты на наличие НАт применялись в начале исследования, а также каждые полгода у 127 пациентов, у которых тоже проводилось МР-сканирование (62 больных принимали ИФН β-1а, 65 - ИФН β-1b) [8, 9]. Пациент считался НАт-позитивным, если у него 2 раза подряд выявляли титры ≥ 20 единиц.

Первичным показателем считалось количество пациентов, у которых отмечалось хотя бы одно повреждение мозга, соответствующее 4 следующим параметрам: 1) новое сильно прогрессирующее повреждение согласно изображению в PD/T2; 2) увеличивающееся повреждение по изображению в Т1-взвешенном режиме; 3) сильно прогрессирующее повреждение согласно изображению PD/T2 (увеличение более чем на 45 % при первоначальной площади < 0,65 см2 и ≥ 24 % при первоначальной площади ≥ 0,5 см2); 4) новое прогрессирующее повреждение согласно изображению в Т1-взвешенном режиме. Вторичным показателем считалось: 1) взаимосвязь между первичным показателем и НАт-статусом; 2) средняя тяжесть заболевания. Оценивалась СТЗ как по PD/T2-изображениям (общая площадь прогрессирующих повреждений мозга), так и по изображениям в Т1-взвешенном режиме (общая площадь увеличивающихся повреждений).

Статистический анализ

Статистический анализ осуществлялся независимо от клинических характеристик. Использовался метод, направленный на анализ лечения. Для двояких исходов бралось во внимание общее количество эпизодов обострения; достоверность разницы определялась при помощи теста χ2, при необходимости использовался тест точной вероятности Фишера; для выявления постоянных исходов определялись средние и стандартные отклонения, достоверность разницы между группами определялась по параметрическим и непараметрическим тестам согласно их распределению [10]. Разницу абсолютных изменений СТЗ по сравнению с исходными данными определяли по тесту ранговой суммы Уилкоксона. С целью контроля сопутствующих факторов, например количества НАт, эффективность лечения, определяемая на МРИ, оценивалась путем логистического регрессионного анализа, в котором МР-активность - зависимая переменная, а лечение и НАт - независимые. Для оценки объема выборки мы использовали метод средневзвешенной разности. Используя данный метод, предложенный Кокрейновским обществом для анализа постоянных исходов, мы определяли средневзвешенную разность с применением переменной g Hedges, которая подобна переменной d Cohen, однако включает оценку для малых отклонений при стандартной ошибке [10].

Результаты

Не было отмечено достоверной разницы между исходными параметрами, а также клиническими и демографическими характеристиками у пациентов групп ИФН β-1а и ИФН β-1b. Также были сходными характеристики у пациентов с применением МР-сканирования и без него [9].

Анализ первого исследования, проведенного спустя 2 года наблюдения, показал, что в группе ИФН β-1b значительно меньше (Р = 0,014) пациентов с наличием не менее одного прогрессирующего повреждения (13/76 пациентов с признаками активного повреждения на МРТ; 17 %), чем в группе ИФН β-1а (25/73 пациентов с прогрессирующим повреждением на МРТ; 34 %). Подобные данные были получены при отдельном анализе результатов спустя один (Р = 0,0016) и два (Р = 0,0045) года наблюдения. Спустя один год в группе ИФН β-1b пациентов с прогрессирующим повреждением на МРТ было 13/76 (17 %) и 25/73 (34 %) - в группе ИФН β-1а; спустя два года 15/76 (19 %) в группе ИФН β-1b и 30/73 (41 %) - в группе ИФН β-1а.

Анализ второго произведенного измерения подтвердил преимущества ИФН β-1b по сравнению с ИФН β-1а. При анализе СТЗ, ежегодно определяемой в PD/T2-режиме, показано достоверное ее уменьшение по сравнению с исходными показателями у пациентов, принимавших лечение ИФН β-1b, в отличие от больных, получавших ИФН β-1а. Изменения относительно исходных данных существенно отличались у пациентов обеих групп спустя как один, так и два года исследования. Увеличение СТЗ, определенное в Т1-режиме, оцененное ранее, свидетельствует об уменьшении проявлений по сравнению с исходными данными в обеих группах только по прошествии одного года наблюдения. В дальнейшем данные показатели уменьшались только в группе ИФН β-1b. Снижение СТЗ, определяемое в Т1-режиме, оценка которого была произведена спустя 2 года исследования, в конечном итоге было достоверно больше среди пациентов, получавших лечение ИФН β-1b, по сравнению с больными, принимавшими ИФН β-1а (70 и 35 % соответственно, Р < 0,002).

С целью оценки влияния НАт на активность повреждения, определяемую на МРТ, мы осуществили одномерный и логистический регрессионный анализ. При одномерном анализе статус НАт недостоверно влиял на риск МР-активности как спустя два года наблюдения, так и на протяжении всего периода исследования. На первом году исследования риск МР-активности был достоверно выше у пациентов с НАт-отрицательным статусом. При логистическом регрессионном анализе, который выверял риск МР-активности относительно НАт-статуса, было показано, что ИФН β-1b достоверно снижал риск МР-активности как в конце второго года, так и на протяжении всего периода исследования.

Обсуждение

Ход исследования INCOMIN был спроектирован с учетом поставленной цели - сравнения эффективности протоколов применения различного ИФН β на активность заболевания, выявляемую клинически и на МРТ у пациентов с РРРС [9]. В данном исследовании активность заболевания по данным МРТ, наблюдаемая в исследовании INCOMIN, была проанализирована отдельно для каждого года при последующем наблюдении и по различным параметрам МРТ. Наше исследование подтверждает результаты МРТ, полученные в INCOMIN, а также демонстрирует, что активность заболевания по данным МРТ значительно снижалась при получении лечения ИФН β-1b в конце как первого, так второго года исследования.

Картина на МРТ ассоциировалась с повышением количества рецидивов, клиническим прогрессированием и увеличением СТЗ, выявляемым в PD/T2-режиме [1–5]. Подавление прогрессирующего повреждения, таким образом, является одной из важнейших терапевтических целей при лечении заболеваний, в которых воспаление - главный триггер развития необратимых нейронных нарушений. Менее выражено влияние ИФН β-1а при введении его один раз в неделю внутримышечно на все типы прогрессирующих повреждений на МРТ по сравнению с ИФН β-1b подкожно, что свидетельствует о более низкой эффективности ИФН β-1а при его подкожном введении относительно снижения воспаления и демиелинизации РС мозга.

Мы также исследовали количество случаев возникновения НАт к ИФН β и их связь с изменениями активности повреждений с целью узнать, способны ли НАт влиять на ответ на лечение ИФН β со стороны повреждений, выявляемых на МРТ. В исследовании INCOMIN было показано, что в группе, получавшей лечение ИФН β-1b, больше НАт-положительных пациентов по сравнению с группой ИФН β-1а [9]. При соотнесении рецидивов с НАт-статусом пациентов не было обнаружено взаимосвязи. Мантел - Ханзел сопоставили анализ и логистический регрессионный анализ данных на МРТ, полученных в исследовании INCOMIN. Полученные результаты совпали с результатами исследования INCOMIN [9]. НАт-статус не влиял на изменения на МРТ, ассоциированные с лечением ИФН β-1b.

Клинический и полный анализ данных исследования INCOMIN демонстрирует достоверно более высокую эффективность применения ИФН β-1b 250 мг через день подкожно по сравнению с ИФН β-1a 30 мг раз в неделю внутримышечно. С учетом того, что оба препарата имеют одинаковую химическую структуру и, возможно, одинаковый механизм действия, более значительная эффективность ИФН β-1b, вероятно, обусловлена более высокой дозой и более частым введением.

Литература
1. The IFN-BETA Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. Clinical results of a multicenter, randomized, double-bind, placebo-controlled trial // Neurology. - 1993. - 43. - 655-61.
2. The PRISMS Study Group. Randomized, double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: clinical results // Lancet. - 1998. - 352. - 1498-504.
3. Jacobs L.D., Cookfair D.L., Rudick R.A., Herndon R.M., Richert J.R., Salazar A.M. et al. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis // Ann. Neurol. - 1996. - 39. - 285-92.
4. Panitch H., Goodin D.S., Francis G., Chang P., Coyle P.K., O’Connor P. et al. EVIDENCE Study Group. Randomized, comparative study of interferon beta-la treatment regimens in MS: the EVIDENCE Trial // Neurology. - 2002. - 59. - 1496-506.
5. Zhao G.J., Koopmans R.A., Li D.K., Bedell L., Paty D.W. Effect of interferon beta-1b in MS: assessment of annual accumulation of PD/T2 activity on MRI. UBC MS/MRI Analysis Group and the MS Study Group // Neurology. - 2000. - 54. - 200-206.
6. Miller D.H., Albert P.S., Barkhof F., Francis G., Frank J.A., Hodgkinson S. et al. Guidelines for the use of magnetic resonance techniques in monitoring the treatment of multiple sclerosis // Ann. Neurol. - 1996. - 39. - 6-16.
7. Molyneux P.D., Filippi M., Barkhof F., Gasperini C., Yousry T.A., Truyen L. et al. Correlations between monthly enhanced MRI lesion rate and changes in T2 lesion volume in multiple sclerosis // Ann. Neurol. - 1998. - 43. - 332-39.
8. Antonelli G., Bagnato F., Pozzilli C., Simeoni E., Bastianelli S., Currenti M. et al. Development of neutralizing antibodies in patients with relapsing remitting multiple sclerosis treated with IFN beta-1a // J. Interferon Cytokine Res. - 1998. - 18. - 45-50.
9. Durelli L., Verdun E., Barbero P., Bergui M., Versino E., Ghezzi A. and the Independent Comparison of Interferon (INCOMFN) Trial Study Group. Every-other-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-la for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomized multicentre study (INCOMIN) // Lancet. - 2002. - 359. - 1453-60.
10. Rosenthal R. Parametric measures of effect size // The handbook of research synthesis / Ed. by H. Copper, L.V. Hedges. - Russell Sage Foundation, 1991. - 231-44.